专利名称:制备乙醛酰亚精胺的新方法以及它在15-脱氧斯柏格埃林有关化合物制备上的应用的制作方法
本发明是关于制备N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2，2-二羟基-乙酰胺(Ⅱ)[以下称为乙醛酰亚精胺(glyoxylylspermidine)]的方法，所述化合物的结构式如下
乙醛酰亚精胺(Ⅱ)是合成抗癌物质斯柏格埃林(Sperualin)有关化合物有用的中间体，而且它本身还具有免疫调节作用。本发明还涉及利用乙醛酰亚精胺来制备抗癌(抗肿瘤)物质-N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2-(ω-胍基脂肪酰胺)-2-羟基乙酰胺(ⅩⅤ)[以下称为15-脱氧斯柏格埃林(15-deoxy Spergualin)有关化合物]，该化合物的通式如下
式中n为6～8的整数。
以前本发明人曾提出通过水解抗癌物质斯柏格埃林(Spergualin)来制备乙醛酰亚精胺的方法。斯柏格埃林(Spergualin)是从芽孢杆菌属的侧孢芽孢杆菌(Bacillus Late rosporus)BMG162-αF2[保管在发酵研究所，编号5230(Fermentation Research Institute Under No.5230)]营养液中得到的[日本专利申请公开No.52263/1984(Japanese Patent Application Kokai(Laid-open)No.52263/1984);抗菌素杂志，No.34，1622(1981)(The Journal of Antibiotics，No.34，1622(1981)]。此外，本发明人还提出过以3-氨基-1-丙醇作为原料之一，制备乙醛酰亚精胺的完整合成方法[Japanese Patent Application Kokai(Laid-open)No.192347/1982;The Journal，NO.34，1625(1981)]。
这些制备乙醛酰亚精胺的方法都是很好的，但从大量生产和工业生产的低成本来考虑，这些方法都还存在一些问题。
以天然物质斯柏格埃林(Spergualin)为原料的第一个方法中，从微生物营养液得到的斯柏格埃林(Spergualin)，其纯化与分离十分麻烦，以致很难得到大量的斯柏格埃林(Spergualin)。
以3-氨基-1-丙醇为原料的第二个方法中，另一原料二羟乙酸(Ⅲ)很难得到。
而且，该法还需要引入和脱去醛保护基，因此操作十分麻烦。可以保护醛基的衍生物有缩醛、硫代缩醛、腙、肟和二酰基衍生物。
一般保护二羟乙酸中醛基的方法很麻烦，因此大量生产存在许多问题。
本发明目地之一是提供简便的合成乙醛酰亚精胺的方法。另一目的在于利用得到的乙醛酰亚精胺来制备15-脱氧斯柏格埃林(15-deoy Sperg ualin)有关化合物。
简单地说，本发明的目的在于研究式(Ⅱ)所示的乙醛酰亚精胺的制备方法。
该方法的特点是使通式(Ⅰ)所示的化合物中，适当的碳-碳键进行选择性氧化裂解。
式中R代表羟基或氨基，但两个R不得同时为氨基，R代表氢分子、可被取代的烷基、羧基、烷氧羰基或可被取代的氨基甲酰基。
为了克服一般方法存在的问题，本发明人广泛研究了制备乙醛酰亚精胺的新方法，最终建立了一个合成工艺简单，并且既不要保护醛基，又不要脱去醛保护基的新方法。因此，本发明人完成了本发明。
