一种卡巴匹林钙的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成工艺技术领域，具体涉及一种安全、环保的卡巴匹林钙的制备方法。


背景技术：

2.卡巴匹林钙是乙酰水杨酸钙脲（阿司匹林钙盐）与尿素的螯合物，临床上是一种镇痛药、解热药和抗炎药，也是一种血小板抑制剂，具有疗效高、副作用小等优点，与阿司匹林相比，水溶性较好，被广泛使用，该药最早由荷兰dsm公司研制并开发成功。
3.目前合成卡巴匹林钙的方法主要有以下几种：1、以2-甲氧基乙醇为溶剂，将阿司匹林溶于2-甲氧基乙醇中，用硝酸钙作为钙源，将溶有氨气的2-甲氧基乙醇溶液加入到反应体系中，合成卡巴匹林钙。该方法存在的缺点在于，2-甲氧基乙醇属于醚类，有发生过氧化反应的现象，容易发生爆炸，不易在工业化大生产应用，而且2-甲氧基乙醇沸点高，不易回收套用，造成生产成本较高。2、以乙醇和丙酮为混合溶剂，将阿司匹林、尿素、硝酸钙依次混合进行反应，并向反应体系中通入干燥的氨气，得到卡巴匹林钙。该方法存在缺点在于：丙酮和乙醇混合溶剂分离比较困难，不容易直接回收套用，造成成本较高；在反应过程中通入氨气，不仅反应终点不易控制，而且造成氨气的浪费，吸收不完全污染环境。3、以乙醇为溶剂，用硝酸钙作为钙源，乙醇胺为碱性物质反应合成得到卡巴匹林钙。该方法在反应得到目标产物的同时，也得到大量的固废硝酸铵类物质，固废硝酸盐属于爆炸性物质，存在着较大的安全隐患，不利于长期和大量生产。可以看出，上述方法均存在一定的安全隐患和对环保的危害。
4.公开号为cn111333506a的中国专利公开了一种卡巴匹林钙合成方法，使用氯化钙作为钙源，以阿斯匹林、无水氯化钙、尿素、液氨、催化剂为原料，以甲醇或乙醇为溶剂进行化学合成。但是，此专利中的方法使用了过量的氯化钙，在反应过程中加入较多的催化剂碘化钙和溴化钙，不仅造成成本较高，而且反应后得到较多的固废物质，增加了三废处理难度和成本。
5.为此，急需一种安全、环保、节能，并利于控制反应程度的卡巴匹林钙合成方法，以解决现有技术中存在的问题。


技术实现要素：

6.本发明目的是解决现有技术中合成卡巴匹林钙的方法存在反应安全性低，反应过程中的废气容易造成环境污染，且工艺路线复杂，成本高的问题。
7.为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种卡巴匹林钙制备方法，包括如下步骤：（1）将阿司匹林、氯化钙、混合溶剂、尿素依次混合，在10~20℃的温度条件下，加入三乙胺，然后在15~18℃的温度条件下进行反应2~3h；（2）反应完毕后将反应液降温至10~13℃结晶，抽滤，洗涤滤饼，得到固体产物，烘
干，得到干品卡巴匹林钙。
8.具体的，步骤（1）中阿司匹林、氯化钙、尿素的质量比为：1：(0.26~0.34)：(0.18~0.24)。
9.具体的，步骤（1）中阿司匹林与三乙胺的质量比为1：0.58。
10.具体的，步骤（1）中混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂，其中水的含量为10%~15%（质量分数）。
11.进一步优选的，步骤（1）的混合溶剂中乙醇和水的质量比为(0.1~0.125)：1。
12.进一步的，本发明在制备卡巴匹林钙的过程中放热量较大，需要控制三乙胺的加入速度和加入量，本发明采用具有dcs控制功能的反应釜系统来控制三乙胺的加入。
13.具体的，所述具有dcs控制功能的反应釜系统，包括反应釜、三乙胺加入罐和dcs控制设备；反应釜内设有搅拌轴和搅拌桨，反应釜的顶盖上设有第一加料口，三乙胺加入罐的输出端通过第一加料管与反应釜顶盖上的第一加料口相连通，反应釜的顶盖上还设有温度传感器，温度传感器的感温端伸入反应釜内；dcs控制设备包括dcs控制模块，dcs控制模块内设有计算单元；温度传感器的信号输出端与dcs控制设备中dcs控制模块的信号输入端相连通；第一加料管上设有电控阀，dcs控制模块的信号输出端与电控阀的信号输入端相连通。
14.进一步的，所述第一加料管上还设有控制阀门。
15.进一步的，所述温度传感器的型号为dst9.5mm。
16.进一步的，所述电控阀的型号为zxp-160。
17.具体的，本发明中dcs控制设备采用现有技术中的常用设备即可，且dcs控制设备的结构和组成部件不是本发明的发明点所在，故不再赘述。
