一种精氨酸阿司匹林无菌粉的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及精氨酸阿司匹林的制备方法，具体涉及一种精氨酸阿司匹林无菌粉的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 精氨酸阿司匹林（ArginineAspirin)是L-精氨酸和阿司匹林形成的复盐，也称 阿司匹林精氨酸盐，其药理作用与阿司匹林相同，用于发热及轻中度疼痛的对症治疗。由于 其良好的水溶性，可以制成注射剂，供肌注或静注，起效相对快而强。
[0003] 现有的制备方法及缺点：
[0004] 精氨酸阿司匹林通常是以精氨酸的水溶液与阿司匹林的醇溶液在30-40°C时反 应，加入蒸馏水使得溶液澄清，无菌过滤，然后结晶、过滤的方式得到。但这一方法加水量相 对较高，几乎不可能析出晶体，所以有报道需要采用冷冻干燥法。
[0005] 另一种方法如专利CN200910210671.X(CN101704766A)是将精氨酸直接加入阿司 匹林的醇溶液中，再加少量水，搅拌溶解，利用溶解到析出的时间之窗完成无菌过滤。但是 这一方法存在一些问题：①精氨酸粉末粗细不均匀，含有30-50%40目以上的颗粒，溶解时 间较长，出现精氨酸未溶解完全而精氨酸阿司匹林已经开始析出的现象，过滤的窗口期短 或没有，无法完成除菌过滤。②加水量稍大，过滤窗口期虽长，但后面过程无法析出；加水 少，溶解慢，则过滤窗口期短或没有，过滤中途既已析出精氨酸阿司匹林晶体，堵塞过滤器。 ③在高洁净度无尘埃的无菌结晶釜中，精氨酸阿司匹林几乎不能自发成核析出。
[0006] 通常的精氨酸阿司匹林制备方法采用冷冻干燥如CN201110028957. 3(公开号为 CN102146030A)，可以得到固体粉末，但是与在溶液中析晶的方法相比，其过程中降解产物 无法去除，游离水杨酸较高，冻干产品含水量一般也较大，稳定性会有问题。
[0007] 所述专利的方法虽然新颖，在小试中容易获得非无菌产品，但尚不能在大生产中 解决过滤窗口期问题和不能实现自发成核析晶，因此无法制备无菌产品。
[0008] 因此，需要一种可避免降解而增加收率的精氨酸阿司匹林的方法。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是在现有技术的基础上，控制精氨酸的粒度，使溶解时间缩短，溶解 澄清界限明显，过滤窗口期易于掌握。
[0010] 本发明提供的一种精氨酸阿司匹林无菌粉的制备方法，该方法包括以下步骤：无 水乙醇、阿司匹林、精氨酸和水反应，压滤，加入晶种，加入无水乙醇，降温，洗涤，干燥，即 得。
[0011] 具体的，该方法包括以下步骤：
[0012] 1)将无水乙醇、阿司匹林、精氨酸和水混合，搅拌溶解，控制温度15-25°c，直至溶 液澄清，迅速经过0. 22ym滤器压滤，在压滤过程中加入晶种，调整滤液温度至25-35°C，压 滤结束，继续保温析晶1-4小时；
[0013] 2)向步骤1)析晶后的液体中加入与液体等量的无水乙醇，然后以10°C/小时的 速度降温至5°C左右，保温3-9小时；
[0014] 3)甩滤，无水乙醇洗涤2次，35-40°C真空干燥8-10小时。
[0015] 优选地，该方法包括以下步骤：
[0016] 1)将无水乙醇、阿司匹林、精氨酸和水混合，搅拌溶解，控制温度18-20°C，直至溶 液澄清，迅速经过0. 22ym滤器压滤，在压滤开始到结束之间加入晶种，加入晶种量为精氨 酸阿司匹林理论量的0. 05-5%，调整滤液温度至28-30°C，压滤结束，继续保温析晶2-3小 时；
[0017] 2)向步骤1)析晶后的液体中加入与液体等量的无水乙醇，然后以10°C/小时的 速度降温至5°C左右，保温5-7小时；
[0018] 3)甩滤，无水乙醇洗涤2次，35-40°C真空干燥8-10小时。
[0019] 上述方法中：
[0020] 所述阿司匹林、精氨酸、无水乙醇和水的重量比为1. 03 : 1 : 5-20 : 0. 1-1，重量 比优选为 1. 03 : 1 : 5-10 : 0? 4-0. 8 ;
[0021] 所述精氨酸的粒度范围60-120目，最佳80-100目；
[0022] 步骤1)加晶种的时机和方式是在压滤开始到结束之间一次性加入；
