使用羰基化合物生成碳碳键的方法
【专利说明】使用羰基化合物生成碳碳键的方法
[0001] 本发明关注一种由羰基化合物生成碳碳键（C-C键）的方法，并且特别涉及一种用 于使羰基化合物芳基化的方法。本发明还关注允许特别地在医药、化妆品、农业化学等领域 内感兴趣的分子的制备的合成纤维（基础材料（building blocks))的制备。
[0002] 活性分子的许多家族（特别是在医药或农业化学领域内）的制备需要在饱和化 合物和羰基类型的化合物之间形成碳碳键（C-C键）。这些碳碳键的生成能够特别地通 过羰基化合物的芳基化，尤其是在羰基化合物中羰基的a芳基化而获得。通常地，源自 羰基化合物的芳基化的任何分子是通过使用磷化氢型的复杂的配体的钯催化而获得的 (Beilina et al. Chem. Rev. , 2010, 110, 1082-1146and Johansson et al. , Angew. Chem. Int. , 2010, 49, 676-707) 〇
[0003] 然而，用于这些方法中的钯催化剂和配体都具有高成本和毒性。因此，需要提供一 种由羰基化合物生成C-C键的方法，特别是提供一种使羰基型的亲核试剂芳基化的方法， 以解决现有技术的方法的缺点，并且特别地，其是经济的并且具有更少以及甚至没有毒性。
[0004] 因此，本发明的一个目的是提供一种经济以及具有更少或者甚至无毒的由羰基化 合物生成C-C键的方法。
[0005] 本发明的一个特别的目的是提供一种羰基化合物的芳基化的方法。
[0006] 本发明的另一个目的是提供一种制备基础材料的方法，以生产特别地在医药、农 药化学等领域内感兴趣的分子。
[0007] 本发明还有另外的目的是提供一种制备特别地在医药、农药化学等领域内感兴趣 的分子的方法。
[0008] 通过阅读本发明的以下描述，本发明的其它目的将变得更明显。
[0009] 本发明关注在含铜催化剂、配体和碱的存在下，通过式（II)的化合物和式（III) 的化合物之间的反应制备式（I)的化合物的方法。
[0010；
【主权项】
1. 一种用于制备式（I)的化合物的方法，该方法在含铜催化剂、配体和碱的存在下，通 过式（Π )的化合物和式（III)的化合物之间的反应制备式（I)的化合物， 其中：
-R1 为： _氢原子； -具有1-15个碳原子的直链或支链的烷基基团； -具有1-15个碳原子以及含有至少一个双键的直链或支链的烯基基团； -具有6-10个碳原子的取代或未取代的芳基基团； -具有5-10个包括至少一个特别地选自氮原子或氧原子的杂原子的成员的取代或未 取代的杂芳基基团； -R2 为： -具有1-15个碳原子的直链或支链的烷基基团； -具有1-15个碳原子以及含有至少一个双键的直链或支链的烯基基团； -具有6-10个碳原子的取代或未取代的芳基基团； -具有5-10个包括至少一个特别地选自氮原子或氧原子的杂原子的成员的取代或未 取代的杂芳基基团； -R3 为： -取代或未取代的乙烯基基团； -具有6-10个碳原子的取代或未取代的芳基基团； -具有5-10个包括至少一个特别地选自氮原子或氧原子的杂原子的成员的取代或未 取代的杂芳基基团； -X为选自氟、氯、溴或碘的卤原子，甲苯磺酸基团或甲磺酸基团。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，R3代表具有6-10个碳原子的未取代的或者被选 自以下的一个或多个取代基取代的芳基： -具有1-15个碳原子、优选1-10个碳原子、例如1-6个碳原子的选择性地被一个或多 个卤原子、优选氟取代的式_(〇)"烷基的直链或支链的基团；以及η为0或1 ; -具有1-15个碳原子以及含有至少一个双键的直链或支链的烯基基团； -特别地选自氯、氟、溴或碘的卤原子，优选氟或氯； -式CN的基团； -式順2的基团； -具有6-10个碳原子的取代或未取代的芳基基团； -式（CH2)m-芳基的基团，其中，m为1-10、优选1-5范围内的整数，而且取代或未取代 的芳基基团具有6-10个碳原子。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，R 3代表被选自以下的一个或多个取代基取 代的苯基： -具有1-10个碳原子的式-(O)1JI基的直链或支链的基团；并且η为0或I ; -具有1-10个碳原子的直链或支链的三氟烷基基团； -氟原子； -氯原子。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述式（II)的化合物为式（IIa)的化合物，
