一种替格瑞洛的制备方法及其中间体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种替格瑞洛的制备方法及其中间体，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor)是美国阿斯利康（AstraZeneca)公司研发的一种新型的、 具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞（VSMC)上的嘌呤 2受体（purinoc印tor2，P2)亚型P2Y12,不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP)引起的血小 板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与 噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛对P2Y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进 行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
[0003]目前已有一些专利文献中对替格瑞洛的制备方法进行了报道，如专利ZL99815926. 3中给出了一种替格瑞洛的制备方法（Schemel)。
【主权项】
1. 一种制备替格瑞洛的重要中间体化合物式VI，
其中，&、1?2、1?3、1?4、1? 5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、&-(；烷基、Ci-C；烷氧基，优 选氢。
2. -种式VI化合物的制备方法，包括：使式W化合物在适当的溶剂和碱的存在下，与 式W化合物或其盐发生反应，制得式VI化合物，
其中，&、1?2、1?3、1?4、1? 5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、&-(；烷基、Ci-C；烷氧基，优 选氢。
3. -种制备替格瑞洛的重要中间体化合物式V，
其中，&、1?2、1?3、1?4、1? 5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、&-(；烷基、Q-C；烷氧基，优 选氢。
4. 一种式V化合物的制备方法，包括：使式VI化合物在适当的溶剂中，在酸存在下反 应，脱除丙酮叉保护基，得到式V化合物；
其中，其中，Ri、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、&-(；烷基、Q-C；烷氧 基，优选氢；所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优 选甲醇或乙醇；所述的酸为盐酸或者三氟乙酸，优选盐酸。
5. -种式I化合物的制备方法，
包括：(a)式V化合物在适当的溶剂中，在重金属催化剂、氢气的存在下脱去任选取代 的偶氮苯保护基，制得式IV化合物，
(b) 式IV化合物在适当的酸存在下，与碱金属的亚硝酸盐在适当的溶剂中反应，制得式 III化合物，
(c) 式III化合物在适当的溶剂中，在碱的存在下，与式II化合物或其盐反应，制备式I 化合物，
其中，&、1?2、1?3、1?4、1? 5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、&-(；烷基、Ci-C；烷氧基，优 选氢。
6. -种式I化合物的制备方法，包括： (1) 式W化合物在适当的溶剂和碱的存在下，与式W化合物或其盐发生反应，制得式VI 化合物； (2) 式VI化合物在适当的溶剂中，在酸存在下反应，脱除丙酮叉保护基，得到式V化合 物； (3) 式V化合物在适当的溶剂中，在重金属催化剂、氢气的存在下脱去任选取代的偶氮 苯保护基，制得式IV化合物； (4) 式IV化合物在适当的酸存在下，与碱金属的亚硝酸盐在适当的溶剂中反应，制得式 III化合物； (5) 式III化合物在适当的溶剂中，在碱的存在下，与式II化合物或其盐反应，制备式I 化合物；
其中，Ri、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、Q-C；烷基、CrQ烷氧基； 优选氢。
7. 式V化合物用于制备替格瑞洛的用途。
8. 式VI化合物用于制备替格瑞洛的用途。
9. 权利要求6所述的方法，其特征在于： 其中，步骤（1)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺中的 一种或一种以上的混合溶剂，优选甲醇或乙醇；所述的碱选自Ci-C；烷基胺，优选三乙胺或 N，N-二异丙基乙基胺，最优选三乙胺； 步骤（2)中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶 齐U，优选甲醇或乙醇；所述的酸选自盐酸或者三氟乙酸，优选盐酸； 步骤（3)中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸中的一种或一种以上的混合溶 齐U，优选甲醇/四氢呋喃混合溶剂；所述的重金属催化剂选自Pd/C或氢氧化钯，优选Pd/C; 步骤（4)中所述的碱金属的亚硝酸盐可以是无机亚硝酸盐，如亚硝酸钠；还可以是有 机亚硝酸盐，如异戊基亚硝酸盐；所述适当的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸 中的一种或一种以上的混合溶剂；
【专利摘要】本发明涉及一种替格瑞洛的制备方法及其中间体。本发明所提供的制备方法为：以式Ⅷ化合物和式Ⅶ化合物或其盐为原料进行反应，得到的中间体经脱丙酮叉保护基、脱任选取代的偶氮苯保护基、环合反应后，再与式Ⅱ化合物或其盐反应，制备得替格瑞洛。本发明的制备方法具有步骤简短、总收率高、反应条件温和、后处理简便的特点，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D487-04, C07D405-12, C07D239-48
【公开号】CN104610237
【申请号】CN201310542034
【发明人】桑光明, 王胡博, 张爱明, 袁哲东, 张喜全
【申请人】正大天晴药业集团股份有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2013年11月5日