根据本发明方法的反映历程，由通式(Ⅰ)所示的原料化合物，通过氧化裂解可得到化合物(Ⅱ)，氧化裂解不影响取代基R2。该氧化反应本身是制备醛或酮的著名反应，反应是通过相邻的二醇或相应官能团的碳-碳键氧化裂解而进行的。常用的试剂或方法均可应用于本发明。高碘酸是广泛用于制备通式(Ⅰ)化合物的反应试剂。当通式(Ⅰ)中两个R1均为羟基时，可从下述试剂中选择合适的试剂与高碘酸一起使用四醋酸铅、亚碘酰化合物、氧(催化剂有机酸钴(Ⅱ)盐存在下)、过氧化硫酸-银(Ⅰ)盐、硝酸铊(Ⅲ)、乙氧基铊(Ⅰ)、酸式硫酸铈(Ⅳ)、铋酸式盐、过氧化镍等。
所需要的反应条件随使用试剂不同而改变。例如水、醋酸、三氯醋酸、甲醇、乙醇、乙醚、二噁烷、苯、苄腈、乙腈、吡啶、4-氰基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、氯苯、四氢噻吩砜等，可单独作为反应试剂，也可结合使用。反应温度的变化范围较大，例如可从0℃直到所用试剂的沸点。反应时间也根据各个反应条件而改变，通常从几分钟到数天。
当通式(Ⅰ)为水溶性化合物时，在上述试剂中，用高碘酸作为氧化裂解试剂尤为满意。例如正高碘酸(H5IO6)、偏高碘酸钠(NaIO4)
或偏高碘酸钾(KIO4)是理想的试剂。当应用这些高碘酸类试剂时，反应通常能在水溶液中进行，但也可以在含有有机溶剂[如醇类(甲醇、乙醇)、二噁烷、乙醚等]的水溶液中进行。
通式(Ⅰ)代表的化合物为反应的起始原料，它可以通过熟知的反应合成，即用带有受保护基团(如果需要保护)的相应的酸与胺进行缩合，以形成酰胺键，然后如需要的话，再脱去官能团上的保护基。用α-或β-位上具有羟基或氨基的酸作为制备化合物(Ⅰ)的原料，该类酸容易从广泛的天然化合物或合成化合物中得到，并且价格便宜。例如β-羟基-α-氨基酸(如丝氨酸、苏氨酸)、多羟基-羧酸(如甘油酸、各种醛糖酸)和二羟基二羟酸(如酒石酸、α、β-二羟基戊二酸)都可以原料。
关于胺、亚精胺或必要时官能团受保护的亚精胺前体，均可用作制备化合物(Ⅰ)的原料。例如，N1和N5均受保护的1，5，10-三氮杂癸烷(Ⅳ)
(式中X1和X2各为氨基保护基)N-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(Ⅴ)(以下称为氰乙基腐胺)H2N(CH2)4NH(CH2)2CN (Ⅴ)和1，4-二氨基丁烷(Ⅵ)(以下称为腐胺)等均可用作原料。
H2N(CH2)4NH2(Ⅵ)用酸和胺合成通式(Ⅰ)表示的化合物的实例将在下面叙述。
例如，通式(Ⅰ)中两个R1为氨基和羟基、R2为氢原子或烷基(如甲基)时所表示的化合物，可用丝氨酸或其它适当的氨基酸(如苏氨酸)与氰乙基腐胺(Ⅴ)合成而得。通式(Ⅰ)中R2为氢原子时所表示的化合物可按下法制得首先将丝氨酸上的氨基用已知的氨基保护基[如苄氧羰基(Z基)]保护，再与氰乙基腐胺(Ⅴ)进行缩合，得到化合物(Ⅶ)，这是众所周知的形成酰胺键的反应。
在脱去氨基保护基后，将氰基还原成氨甲基，或者在还原氰基为氨甲基后，脱去氨基保护基，得到需要的化合物N-丝氨酰亚精胺。
通式(Ⅰ)中R为烷基(如甲基)时所表示的化合物可用苏氨酸为原料，以类似的方法合成。
通式(Ⅰ)中两个R1均为羟基，R2为羧基时所表示的化合物可按下法制得使二乙酰基酒石酸酐(Ⅷ)
和腐胺(Ⅵ)反应，然后在碱性条件下将乙酰基水解，得到N-(4-氨丁基)-酒石酸-酰胺(Ⅸ)，
用丙烯腈(Ⅹ)将化合物(Ⅸ)N-氰乙基化，CH2＝CHCN (Ⅹ)得到N-[4-(2-氰乙基)氨丁基]酒石酸-酰胺(Ⅺ)，
然后再将化合物(Ⅺ)的氰基还原成氨甲基，得到需要的化合物。
