化合物的制作方法
【专利说明】化合物
[0001] 本发明涉及5-氨基乙酰丙酸（5-ALA)的新衍生物和它们作为光增敏剂的用途。尤 其，其涉及通式I的化合物以及它们药学上可接受的盐，涉及制备此类化合物的方法以及 它们的医学和美容用途，例如在光动力疗法和诊断方法中的用途。
[0002] 光动力治疗（photodynamic therapy，roT)是治疗癌前病变、癌症和非癌疾病的技 术。PDT涉及施用光敏剂或其前体（即"光增敏剂"）至感兴趣的区域。光敏剂或其前体被 摄入细胞，其中光敏剂的前体转化成光敏剂。当感兴趣的区域暴露于光时，光敏剂被激发， 通常从单重基态至单重激发态。其然后经历系间窜跃至更长寿命的三重激发态。组织中存 在的具有三重基态的几种化学物质之一是分子氧。当光敏剂和氧分子接近时，可发生能量 转移使得光敏剂松弛至其单重基态，并且产生单重激发态氧分子。单态氧是非常侵蚀性的 化学物质并且非常快速与任何附近的生物分子反应。最终，这些破坏性反应通过细胞凋亡 或坏死来杀死细胞，由此例如选择性杀死癌症细胞。机制仍未充分理解，但是研宄提示临床 结果（即对癌细胞的选择性）不是由于被癌细胞的选择性吸收。而是，在所有细胞类型中 有相近水平的吸收，但是在恶性细胞和通常在代谢活跃细胞，比如发炎的或感染细胞中的 转换和消除过程不同，导致癌细胞和正常组织之间的浓度梯度。
[0003] 数种光增敏剂是已知的并且在文献中描述，包括5-氨基乙酰丙酸（5-ALA)和某 些其衍生物，例如5-ALA酯，其二者都是光敏剂的前体。这些在细胞内转化成原卟啉，比如 原卟啉IX(PpIX)，其是光敏剂。目前数种包含5-ALA或其酯的药学产物在临床上用于TOT 和光动力诊断（PDD)。其中之一是Metvix?，以乳霜形式的皮肤产物，含有5-ALA甲基酯 (由 Photocure ASA，Norway 开发，并且现在由 Galderma，Switzerland 售卖），用于光化 角化症和基底细胞癌的光动力治疗。另一种是包含5-ALA的LevulanKerastick?(DUSA Pharmaceuticals，Canada)，用于光动力治疗光化角化症的产物。Hexvix? (由Photocure ASA开发）是包含5-ALA己酯的水溶液，用于灌输至膀胱诊断膀胱癌。
[0004] 但是，仍需要可选的光敏剂或其前体。通过提供根据下面通式I的光敏剂的前体， 本发明解决了该需要。
[0005] 因此，从第一方面看，本发明提供了通式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
【主权项】
1. 通式I的化合物，或其药学上可接受的盐： 其中
R1表示氢原子或任选地取代的烷基或环烷基基团； R2，其每个可以相同或不同，表示氢原子或任选地取代的烷基基团；和 X是连接基团。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中-X-CO2R1部分是亲水的。
3. 如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中-X-CO 部分的-CO J1基团是亲水 的。
4. 如权利要求3所述的化合物，其中R 1是氢或短的直链或支链亚烷基基团，优选地是 甲基、乙基、正丙基或异丙基。
5. 如权利要求3或权利要求4所述的化合物，其中基团X是直链或支链亚烷基基团、亚 环烷基、亚芳基或亚芳烷基基团，其每个可任选地被一个或多个非亲水取代基取代，优选地 非亲水取代基选自卤基、硝基和芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个卤基、烷基、卤代 烷基、烷氧基或硝基基团取代。
6. 如权利要求5所述的化合物，其中基团X是任选地取代的直链C η亚烷基基团，任选 地取代的支链C2_6亚烷基基团，任选地取代的C 5_6亚环烷基基团，任选地取代的C 6_12亚芳基 基团，或任选地取代的(：7_15亚芳烷基基团。
7. 如权利要求6所述的化合物，其中基团X是未取代的直链C η亚烷基基团、未取代的 支链C2_6亚烷基基团，或被一个或多个卤基或芳基取代的直链C i_2亚烷基基团。
8. 如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中-X-CO 部分的X基团是亲水的。
9. 如权利要求8所述的化合物，其中X基团是亚烷基基团，其被一个或多个杂原子，优 选地被一个或多个氧原子中断，或其携带一个或多个亲水取代基，优选地是羟基、巯基、羧 基、氨甲酰基、酯或氨基。
10. 如权利要求9所述的化合物，其中R 1是未取代的直链或支链包含4至10个碳原 子的烷基基团或未取代的包含3至6个碳原子的环烷基基团或被任选地取代的芳基取代的 C1 j烷基基团。
11. 如前述权利要求任一项所述的化合物，其中每个R2表示氢。
12. 如权利要求1所述的化合物，其是选自下述任一种的化合物，或其药学上可接受的 盐：
I-
13.组合物，其包括如权利要求1至12任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的 盐，以及至少一种药学上可接受的或化妆品可接受的载体或赋形剂。
14. 如权利要求1至12任一项所述的化合物或如权利要求13所述的组合物用于光动 力治疗或诊断的方法中，优选地用于响应光动力治疗或诊断的身体外部或内部表面的不适 或异常的治疗或诊断。
15. 如权利要求14所述的化合物用于所述方法中，其中所述方法用于治疗或诊断癌症 (例如膀胱癌、结肠癌或胃癌）；癌症相关的感染，比如病毒感染（例如人乳头瘤病毒、乙型 肝炎或爱泼斯坦-巴尔病毒）；病毒、细菌或真菌感染（例如幽门螺旋杆菌感染或痤疮）；或 非癌病况比如炎症（例如炎症性痤疮、结肠炎或传染性皮炎）。
【专利摘要】本发明涉及5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)的新衍生物和它们作为光敏化剂的用途。尤其，涉及通式I的化合物和它们药学上可接受的盐，以及制备这种化合物的方法和它们的医学和美容用途，例如在光动力疗法和诊断的方法中的用途：其中R1表示氢原子或任选地取代的烷基或环烷基基团；R2，其每个可以相同或不同，表示氢原子或任选地取代的烷基基团；和X是连接基团。
【IPC分类】C07C229-22
【公开号】CN104661994
【申请号】CN201380048873
【发明人】J·E·布伦登, C·B·沙尔诺克, 阿斯拉克·戈达尔, 乔·克拉韦内斯, N·O·尼尔森
【申请人】光治疗Asa公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年8月2日
【公告号】CA2880422A1, EP2880012A1, US20150191419, WO2014020164A1