其中： -X如式（II)的化合物中所定义，优选X为选自氟、氯、溴或碘的卤原子，优选X为碘或 漠； -R4、R5和R 6相同或不同，为： _氢原子； -具有1-15个碳原子的直链或支链的烷基基团，该烷基基团能够含有一个或多个不饱 和结构； -具有6-10个碳原子的取代或未取代的芳基基团； -选自氯、溴、氟和碘中的卤原子。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中，R3代表具有5-10个包括至少一个选自氮原子或 氧原子的杂原子的成员的未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代的杂芳基： -具有1-15个碳原子、优选1-10个碳原子、例如1-6个碳原子的选择性地被一个或多 个卤原子、优选氟取代的式-(O)"烷基的直链或支链的基团；以及η为0或1 ; -具有1-15个碳原子以及含有至少一个双键的直链或支链的烯基基团； -特别地选自氯、氟、溴或碘的卤原子，优选氟或氯。
6. 根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，在式⑴的化合物和式（III)的化 合物中，R1选自以下基团： _氢原子； -具有1-15个碳原子的直链或支链的烷基基团； -具有1-15个碳原子以及含有至少一个双键的直链或支链的烯基基团； -具有6-10个碳原子的未取代的或特别地被选自以下的一个或多个取代基取代的芳 基基团： 选自氯、溴、氟或碘的卤原子，优选氯、溴或氟，更优选氯； 具有1-15个碳原子、优选1-10个碳原子、例如1-6个碳原子的式-(O)p烷基的直链 或支链的基团，以及P为〇或1 ; 羟基基团； 具有1-10个碳原子以及含有至少一个双键的直链或支链的烯基基团； 具有1-10个碳原子的直链或支链的三氟烷基，优选三氟甲基基团。
7. 根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，在式⑴的化合物和式（III)的化 合物中，R2选自以下基团： -具有1-15个碳原子的直链或支链的烷基基团； -具有1-15个碳原子以及含有至少一个双键的直链或支链的烯基基团； -具有6-10个碳原子的未取代的或特别地被选自以下的一个或多个取代基取代的芳 基基团： 选自氯、溴、氟或碘的卤原子，优选氯、溴或氟； 羟基基团； 具有1-15个碳原子、优选1-10个碳原子、例如1-6个碳原子的式-(O)q烷基的直链 或支链的基团，以及q为〇或1 ; 具有1-15个碳原子以及含有至少一个双键的直链或支链的烯基基团； 具有1-10个碳原子的直链或支链的三氟烷基，优选三氟甲基基团。
8. 根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，X代表碘。
9. 根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，催化剂选自金属铜、亚铜（I)或铜 (II)的氧化物、亚铜（I)或铜（II)的氢氧化物、亚铜（I)或铜（II)的无机盐或有机盐以及 带有配体的亚铜（I)或铜（II)的复合物，或者它们的混合物。
10. 根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中，该方法在选自二氧六环和叔丁醇 中的溶剂的存在下实施。
11. 根据权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中，所述配体选自：
-二酮，特别为式（i)的二酮 其中： R5P Rb相同或不同，为直链或支链的C ^Cltl的烷基链或C6-Cltl的芳基； RlP R d为氢原子；或者 R^Rb与它们携带的基团C(O)以及和R ^或Rt^的一者一起形成六元碳环；或者 -式（ii)的二胺： NReRf- (CH2) r-NRgRh (?) 其中： R%Rf、Rg、Rh相同或不同，为氢原子或C1-Cj勺烷基基团； r为1-10的整数；或者 -具有至少两个杂原子的未取代的或被一个或多个C1-Cltl的烷基基团、NO2基团、具有 6-10个碳原子的芳基基团取代的芳香族多环化合物。