此外，通式(Ⅰ)中两个R1均为羟基，R2为烷氧羰基时所表示的化合物，可由化合物(Ⅰ)上的羧基酯化而得，化合物(Ⅰ)上的羧基按前述通法得到，或者将化合物(Ⅺ)上的羧基按通法酯化，然后再还原氰基而制得。通式(Ⅰ)中两个R1均为羟基、R2为氨基甲酰基时所表示的化合物，可由R2为烷氧羰基的化合物(按上述方法制得)经氨解而制得。
尤其，当通式(Ⅰ)中两个R1均为羟基、R2为-CONH(CH2)4-NH(CH2)3NH2时，所代表的化合物可通过下述方法制得，产率较高以酒石酸为原料通过已知的酯化反应，很容易得到酒石酸二乙酯(Ⅻ)，
将(Ⅻ)与氰乙基腐胺(Ⅴ)反应，得到N，N1-双-[4-(2-氰乙基)氨丁基]酒名酸酰胺(ⅩⅢ)，
然后将化合物(ⅩⅢ)的氰基还原成氨甲基，从而得到需要的化合物。
如上所述，本发明所用的合成方法不同于一般的方法，它既不需要保护醛基，又不需要为了形成乙醛酰亚精胺的醛基，在最后一步脱去护基。本发明的方法大大缩短了生产程序，并且制得的化合物产率较高。本发明所用的原料便宜，可从广泛的天然化合物和合成化合物中得到。
所以，本发明提供了一个廉价制备乙醛酰亚精胺的方法。
以用本发明方法制备的乙醛酰亚精胺为原料，可制备15-脱氧斯柏格埃林(15-deoxy Spergualin)有关化合物，此法比以前的方法更经济、更优越。
根据本发明，将乙醛酰亚精胺(Ⅱ)和ω-胍基脂肪酰胺(ⅩⅥ)缩合，
式中n为6～8的整数，结果得到15-脱氧斯柏格埃林(15-deoxy Spergualin)有关化合物(ⅩⅤ)
式中n的定义同上。
乙醛酰亚精胺(Ⅱ)和ω-胍基脂肪酰胺(ⅩⅥ)的缩合反应，按文献Japanese Patent Kokai No.62152/83详细叙述的方法进行。
由于该反应是脱水缩合，因此反应最好在无水溶剂中进行。但是结构式(Ⅱ)和(ⅩⅥ)所表示的化合物，通常为酸式盐，因此考虑到溶解度，反应可在少量水存在下进行。只要化合物(Ⅱ)和化合物(ⅩⅥ)能均匀地溶解，水的数量应尽可能减少，每摩尔化合物(Ⅱ)用水量为4～40摩尔。因为化合物(Ⅱ)和化合物(ⅩⅥ)通常为酸式盐，所以不需要加酸。但是考虑到产率，用酸作催化剂会更好些。可作催化剂的酸包括无机酸，如盐酸、硫酸、硼酸等，和有机酸，如醋酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸等。在上述各种酸中，以有机酸如柠檬酸和戊二酸更好些。每摩尔化合物(Ⅱ)用酸量为0～10摩尔，最好为0.5～4摩尔。反应温度为室温到80℃，40～60℃更好。反应时间随各个反应温度而改变，为了提高产率，反应时间最好从数小时到数天。
本发明以下述实例详细叙述，但并不限于这些实例。例11、N1-(N′-苄氧羰基-L-丝氨酰)-N2-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(Ⅶ)的合成将47.8克(0.2摩尔)N-苄氧羰基-L-丝氨酸溶于200毫升二噁烷中，加入25.3克(0.22摩尔)N-羟基丁二酸亚胺后，在冰冷却和搅拌下，将50毫升含有45.4克(0.22摩尔)双环己基羰基二亚胺(DCC)的二噁烷溶液滴加入到上述溶液中。
在室温下搅拌过夜，滤去双环己基脲沉淀，滤液减压浓缩。得到的固体残留物溶于150毫升乙酸乙酯中，在搅拌下，将此溶液滴入300毫升含有42.36克(0.3摩尔)氰乙基腐胺(Ⅴ)的乙酸乙酯溶液。然后将300毫升乙酸乙酯加入上述反应液，搅拌过夜。再加入100毫升乙酸乙酯、100毫升饱和碳酸氢钠水溶液和50毫升水，继续搅拌1小时。
