一种阿扎胞苷杂质的制备方法
【专利说明】-种阿扎胞音杂质的制备方法 发明领域
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及阿扎胞巧的杂质成分H聚氯酸二醜胺戊糖的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 骨髓增生异常综合征（MD巧是一组W造血干细胞克隆性异常为特征的疾病，特点 是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭及有进展 为急性髓细胞样白血病（AML)的高危险性。该病分为五种类型，即难治性贫血（RA)、环形铁 粒幼细胞难治性贫血（RARS)、难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB)、难治性贫血伴原始细胞 增多-转变型（RAEB-T)、慢性粒-单核细胞白血病（CMML)。
[0003] 阿扎胞巧(Azacitidine)，结构如式A所示，又名5-氮杂胞巧、5-氮杂胞嚼巧核 巧、氮胞巧、氮杂胞巧，商品名维达扎（Vidaza)，可用于对骨髓增生异常综合征所有亚型的 治疗。阿扎胞巧作为胞嚼巧核巧类的DNA甲基转移酶抑制剂，在体内转化为氮杂胞嚼巧核 巧酸，能直接惨入DNA中，参与DNA的复制，形成非功能性的氮杂DNA，使核酸的转录过程无 法正常进行，从而抑制DNA和蛋白质的合成，最终引起肿瘤细胞调亡。实验表明阿扎胞巧可 杀伤处于S期的细胞，对乳腺癌、肠癌、黑色素瘤有一定疗效。2004年5月，阿扎胞巧获得美 国食品与药品管理局（抑A)的批准，用于对骨髓增生异常综合征（MDS)的治疗，成为史上第 一个进入临床应用的DNA甲基化转移酶值NMT)抑制剂。
[0004]
【主权项】
1. 一种制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其合成路线如下：
其中，R选自苯甲酰基、乙酰基、对甲苯甲酰基和对氯苯甲酰基， 所述方法包括如下步骤： 步骤1)以式a的化合物为原料，100°C _135°C条件下与六甲基二硅胺烷和硫酸铵反应， 制得式b的化合物； 步骤2)将式b的化合物在-KTC -20°C条件下，在路易斯酸的催化下与式d的化合物 缩合，制得式c的化合物，所述的路易斯酸选自三氯化铝、三氟化硼、氯化锌和四氯化钛； 步骤3)将式c的化合物在碱性条件下醇解，制得三聚氰酸二酰胺戊糖。
2. 根据权利要求1所述的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步骤1)中的反应温度 是在回流温度下进行。
3. 根据权利要求1所述的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步骤2)中反应温度 为-KTC至20°C，进一步优选为O至20°C，更进一步优选为O至KTC。
4. 根据权利要求1-3之任一项所述的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步骤2) 中，路易斯酸选自三氯化铝和氯化锌，进一步优选为三氯化铝。
5. 根据权利要求1-3之任一项所述的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步骤2) 中，路易斯酸与式b的化合物的摩尔比为1~2:1，进一步优选为1~1. 5:1，更进一步优选 为 1. 2:1。
6. 根据权利要求1-3之任一项所述的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步骤2) 中，式d的化合物与式b的化合物的摩尔比为0. 7~1:1，进一步优选为0. 9~1:1，更进一 步优选为0.9:1。
7. 根据权利要求1-3之任一项所述的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步骤3) 中，式c的化合物在醇钠醇溶液中醇解制得三聚氰酸二酰胺戊糖，进一步优选在甲醇钠、乙 醇钠的甲醇溶液中醇解制得三聚氰酸二酰胺戊糖，更进一步优选在甲醇钠的甲醇溶液中醇 解制得三聚氰酸二酰胺戊糖。
【专利摘要】本发明属于医药化学领域，具体涉及阿扎胞苷的杂质成分三聚氰酸二酰胺戊糖的制备方法。该方法以N2,N4-双(三甲基硅基)-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺为原料，经过三甲基硅基保护后，在-10℃-20℃条件下，三氯化铝、三氟化硼、氯化锌或四氯化钛催化下，与四乙酰核糖缩合，然后脱去糖上的保护基制备。
【IPC分类】C07H19-12, C07H1-00
【公开号】CN104672289
【申请号】CN201310632881
【发明人】王勇, 储刚, 王利娟, 谢同, 张圣淼, 沙向阳, 张仓, 张迪
【申请人】南京圣和药业股份有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年11月29日