18.与现有技术相比，本发明合成卡巴匹林钙的工艺方法，具有以下优势：1、本发明提供的一种卡巴匹林钙的制备方法，与传统的制备方法相比，一是使用连锁控制滴加手段控制反应安全性，避免反应异常；二是避免使用硝酸钙，不产生硝酸盐副产物，大大降低了反应的危险级别，更容易工业化生产；三是反应中无需催化剂，使用乙醇和水的混合溶剂，对溶剂的水分要求降低，回收溶剂无需处理，可以直接套用，进一步降低了生产成本；四是产生副产物三乙胺盐酸盐容易处理及回收利用。
19.2、本方法在反应过程中避免使用氨气、液氨或氨水，简化了生产工艺，降低了生产成本；反应过程中无废气和废水产生，反应产生的废渣为副产物三乙胺盐酸盐，可回收利用三乙胺，大大节约了生产成本；反应和后处理过程简单，是一条安全、环保、绿色、高效、节能、经济的合成路线。
20.3、本发明的方法以阿司匹林、尿素、氯化钙、水、乙醇、三乙胺为原料合成卡巴匹林钙，反应过程中使用乙醇和水的混合溶剂，更容易实现回收套用，且本发明得到的产物收率高，适合规模化的工业生产。
附图说明
21.图1本发明所述dcs连锁控制系统的结构示意图。
具体实施方式
22.下面结合实施例对本技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。
23.实施例1在制备卡巴匹林钙的过程中放热量较大，需要控制三乙胺的加入速度和加入量，本实施例中采用具有dcs控制功能的反应釜系统来控制三乙胺的加入，如图1所示，所述具有dcs控制功能的反应釜系统，包括反应釜1、三乙胺加入罐2和dcs控制设备；反应釜1内设有搅拌轴和搅拌桨，反应釜1的顶盖上设有第一加料口，三乙胺加入罐2的输出端通过第一加料管11与反应釜1顶盖上的第一加料口相连通，反应釜1的顶盖上还设有温度传感器12，温度传感器12的感温端伸入反应釜1内；dcs控制设备包括dcs控制模块3，dcs控制模块3的型号为6xv1840-2ah10，dcs控制模块3内设有计算单元，具体的，本发明中dcs控制设备采用现有技术中的常用设备即可，且dcs控制设备的结构和组成部件不是本发明的发明点所在，故不再赘述。
24.温度传感器12的信号输出端与dcs控制设备中dcs控制模块3的信号输入端相连通；第一加料管11上设有电控阀13，dcs控制模块3的信号输出端与电控阀13的信号输入端相连通。
25.所述第一加料管11上还设有控制阀门14。
26.所述温度传感器12的型号为dst9.5mm。
27.所述电控阀13的型号为zxp-160。
28.反应前，先在dcs控制设备中dcs控制模块3设定反应温度的范围值，并打开控制阀门14，在反应过程中，通过温度传感器12的感温端测定反应釜1的温度，并通过信号输出端将温度信号传输至dcs控制模块3的信号输入端，dcs控制模块3通过计算单元判断温度值信号是否在设定的反应温度范围值内，当反应釜1内的温度不在设定的反应温度范围值内时，通过换热设备对反应釜1进行换热，当反应釜1内的温度在设定的反应温度范围值内时，dcs控制模块3的信号输出端向电控阀13的信号输入端发出开启的信号，打开电控阀13，此时从三乙胺加入罐2中向反应釜1内加入三乙胺。
29.本发明中dcs控制设备与所述具有dcs控制功能的反应釜系统中的其他部件之间的连接关系采用现有技术即可，且不是本发明的发明点所在，故不再赘述。
30.以下实施例2-6采用实施例1中的系统进行制备卡巴匹林钙。
31.实施例2一种卡巴匹林钙的制备方法，具体步骤如下：（1）将50kg（277 mol）阿司匹林、17kg（153mol）氯化钙、25kg水、220 kg乙醇、9kg（150 mol）尿素依次投入反应釜1中，边搅拌边反应，设置dsc系统控制温度10~20℃向反应釜1内滴加三乙胺，三乙胺的总滴加量为29kg（286mol），在30min滴加完毕，然后关闭控制阀门14，控制温度15~18℃保温反应3 h；（2）反应完毕后将反应液降温至10~13℃结晶，抽滤，滤饼用10kg的乙醇进行漂洗，
得到固体产物，将固体产物在50℃的温度下烘干得到干品卡巴匹林钙59.7kg，收率为93.87%。
32.滤液收集，经浓缩（浓缩温度在60℃以下，真空度≤-0.08mpa）得到241kg乙醇和水的混合溶剂（水分4.8%，乙醇的纯度99.1 %），废渣为46.5 kg副产物三乙胺盐酸盐。