反应液分成有机层，有机层用200毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将固体残留物溶于50毫升乙醇中，在冰冷却下用浓盐酸化，于5℃静置过夜。滤出沉淀，得26.7克白色结晶的N1-(N′-苄氧羰基-L-丝氨酰)-N2-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(Ⅶ)·一盐酸盐。水层用乙酸乙酯提取七次，每次200毫升。乙酸乙酯层用200毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，然后减压减缩。将得到的固体残留物溶于65毫升乙醇，溶液在冰冷却下用浓盐酸酸化，于5℃静置过夜，得34.5克(Ⅶ)·一盐酸盐。(Ⅶ)·一盐酸盐的总量为61.2克(产率，76.7%)，熔点(m.p.)147～149℃。
NMR(CD3OD)δ1.4～1.75(CH2×2)，2.4～3.0(CH2N×2，CH2CN)，3.1～3.4(CONHCH2)，3.7(CH2OH，d)，4.1～4.3(CHNH)，5.07(
CH2)，7.29(
)。
IR(KBr)ν(cm-1)3290，3060，2940，2870，2240，1700，1640，1540，1475，1365，1300，1240，1140，1100，1020，700。
2、N1-L-丝氨酰-N2-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(ⅩⅣ)的合成20克(0.05摩尔)N1-(N′-苄氧羰基-L-丝氨酰)-N2-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(Ⅶ)·一盐酸盐溶于400毫升热的甲醇，加入1克10%钯碳，于40℃通氢气3小时进行氢解。反应后通氮气30分钟，滤去催化剂。滤液减压浓缩，固体残留物溶于100毫升水中，并通过装有250毫升Do Wex 50W×8(H+型，DOW化学公司生产)的柱子，用1升水洗涤后，用2N氨水洗脱。收集含有目的化合物的脱液，并减压浓缩，得9.18克糖浆状N1-L-丝氨酰-N2-(2-氰乙基)-1，4-二氨丁烷(ⅩⅣ)(产率，80.4%)。
NMR(CD3OD)δ1.4～1.8(CH2×2)，2.5～3.05(CH2N×2，CH2CN)，3.2～3.5(CONHCH2，CHNH2)，3.65(CH2OH，d)。
IR(KBr)ν(cm-1)3280，3060，2930，2850，2230，1650，1540，1460，1360，1265，1120，1050。
3，N-丝氨酰-亚精氨(Ⅰ)的合成将8.82克(38.6摩尔)N1-L-丝氨酰-N2-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(ⅩⅣ)溶于200毫升甲醇中，加入11.04克(46.4毫摩尔)氯化钴六水合物(CoCl2·6H2O)后，在冰冷却下逐渐加入8.77克(231.8毫摩尔)硼氢化钠(NaBH4)，然后反应液在室温下搅拌2小时。加入200毫升水后，用2N盐酸调节PH到6.0。滤去黑色沉淀物，滤液减压浓缩。将得到的固体残留物溶于200毫升水中并通过装有2升CM-Sephadex
(pharmacie公司生产)的柱子，用二升水洗涤后，用3升水和3升1M氯化钠水溶液进行梯度洗脱。收集有用的洗脱液，并减压浓缩至干。用甲醇提取固体残留物，甲醇提取液通过装有500毫升Sephadex
LH-20的柱子，并用甲醇洗脱。收集含有目的化合物的洗脱液，并减压浓缩得5.759克糖浆状N-丝氨酰-亚精胺(Ⅰ)·三盐酸盐(产率，43.63%)。
