苯基氨基甲酸酯化合物及含有苯基氨基甲酸酯化合物的肌肉松弛剂的制作方法
【专利说明】苯基氨基甲酸酯化合物及含有苯基氨基甲酸酯化合物的肌 肉松弛剂
[0001] 本申请是申请日为2011年7月1日，申请号为201180032939. 0,发明名称为"苯 基氨基甲酸酯化合物及含有苯基氨基甲酸酯化合物的肌肉松弛剂"的申请的分案申请。
[0002] 发明背景 [0003] (a)发明领域
[0004] 本发明涉及新颖的苯基氨基甲酸酯化合物及含有该化合物的药物组合物。更具体 地，本发明涉及苯基氨基甲酸酯化合物及其药学上可接受的盐（所述苯基氨基甲酸酯化合 物具有相当高的肌肉松弛效果和低毒性），及含有该化合物和/或其药学上可接受的盐作 为活性成分的用于肌肉松弛的组合物。
[0005] (b)相关技术的描述
[0006] 肌强直或痉挛通常被观察为脑血管疾患诸如中风的后遗症或颅脑损伤的后遗症， 并且不易于治疗。
[0007] 肌强直或痉挛是由于肌肉紧张度增强而导致的骨骼肌功能障碍疾病中的一种，并 且由多种原因诸如外部损伤、脑血管意外及类似原因导致的中枢神经系统损坏而引起。肌 张力由多种原因引起，例如，由异常姿势、疲劳、年龄相关的脊椎畸形及类似情况引起的颈 臂综合征，并且引起颈部、肩部、臂部、腰部和背部的骨骼肌处于强直状态或疼痛；由中枢神 经系统的疾患诸如脑血管疾患导致的四肢的肌张力亢进引起不能随意运动的痉挛性麻痹； 及其组合，从而对正常生活造成严重的阻碍。
[0008] 具体地，痉挛性麻痹是伴随有包括肌张力和/或四肢的肌强直、行走困难及类似 情况的症状的严重的疾患，从而对正常生活造成严重的阻碍。中枢作用的肌肉松弛剂通过 阻断与刺激肌肉功能相关的受体或刺激与抑制肌肉功能相关的受体，或减少过度地激活反 射功能来缓解肌张力。
[0009] 这种中枢作用的肌肉松弛剂可包括美索巴莫、Chlormezanon、卡立普多、乙哌立 松、Phenprobamide及类似物。然而，这些药物作用于脊髓的中间神经元，从而抑制单突触 反射和多突触反射，且因此可引起副作用，诸如中枢神经抑制、肌无力及类似情况。
[0010] 美国专利第3, 313, 692号公开了与胆碱能剂相比具有降低的副作用的可用作用 于中枢神经系统的治疗剂的外消旋的氨基甲酸酯类化合物。美国专利第2, 884, 444号、第 2, 937, 119号和第3, 265, 727号提出可用作用于中枢神经系统疾患的治疗剂的二氨基甲 酸酯类化合物，并且美国专利第2, 937, 119号公开了作为肌肉松弛剂以商标Soma发布的 N-异丙基-2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯。
[0011] 肌肉松弛剂被用于改善多种症状，诸如颈臂综合征（肩部-臂部-颈部综合征）、 腰痛（下背痛）、椎间盘突出、脑血管疾患、脊髓的血管疾患、痉挛性脊髓麻痹、颈椎病、大脑 性麻痹、损伤（脊髓损伤、颅脑损伤）的后遗症、脊髓小脑变性、多发性硬化、肌萎缩侧索硬 化及类似症状，这些症状与涉及肌骨骼疾病的肌肉痉挛相关，并且还被用作麻醉剂的佐剂。 [0012] 考虑到如前所述的肌肉松弛剂的多种且有价值的用途，需要开发更有效的肌肉松 弛剂。
[0013]发明概沐
[0014] 为了满足这种需求，本发明的实施方案提供了由化学式1代表的苯基氨基甲酸酯 化合物；其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的 混合物；或其药学上可接受的盐：
[0015][化学式1]
【主权项】
1. ー种由以下化学式1代表的化合物或其药学上可接受的盐： [化学式1]
R2和R3彼此相同或不同，且独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C4直链或支链的烷 基、C3-C8环烷基，及苄基，并且 条件是： A和B不同时是氨基甲酰基衍生物， 当X是氣且n是1时，A和B不同时是氛，或者Rl不是甲基或不是乙基，或者R2不是 氢；并且 当X是氣且n是2时，Rl不是乙基，或者R2不是氛。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是氯、氟、碘或溴； n是1或2 ; Rl是甲基、乙基、异丙基或丁基；
R2和R3彼此相同或不同，且独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、丙基、异丙基、环丙 基、环己基、双环庚烷基，及苄基，并且 条件是： A和B不同时是氨基甲酰基衍生物， 当X是氣且n是1时，A和B不同时是氛，或者Rl不是甲基或不是乙基，或者R2不是 氢；并且 当X是氣且n是2时，Rl不是Zi基，或者R2不是氛。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下 组成的组： 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-N-异丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-N-环己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-N-苄基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-轻丙基-2-N-双环[2,2,1]庚烧氨基甲酸酷、 1-(2,4-二氯苯基）-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2，4-二氯苯基）-1-羟丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4-二氯苯基）-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6-二氯苯基）-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,4-二氯苯基）-1-羟己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-1-羟己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羟丙基-I-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羟丙基-I-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羟丙基-I-N-异丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羟丙基-I-N-环丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羟丙基-I-N-环己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羟丙基-I-N-苄基氨基甲酸酯、 1-(2,4-二氯苯基）-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2，4-二氯苯基）-2-羟丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2，6-二氯苯基）-2-羟丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4-二氯苯基）-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6-二氯苯基）-2-羟基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1-(2,4-二氯苯基）-2-羟己基-1-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-2-羟己基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氟苯基）-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基）-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2-碘苯基）-1-羟丁基-2-氨基甲酸酯、 I- (2, 3-二氯苯基）-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯，及 1-(2, 3-二氯苯基）-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯。
4. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是外消旋 体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物的形式。
5. -种含有由以下化学式1代表的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药 物组合物：
R2和R3彼此相同或不同，且独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C4直链或支链的烷 基、C3-C8环烷基，及苄基；并且 条件是 A和B不同时是氨基甲酰基衍生物，且 当X是氯且n是1时，A和B不同时是氢，或者Rl不是甲基，或者R2不是氢。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其中 X是氯、氟、碘或溴； n是1或2 ; Rl是甲基、乙基、异丙基或丁基；
R2和R3彼此相同或不同，且独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、丙基、异丙基、环丙 基、环己基、双环庚烷基，及苄基，并且 条件是 A和B不同时是氨基甲酰基衍生物，且 当X是氯且n是1时，A和B不同时是氢，或者Rl不是甲基，或者R2不是氢。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述化合物选自由以下组成的组： 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-N-异丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-N-环己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羟丙基-2-N-苄基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-轻丙基-2-N-双环[2,2,1]庚烧氨基甲酸酷、 1-(2,4-二氯苯基）-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2，4-二氯苯基）-1-羟丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4-二氯苯基）-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6-二氯苯基）-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,4-二氯苯基）-1-羟己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-1-羟己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羟丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羟丙基-I-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羟丙基-I-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羟丙基-I-N-异丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羟丙基-I-N-环丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2