33.实施例3一种卡巴匹林钙的制备方法，具体步骤如下：（1）将50kg（277 mol）阿司匹林、17kg（153mol）氯化钙、241kg混合溶剂、4kg水、9kg（150 mol）尿素依次投入反应釜1中，边搅拌边反应，设置dsc系统控制温度10~20℃向反应釜1内滴加三乙胺，三乙胺的总滴加量为29kg（286mol），在15 min滴加完毕，然后关闭控制阀门14，控制温度15~18℃保温反应3 h；步骤（1）中混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂，其中水的含量为8.7%，乙醇的纯度为99.1%；（2）反应完毕后将反应液降温至10~13℃结晶，抽滤，滤饼用10kg的乙醇进行漂洗，得到固体产物，将固体产物在50℃的温度下烘干得到干品卡巴匹林钙60.4 kg，收率为94.96%。
34.滤液收集，经浓缩（浓缩温度在60℃以下，真空度≤-0.08mpa）得到240kg乙醇和水的混合回收溶剂（水分8.5%，乙醇的纯度99.2%），废渣为46.0 kg副产物三乙胺盐酸盐。
35.实施例4一种卡巴匹林钙的制备方法，具体步骤如下：（1）将50kg（277 mol）阿司匹林、17kg（153mol）氯化钙、240kg混合溶剂、4kg水、12kg（200 mol）尿素依次投入反应釜1中，边搅拌边反应，设置dsc系统控制温度10~20℃向反应釜1内滴加三乙胺，三乙胺的总滴加量为29kg（286mol），在25 min滴加完毕，然后关闭控制阀门14，控制温度15~18℃保温反应3 h；步骤（1）中混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂，其中水的含量为8.5%，乙醇的纯度为99.2%；（2）反应完毕后将反应液降温至10~13℃结晶，抽滤，滤饼用10kg的乙醇进行漂洗，得到固体产物，将固体产物在50℃的温度下烘干得到干品卡巴匹林钙60.5 kg，收率为95.13%。
36.滤液收集，经浓缩（浓缩温度在60℃以下，真空度≤-0.08mpa）得到242kg乙醇和水的混合回收溶剂（水分8.6%，乙醇的纯度99.0%），废渣为47.5 kg副产物三乙胺盐酸盐。
37.实施例5一种卡巴匹林钙的制备方法，具体步骤如下：（1）将50kg（277 mol）阿司匹林、17kg（153mol）氯化钙、242kg混合溶剂、4kg水、12kg（200 mol）尿素依次投入反应釜1中，边搅拌边反应，设置dsc系统控制温度10~20℃向反应釜1内滴加三乙胺，三乙胺的滴加量为29kg（286mol），在16min滴加完毕，然后关闭控制阀门14，控制温度15~18℃保温反应3 h；步骤（1）中混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂，其中水的含量为8.6%，乙醇的纯度为99.0%；（2）反应完毕后将反应液降温至10~13℃结晶，抽滤，滤饼用10kg的乙醇进行漂洗，
得到固体产物，将固体产物在50℃的温度下烘干得到干品卡巴匹林钙60.9 kg，收率为95.75%。
38.滤液收集，经浓缩（浓缩温度在60℃以下，真空度≤-0.08mpa）得到243kg乙醇和水的混合回收溶剂（水分8.3%，乙醇的纯度99.2%），废渣为47.3 kg副产物三乙胺盐酸盐。
39.实施例6一种卡巴匹林钙的制备方法，具体步骤如下：（1）将50kg（277 mol）阿司匹林、17kg（153mol）氯化钙、242kg混合溶剂、4kg水、14kg（230 mol）尿素依次投入反应釜1中，边搅拌边反应，设置dsc系统控制温度10~20℃向反应釜1内滴加三乙胺，三乙胺的滴加量为29kg（286mol），在34min滴加完毕，然后关闭控制阀门14，控制温度15~18℃保温反应3 h；步骤（1）中混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂，其中水的含量为8.3%，乙醇的纯度为99.2%；（2）反应完毕后将反应液降温至10~13℃结晶，抽滤，滤饼用10kg的乙醇进行漂洗，得到固体产物，将固体产物在50℃的温度下烘干得到干品卡巴匹林钙60.7kg，收率为95.44%。
40.滤液收集，经浓缩（浓缩温度在60℃以下，真空度≤-0.08mpa）得到244kg乙醇和水的混合回收溶剂（水分8.9%，乙醇的纯度99.5%），废渣为47.8kg副产物三乙胺盐酸盐。
41.以上是对本发明进行了详细的阐述，所列举的实例只是用来帮助进一步解释本发明的思路和整体构思。上述列举的实例仅是个别特例，但是本发明整体内容并不仅限于此，对于该领域的技术人员来说，在该发明的整体内容和思想框架指导下，该发明技术具体细节参数还可以进一步的优化和改进，都应该视为本发明的保护范围内。