NMR(CD3OD)δ1.5～2.5(CH2×3)，2.9～3.5(CH2N×4)，3.95(CH2OH)，4.1(CHNH2)。
IR(KBr)ν(cm-1)3410，3030，1670，1620，1560，1460，1270，1160，1060。
4、乙醛酰亚精胺(Ⅱ)的合成5.55克(16.26毫摩尔)N-丝氨酰-亚精胺(Ⅰ)·三盐酸盐溶于40毫升水，在室温和搅拌下，滴入10毫升含有3.55克(16.58毫摩尔)偏高碘酸钠的水溶液。搅拌45分钟后，用2N盐酸调节PH到1，继续搅拌20分钟，再用2N氢氧化钠调节PH到4，并通过装有500毫升CM-Sephadex
的柱子。然后用2.5升水和2.5升1M氯化钠水溶液进行梯度洗脱，收集有用的洗脱液，合并，减压浓缩至干。得到固体残留物用甲醇提取，甲醇提取液通过装有500毫升Sephadex
LH-20的柱子，并用甲醇洗脱。收集含有目的化合物的洗脱液，减压浓缩，得1.583克糖浆状乙醛酰亚精胺(Ⅱ)·二盐酸盐(产率，33.3%)。
例21.N-(4-氨丁基)酒石酸-酰胺(Ⅸ)的合成。
13.225克(150毫摩尔)腐胺(Ⅵ)溶于75毫升四氢呋喃(THF)。另将10.8克(50毫摩尔)二乙酰-L-酒石酸酐(Ⅷ)溶于50毫升四氢呋喃，在冰冷却和搅拌下，逐渐滴入上述溶液。然后，在室温下继续搅拌2小时，待反应完毕后，在减压下蒸去溶剂。在加入50毫升水，反应液用2N氢氧化钠调节PH到13，在室温下搅拌2小时使乙酰基水解。
反应液通过装有450毫升Dowex
1×4〔OH-〕的柱子，用1.8升水洗涤后，用0.5N醋酸水溶液洗脱。收集含有目的化合物的洗脱液，减压浓缩至干，得4.03克白色结晶N-(4-氨丁基)酒石酸-酰胺(Ⅸ)(产率，36.6%)NMR(D2O)1.4～1.9(CH2×2)，2.98(CH2NHCO，t，J＝8Hz)，3.26(CH2NH，t，J＝7.5Hz)，4.35(CHOH，d，J＝2Hz)，4.49(CHOH，d，J＝2Hz)。
IR(KBr)ν(cm-1)3320，2910，2850，1655，1630，1550，1430，1370，1310，1280，1225，1130，1070，980。
2.N-〔4-(2-氰乙基)氨丁基〕酒石酸-酰胺(Ⅺ)的合成2.01克(9.127毫摩尔)由1.制得的N-(4-氨丁基酒石酸-酰氨(Ⅸ)溶于40毫升水，加入1.273毫升三乙胺和0.726毫升丙烯腈，得到的混合物在室温下搅拌27小时。然后反应液减压浓缩至干。加20毫升水到固体残留物中，溶液通过装有300毫升Dowex
1×4(OH-)的柱子，用1.2升水洗涤后，用0.5N醋酸水溶液洗脱。收集含有目的化合物的洗脱液，减压浓缩，得2.235克糖浆状N-〔4-(2-氰乙基)氨丁基〕酒石酸-酰胺(Ⅺ)(产率，89.6%)NMR(DMSo-d6)δ1.3～1.8(CH2×2)，2.4～3.3(NCH2×3，CH2CN)，4.20(CHOH×2)，7.7(CONH)。
IR(KBr)ν(cm-1)3390，2930，2230，1650，1630，1540，1400，1120，1070，600。
3.N-〔4-(3-氨丙基)氨丁基〕酒石酸-酰胺(Ⅰ)的合成2.101克(7.688毫摩尔)由2.制得的N-〔4-(2-氰乙基)氨丁基〕酒石酸-酰胺(Ⅺ)溶于50毫升甲醇，加入2.195克(9.226毫摩尔)氯化钴六水合物(CoCl2·6H2O)，在冰冷却和搅拌下，逐渐加入1.746克(46.13毫摩尔)硼氢化钠(NaBH4)，然后在室温下继续搅拌3小时。待反应完毕后，加入100毫升水，反应液用2N盐酸调节PH到5.8。