12. 根据权利要求1-11中任意一项所述的方法，其中，所述配体选自下式的化合物：
13. 根据权利要求1-12中任意一项所述的方法，其中，所述碱选自： -式（M1 (OR)s)的碱醇化物或碱土醇化物；和/或 -式（M1t(OH)u(PO4)v)的碱磷酸盐或碱土磷酸盐；和/或 -式（M1w(CO3)y)的碱碳酸盐或碱土碳酸盐； -或者它们的混合物， 其中，]?1代表1^、恥、1(、诎、〇8、？1'、86、]\%、〇3、51'、83或1^;8为1或2 ;1?为选自由烷 基基团、苄基基团和芳基基团形成的组；t为从1-10范围内的整数；u为从0-2范围内的整 数；V为从1-10范围内的整数;w为从1-10范围内的整数；y为从1-10范围内的整数。
14. 根据权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中，该方法在50-200°C的温度下实 施。
15. 根据权利要求1-14中任意一项所述的方法，其中，相对于式（II)的化合物的摩 尔数，催化剂的摩尔量为〇. 001-100 %，优选为〇. 001-50 %，更优选为0. 01-25 %，例如为 1-20 % 〇
16. 根据权利要求1-15中任意一项所述的方法，其中，配体与催化剂的摩尔比为 0·5-100。
17. 根据权利要求1-16中任意一项所述的方法，其中，式（II)的化合物与式（III)的 化合物的摩尔比为0. 5-10。
18. 根据权利要求1-17中任意一项所述的方法，其中，相对于式（II)的化合物的摩尔 数，碱的摩尔数为0. 2-4当量。
19. 一种用于制备式（IV)的化合物的方法，该方法包括根据权利要求1-3和6-18中任 意一项所述的方法的实施：
其中，R为氢原子或羟基基团。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中，该方法包括以下步骤： a) 通过包括根据权利要求1-3和6-18中任意一项所述的方法的实施制备式（Ia)的化 合物；
其中，R为氢原子或羟基基团； b) 所述式（Ia)的化合物与EtMgBr反应，以获得式（V)的化合物：
c) 所述式（V)的化合物与式Y-(CH2)2N(Me)2的化合物反应，以获得根据权利要求19的 式（IV)的化合物，其中，Y为卤原子。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中，该方法包括以下步骤： a)在式Y-C6H4-O-(CH2) 2N (Me) 2的化合物的存在下，通过包括根据权利要求1-3和6-18 中任意一项所述的以生成C-C键的方法的实施制备式（Ib)的化合物，其中，Y为卤原子，优 选为氯；
其中，R为氢原子或羟基基团； b)所述式（Ib)的化合物与EtMgBr反应，随后使用盐酸进行消去反应，然后在DMSO中 使用叔丁酸钾进行异构化反应，以获得式（IV)的化合物。
【专利摘要】本发明关注在含铜催化剂、配体和碱的存在下，通过式(II)的化合物和式(III)的化合物之间的反应制备式(I)的化合物的方法。本发明还关注用于制备基础材料的该方法的实施，以制备特别地在医药、农业化学等领域内感兴趣的分子。
【IPC分类】C07C49-83, C07C213-08, C07C49-84, C07C49-784, C07C49-813, C07C39-21, C07C37-20, C07C217-18, C07B37-04, C07C213-06, C07C45-68
【公开号】CN104661987
【申请号】CN201380040988
【发明人】M·泰尔弗, F·莫尼耶, A·特利利, G·达农
【申请人】科学研究国家中心, 蒙彼利埃第二大学, 法国国立蒙彼利埃高等化学学院
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年6月6日
【公告号】EP2858966A1, US20150166464, WO2013182640A1