[0023] 步骤1)加入晶种量为精氨酸阿司匹林理论量的0. 9-5% ;
[0024] 在步骤2)中补加的无水乙醇，提高乙醇含量。
[0025] 本发明提供的精氨酸阿司匹林的制备方法具有以下优点：
[0026] 1、方法解析：
[0027] ⑴本发明中精氨酸预先粉碎成80-100目，经15_25°C溶解，只要5-10分钟即可以 溶解澄清，通过控制精氨酸的粒度，使溶解时间缩短，溶解澄清界限明显，过滤窗口期易于 掌握。
[0028] ⑵本发明中溶解精氨酸速度快，从而可采用较低的温度15_25°C，所以过滤窗口期 可达1-1. 5小时，足以完成除菌过滤；因为在较高的温度下如30-40°C，溶解快，析出也快， 过滤窗口期反而变窄。
[0029] ⑶本发明采用加入晶种的方法，实现了在高洁净度无尘埃的无菌结晶釜中析出精 氨酸阿司匹林晶体，是诱导晶体迅速析出的方法。
[0030] ⑷本发明通过对加入晶种时机和加入量的选择，实现了高产析晶，收率达80%以 上。
[0031] 2、本发明的目的是在现有技术提供的方案基础上的优化，结晶保温时间，整体制 备时间紧凑，进一步减少过程中产生游离水杨酸。
【具体实施方式】
[0032]以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0033]实施例1 :精氨酸阿司匹林无菌粉的制备方法
[0034] 1)在200升溶解釜中加入无水乙醇100kg、阿司匹林10. 3kg、精氨酸(粒度为80目） 10kg和水4kg，控制温度18-20°c，搅拌溶解，大约10分钟溶液澄清，然后迅速经过0. 22i!m滤器压滤至300升结晶釜，在压滤过程中向结晶釜中加入晶种20g(加入晶种量为精氨酸阿 司匹林理论量的0. 99%)，调整结晶釜的温度至28-30°C，压滤结束，继续保温析晶2小时；
[0035] 2)向步骤1)析晶后的液体中加入无水乙醇100kg，然后以10°C/小时降温至5°C 左右，保温6小时；
[0036] 3)甩滤，无水乙醇洗涤2次，每次无水乙醇的用量为20kg/次，35-36°C真空干燥 10小时。
[0037]实施例2 :精氨酸阿司匹林无菌粉的制备方法
[0038] 1)在200升溶解釜中加入无水乙醇80kg、阿司匹林10. 3kg、精氨酸(粒度为100目） 10kg和水6kg，控制温度18-20°C，搅拌溶解，大约10分钟溶液澄清，然后迅速经过0. 22ym 滤器压滤至300升结晶釜，在压滤过程中向结晶釜中加入晶种60g(加入晶种量为精氨酸阿 司匹林理论量的2. 96%)，调整结晶釜的温度至28-30°C，压滤结束，继续保温析晶2小时；
[0039] 2)向步骤1)析晶后的液体中加入无水乙醇80kg，然后以10°C/小时降温至5°C 左右，保温6小时；
[0040] 3)甩滤，无水乙醇洗涤2次，无水乙醇的用量为20kg/次，36-38°C真空干燥8小 时。
[0041] 实施例3:精氨酸阿司匹林无菌粉的制备方法
[0042] 1)在200升溶解釜中加入无水乙醇50kg、阿司匹林10. 3kg、精氨酸(粒度为120 目）10kg和水8kg，控制温度18-20°C，搅拌溶解，大约10分钟溶液澄清，迅速经过0. 22ym 滤器压滤至300升结晶釜，在压滤过程中向结晶釜中加入晶种100g(加入晶种量为精氨酸 阿司匹林理论量的4. 93%)，调整结晶釜温度至28-30°C，压滤结束，继续保温析晶2小时，
[0043] 2)向步骤1)析晶后的液体中加入无水乙醇50kg，然后以10°C/小时降温至5°C 左右，保温6小时；
[0044] 3)甩滤，无水乙醇洗涤2次，无水乙醇的用量为20kg/次，38-40°C真空干燥8小 时。
[0045] 对比例1 :
[0046] 参考CN200910210671.X(CN101704766A)的实施例2,属于该专利中游离水杨酸 (0? 25%)最少的方法。
[0047] 对比例2:
[0048] 参考CN201110028957. 3(公开号为CN102146030A)的实施例3,属于游离水杨酸最 少（0? 12%)的方法。
[0049] 实验例1 :收率及纯度的比较
[0050] 对实施例1-3和对比例1、2的收率、纯度方面的比较，其中纯度的检测方法具体 为：