滤去析出的黑色结晶，滤液减压浓缩以除去甲醇。浓缩液150毫升水稀释，并通过装有500毫升CM-Sephadex
C-25(Na+)的柱子，用1.5升水洗涤后，用2升水和2升1M氯化钠水溶液进行梯度洗脱。
收集含有目的化合物的洗脱液，并通过装有500毫升Dowex
1×4(OH-)的柱子，用2升水洗涤后，用0.5N醋酸水溶液洗脱。收集含有目的化合物的洗脱液，减压浓缩，得1.225克红色糖浆状N-〔4-(3-氨丙基)氨丁基〕酒石酸-酰胺(Ⅰ)·醋酸盐(产率，39.8%)。
NMR(D2O)
δ1.4～2.3(CH2×3)，2.8～3.4(NCH2×4)，4.25(CHOH，d，J＝2Hz)，4.4(CHOH，d，J＝2Hz)。
IR(KBr)ν(cm-1)3400，3040，2950，1640，1400，1120，1070。
4.乙醛酰亚精胺(Ⅱ)的合成1.007克(2.985毫摩尔)由3.制得的N-〔4-(3-氨丙基)氨丁基〕酒石酸-酰氨(Ⅰ)·醋酸盐溶于80毫升水。另将650毫克(3.04毫摩尔)偏高碘酸钠溶于20毫升水，在室温搅拌下滴入上述溶液，继续搅拌30分钟。反应液通过装有300毫升CM-Sephadex
C-25(Na+)的柱子，用1升水洗涤后，用1.5升水和1.5升1M氯化钠水溶液进行梯度洗脱。
收集含有目的化合物的洗脱液，减压浓缩至干，以甲醇提取，甲醇提取液通过装有300毫升Sephadex
LH-20的柱子，并用甲醇洗脱。收集含有目的化合物洗脱液，减压浓缩，得681毫克糖浆状乙醛酰亚精胺(Ⅱ)·二盐酸盐(产率，78.1%)。
例31.N，N′-双[4-(2-氰乙基)氨丁基]酒石酸酰胺(ⅩⅢ)的合成15.45克(0.075摩尔)L-酒石酸二乙酯(Ⅻ)滴入23.31克(0.165摩尔)氰乙基腐胺(Ⅴ)中，滴完后得到的混合物于80℃加热2小时。用冰冷却反应液，固化后的产品用丙酮洗涤，得29.64克淡黄色粗结晶N，N′-双〔4-(2-氰乙基)氨丁基〕酒石酸酰胺(ⅩⅢ)(产率，99.8%)。
5克上述结晶溶于20毫升0.5M氯化钠水溶液，使该溶液通过装有1.5升DIAION
HP-20(Mi-tsubishi化学工业有限公司生产)的柱子(DIAION
HP-20预先用0.5M氯化钠水溶液平衡)，再依次用10升水、5升5%甲醇水溶液和5升20%甲醇水溶液洗脱。收集含有目的化合物的洗脱液，减压浓缩，得3.1克白色结晶N，N′-双〔4-(2-氰乙基)氨丁基〕酒石酸酰胺(ⅩⅢ)(产率，61.9%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.3～1.7(CH2×4)，2.4～2.9(CH2N×6，CH2CN×2)，3.3～3.7(NH×2，OH×2)，4.20(CH×2)，7.60(CONH×2)。
IR(KBr)ν(CM-1)3370，2905，2220(CN)，1640，1520，1455，1125。
2.N，N′-双[4-(3-氨丙基)氨丁基]酒石酸酰胺(Ⅰ)的合成19.8克(50毫摩尔)由1.制得的粗结晶N，N′-双[4-(2-氰乙基)氨丁基)酒石酸酰胺(ⅩⅢ)溶于450毫升甲醇和33毫升水的混合溶剂，加入28.55克(120毫摩尔)氯化钴六水合物(CoCl2·6H2O)后，在冰冷却下，再将22.71克(600毫摩尔)硼氢化钠慢慢地加入。反应液在室温下搅拌1.5小时，再加入200毫升水，用6N盐酸调节PH到6.5。滤去析出的黑色固体，滤液减压浓缩以除甲醇。浓缩液稀释至400毫升，取其中40毫升通过装有500毫升CM-Sephadex
C-25(Na+)的柱子，用3升水和3升1.5M氯化钠水溶液进行梯度洗脱。收集含有目的化合物的洗脱液，减压浓缩至干，用甲醇提取，甲醇提取液通过装有500毫升Sephadex
LH-20的柱子，并用甲醇洗脱。收集含有目的化合物的洗脱液，减压浓缩至干，得1.65克糖浆状N，N′-双[4-(3-氨丙基)氨丁基]酒石酸酰胺(Ⅰ)·四盐酸盐(产率60.0%)。
NMR(CD3OD)δ1.5～2.4(CH2×6)，2.9～3.4(NCH2×8)，4.45(CH×2)。
IR(KBr)ν(CM-1)3380，2950，2800，1640，1540，1460，1125，1070，750。
3.乙醛酰亚精胺(Ⅱ)的合成将含16.04克(75毫摩尔)偏高碘酸钠的水溶液滴入360毫升含有45毫摩尔由2.制得，未经纯化的N，N′-双[4-(3-氨丙基)氨丁基]酒石酸酰胺(Ⅰ)·四盐酸盐的水溶液中，得到的混合物在室温下搅拌2小时，反应完毕，加入4.5克(30毫摩尔)L-酒石酸，搅拌15分钟，滤去淡黄绿色沉淀，滤液用2N氢氧化钠调节PH到5.0，通过装有1000毫升CM-Sephadex C-25(Na)的柱子，用3升水洗涤后，用3升水和3升0.6M氯化钠水溶液进行梯度洗脱。收集含有目的化合物的洗脱液，减压浓缩至干，用甲醇提取，甲醇提取液通过装有1000毫升Sephadex LH-20的柱子，并用甲醇洗脱。收集含有目的化合物的洗脱液，减压浓缩，得8.23克糖浆状乙醛酰亚精胺(Ⅱ)·二盐酸盐(产率，31.3%)。
例4300克(1.45摩尔)L-酒石酸二乙酯(Ⅻ)加到450克(3.19摩尔)氰乙基腐胺(Ⅴ)中，得到的混合物于80℃加热3小时。反应混合物溶于4升甲醇，在冷却下，通入氨气直至溶液饱和。然后加入180克阮内镍，于40℃充入12Kg/cm2的氢气氢化24小时。反应后滤去催化剂，滤液减压浓缩，得到的糖浆状物溶于3升水，并用6N盐酸调节PH到5.0。将397克(1.66摩尔)偏高碘酸钠溶于5升水，分次加入上述PH为5.0的溶液，混合液在室温下搅拌3小时。待反应完毕后，加入10毫升乙二醇，以除去残留的试剂溶液用6N氢氧化钠调节PH到5.0，再用水稀释四倍，然后通过装有12升CM-Sephadex
C-25(Na+)的柱子，逐渐用40升0.1M氯化钠和50升0.25M氯化钠洗脱，收集含有目的化合物的洗脱液。洗脱液用水稀释四倍，再通过装有7.5升CM-Sephadex
C-25(Na+)的柱子，用0.8M氯化钠洗脱。收集含有目的化合物的洗脱液，冷冻干燥。冷冻干燥后的产品用4升甲醇提取，甲醇提取液减压浓缩至干，得400.4克糖浆状乙醛酰亚精胺(Ⅱ)·二盐酸盐[从酒石酸二乙酯(Ⅻ)得到的总产率，43.5%]。
例5N-[4-(-3-氨丙基)氨丁基]-2-(7-胍基庚酰氨基)-2-羟基乙酰胺的合成360毫克(1.62毫摩尔)7-胍基庚酰胺·盐酸盐、568毫克(1.94毫摩尔)N-[4-(3-氨丙基)氨丁基-2，2-二羟基乙酰胺·二盐酸盐(由例4制得)、214毫克(1.62毫摩尔)戊二酸和0.36毫升水的混合物于60℃加热24小时，待反应完毕，向反应化合物中加入5毫升水，并通过装有150毫升CM-Sephadex
C-25(Na型)的柱子(内径为20毫米)，用1.5升水和1.5升0.8M氯化钠水溶液进行梯度洗脱。合并所需的洗脱液，然后浓缩，用甲醇提取三次，每次10毫升。甲醇层通过装有150毫升Sephadex
LH-20的柱子，用甲醇洗脱。合并含有目的化合物的洗脱液，蒸发至干，得317毫克白色粉状物N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2-(7-胍基庚酰氨基)-2-羟基乙酰胺·三盐酸盐(产率，39%)。