[0051] 纯度采用化学分析方法，即检测分解产物--游离水杨酸：取本品l〇mg，加醋酸溶 液（0. 4 - 100)使溶解制成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液[取盐酸（lm0l/L)lml，加 硫酸铁铵指示液2ml，加水至100ml]lml摇匀，30秒钟内如显色，与对照液[精密称取水杨 酸100mg，加少量乙醇溶解，加醋酸溶液（0. 4 - 100)使成1000ml，摇匀，取0.lml(或0. 2ml、 0. 3ml等)，加醋酸溶液（0. 4 - 100)至50ml，加新制稀硫酸铁氨溶液lml]比较，限度为0. 1% (或 0? 2%、0. 3% 等）。
[0052]收率、纯度和无菌的检测结果：见表1
[0053] 表1 :收率和纯度的比较
【主权项】
1. 一种精氨酸阿司匹林无菌粉的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：无水 乙醇、阿司匹林、精氨酸和水反应，压滤，加入晶种，加入无水乙醇，降温，洗涤，干燥，即得。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 1) 将无水乙醇、阿司匹林、精氨酸和水混合，搅拌溶解，控制温度15-25°C，直至溶液澄 清，迅速经过0. 22ym滤器压滤，在压滤过程中加入晶种，调整滤液温度至25-35°C，压滤结 束，继续保温析晶1-4小时； 2) 向步骤1)析晶后的液体中加入与液体等量的无水乙醇，然后以KTC/小时的速度 降温至5°C左右，保温3-9小时； 3) 甩滤，无水乙醇洗涤2次，35-40°C真空干燥8-10小时。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 1) 将无水乙醇、阿司匹林、精氨酸和水混合，搅拌溶解，控制温度18-20°C，直至溶液澄 清，迅速经过0. 22ym滤器压滤，在压滤开始到结束之间加入晶种，加入晶种量为精氨酸阿 司匹林理论量的0. 05-5%，调整滤液温度至28-30°C，压滤结束，继续保温析晶2-3小时； 2) 向步骤1)析晶后的液体中加入与液体等量的无水乙醇，然后以KTC/小时的速度 降温至5°C左右，保温3-9小时； 3) 甩滤，无水乙醇洗涤2次，35-40°C真空干燥8-10小时。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述阿司匹林、精氨酸、无水乙 醇和水的重量比为1.03 : 1 : 5-20 : 0.1-1。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述阿司匹林、精氨酸、无水乙醇和水的 重量比为 1.03 : 1 : 5-10 : 0.4-0. 8。
6. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述精氨酸的粒度范围60-120 目，最佳80-100目。
7. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤1)加晶种的时机和方式是 在压滤开始到结束之间一次性加入。
8. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤1)加入晶种量为精氨酸阿 司匹林理论量的0. 9-5%。
【专利摘要】本发明涉及一种精氨酸阿司匹林无菌粉的制备方法，该方法包括以下步骤：无水乙醇、阿司匹林、精氨酸和水反应，压滤，加入晶种，加入无水乙醇，降温，洗涤，干燥，即得。本发明是在现有技术提供的方案基础上的优化，结晶保温时间，整体制备时间紧凑，进一步减少过程中产生游离水杨酸。
【IPC分类】C07C277-08, C07C69-157, C07C67-28, C07C279-14, C07C67-52
【公开号】CN104693029
【申请号】CN201310655447
【发明人】谢延, 许祥雷, 吴慧龙, 顾有劲
【申请人】蚌埠丰原涂山制药有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月5日