例6N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2-(7-胍基庚酰氨基)-2-羟基乙酰胺的合成18克(80.9毫摩尔)7-胍基庚酰胺·盐酸盐、23.6克(80.9毫摩尔)N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2，2-二羟基乙酰胺·二盐酸盐(由例制得)和5.7克(27毫摩尔)柠檬酸溶于200毫升水中，混合液蒸发至干，得含1.6克水的糖浆状物。糖浆状物于60℃加热8小时，按例5的方法纯化，得19.0克白色粉状物N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2-(7-胍基庚酰氨基)-2-羟基乙酰胺·三盐酸盐(产率，47.3%)。
例7N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2-(9-胍基壬酰氨基)-2-羟基乙酰胺的合成316毫克(1.26毫摩尔)9-胍基壬酰胺·盐酸盐、442毫克(1.51毫摩尔)N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2，2-二羟基乙酰胺·二盐酸盐(由例4制得)、166毫克(1.26毫摩尔)戊二酸和0.01毫升水的混合物于60℃加热24小时。待反应完毕，按例5的方法，应用CM-Sephadex
c-25(Na型)和Sephadex
LH-20进行纯化，得324毫克白色粉状物N-[4-(3-氨丙基)氨丁基)-2-(9-胍基壬酰氨基)-2-羟基乙酰胺·三盐酸盐(产率，49%)。
权利要求
1.制备下面式(Ⅱ)
所示的N-[4-(3-氨丙基)-氨丁基]-2，2-二羟基乙酰胺的方法，其特征在于选择氧化裂解下面通式(Ⅰ)所代表的化合物中适当的碳-碳键
式中R1代表羟基或氨基，但是两个R1不得同时为氨基，R2代表氢原子、可被取代的烷基、羧基、烷氧羰基或可被取代的氨基甲酰基。
2.按权项1所述，制备式(Ⅱ)所示化合物的方法，其中通式(Ⅰ)所代表的化合物是下式所示化合物
3.按权项1所述，制备式(Ⅱ)所示化合物的方法，其中通式(Ⅰ)所代表化合物是下式所示化合物
4.按权项1所述，制备式(Ⅱ)所示化合物的方法，其中通式(Ⅰ)所代表的化合物是下式所示化合物
5.制备通式(ⅩⅤ)所示化合物的方法，
式中n为6～8的整数，其特征在于使通式(Ⅰ)所示化合物中适当的碳-碳键氧化裂解，
式中R1代表羟基或氨基，但两个R1不得同时为氨基，R2代表氢原子、可被取代的烷基、羧基、烷氧羰基或可被取代的氨基甲酰基，从而制得式(Ⅱ)所示的N-[4-(3-氨丙基)-氨丁基]-2，2-二羟基乙酰胺
然后使制得的乙酰胺(Ⅱ)与ω-胍基脂肪酰胺(ⅩⅥ)缩合，
式中n的定义如上所述。
专利摘要
采用选择氧化法裂解式(I)化合物中适当的碳-碳键从而制备式(II)所示的乙醛酰亚精胺并由此制备式(XV)所示的抗癌物质斯格埃林(Spergualin)有关化合物。式(I)中R
文档编号C07C231/10GK85103298SQ85103298
公开日1987年1月21日 申请日期1985年4月30日
发明者梅田芳久, 守口诚, 中村辉也, 藤井昭男, 梅沢浜夫, 竹内富雄 申请人:宝酒造株式会社, 日本化药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan