用于增加精氨酸水平的营养组合物及其使用方法
【专利摘要】本发明提供了含有膳食核苷酸、ω-3脂肪酸和瓜氨酸的营养组合物。可配制该营养组合物以改进T细胞功能、增加精氨酸体内利用率、调节髓源抑制细胞(“MDSC”)以及降低手术或创伤后感染的风险和／或严重程度。还提供了制备、使用以及向需要其的个体施用此类营养组合物的方法。还提供了用于调节MDSC的作用的方法。
【专利说明】用于增加精氨酸水平的营养组合物及其使用方法
[0001]背景
[0002]本公开一般地涉及健康和营养。更特别地，本公开涉及具有瓜氨酸、核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物。还提供了营养组合物的制备和使用方法。还提供了调节髓源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells)的方法。
[0003]目前在市场上有许多类型的营养组合物。基于该营养组合物的具体成分，营养组合物可针对于一些消费者类型，例如年轻人、老年人、运动员等。例如，向已经历过手术和/或其它创伤的个体提供包括促进合适愈合的营养组合物的膳食是重要的。然而，完成这一点并不总是容易的，因为某些有益化合物在体内的量可响应于创伤而自然降低。此外，身体以不同方式代谢不同组合物，并且因此也许不能充分地抵消身体对此类有益化合物的天然消耗。
[0004]因此，营养支持的一个目的是向已经历过手术和/或其它创伤的个体提供促进合适愈合并且降低感染风险和严重程度的营养组合物。营养支持的另一目的是在对身体的手术和/或其它创伤后调节髓源抑制细胞的作用。
[0005]概述
[0006]在本公开中，提供了营养组合物。营养组合物可包括约2g / L至约5.5g / L量的瓜氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源。瓜氨酸也可以以约2.5g / L至约4g / L的量存在。
[0007]在一个实施方案中，ω-3脂肪酸来源选自下组:鱼油、磷虾、含有ω-3脂肪酸的植物来源、亚麻仁、胡桃木、藻类或其组合。ω-3脂肪酸可选自α -亚麻酸(“ALA”)、二十二碳六烯酸(“DHA”)、十八碳四烯酸(stearidonic acid) ( “SDA”)、十二碳五烯酸(“EPA”)或其组合。ω-3脂肪酸来源可以以提供含有约I至约4gω-3脂肪酸/ L或含有约3gco-3脂肪酸/L的营养组合物的量存在。
[0008]在一个实施方案中，至少一种核苷酸选自下组:脱氧核糖核酸(“DNA”)的亚基、核糖核酸(“RNA”)的亚基、DNA和RNA的聚合物形式、酵母RNA或其组合。至少一种核苷酸可以是外源性核苷酸，并且可以以约0.5至约3.0g / L的量存在。
[0009]在一个实施方案中，营养组合物包括选自下组的植物营养素:黄酮类、同源(allied)酚类化合物、多酚类化合物、萜类化合物、生物碱类、含硫化合物或其组合。植物营养素可选自下组:类胡萝卜素、植物留醇、槲皮素、姜黄素、柠檬苦素或其组合。
[0010]在一个实施方案中，营养组合物包括蛋白来源。蛋白来源可以以约15%至约50%kcal的量存在。蛋白来源可选自下组:基于乳制品的蛋白、基于植物的蛋白、基于动物的蛋白、人造蛋白或其组合。基于乳制品的蛋白可选自下组:酪蛋白、酪蛋白酸盐、酪蛋白水解物、乳清、乳清水解物、乳清浓缩物、乳清分离物、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物或其组合。基于植物的蛋白可选自下组:大豆蛋白、豌豆蛋白、小麦和分级分离的小麦蛋白、玉米蛋白(corn protein)、玉米醇溶蛋白(zein protein)、大米蛋白、低芥酸菜子蛋白、燕麦蛋白、马铃薯蛋白、花生蛋白、青豌豆粉末、青豆粉末、螺旋藻、来自蔬菜、豆类、荞麦、小扁豆、豆类植物的蛋白、单细胞蛋白或其组合。[0011]在一个实施方案中，营养组合物包括蛋白来源。蛋白来源可以以约15%至约40%kcal的量存在。蛋白来源可选自下组:基于乳制品的蛋白、基于植物的蛋白、基于动物的蛋白、人造蛋白或其组合。基于乳制品的蛋白可选自下组:酪蛋白、酪蛋白酸盐、酪蛋白水解物、乳清、乳清水解物、乳清浓缩物、乳清分离物、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物或其组合。基于植物的蛋白可选自下组:大豆蛋白、豌豆蛋白、低芥酸菜子蛋白、小麦和分级分离的小麦蛋白、玉米蛋白、玉米醇溶蛋白、大米蛋白、燕麦蛋白、马铃薯蛋白、花生蛋白、青豌豆粉末、青豆粉末、螺旋藻、来自蔬菜、豆类、荞麦、小扁豆、豆类植物的蛋白、单细胞蛋白或其组合。
[0012]在一个实施方案中，营养组合物包括蛋白来源。蛋白来源可以以约15%至约30%kcal的量存在。蛋白来源可选自下组:基于乳制品的蛋白、基于植物的蛋白、基于动物的蛋白、人造蛋白或其组合。基于乳制品的蛋白可选自下组:酪蛋白、酪蛋白酸盐、酪蛋白水解物、乳清、乳清水解物、乳清浓缩物、乳清分离物、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物或其组合。基于植物的蛋白可选自下组:大豆蛋白、豌豆蛋白、低芥酸菜子蛋白、小麦和分级分离的小麦蛋白、玉米蛋白、玉米醇溶蛋白、大米蛋白、燕麦蛋白、马铃薯蛋白、花生蛋白、青豌豆粉末、青豆粉末、螺旋藻、来自蔬菜、豆类、荞麦、小扁豆、豆类植物的蛋白、单细胞蛋白或其组合。
[0013]在一个实施方案中，营养组合物包括选自下组的益生元:阿拉伯胶、α葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、β葡聚糖、右旋糖酐、低聚果糖、岩藻糖基乳糖、低聚半乳糖、半乳甘露聚糖、低聚龙胆糖、低聚葡萄糖、瓜尔胶、菊糖、低聚异麦芽糖、乳糖新四糖(Iactoneotetraose)、低聚乳果糖(lactosucrose)、乳果糖、果聚糖(Ievan)、麦芽糖糊精、乳寡糖、部分水解的瓜尔胶、果胶寡糖(pecticoligosaccharides)、抗性淀粉、回生淀粉(retrograded starch)、唾液酸寡糖(sialooligosaccharides)、唾液酸乳糖(sialyllactose)、大豆寡糖类、糖醇、低聚木糖、它们的水解物或其组合。
[0014]在一个实施方案中，营养组合物包括选自下组的益生菌:气球菌属(Aerococcus)、曲霉菌属(Aspergillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、念珠菌属(Candida)、梭菌属(Clostridium)、德巴利酵母属(Debaromyces)、肠球菌属(Enterococcus)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、微球菌属(Micrococcus)、毛霉菌属 (Mucor)、酒球菌属(Oenococcus)、片球菌属(Pediococcus)、青霉属(Penicillium)、消化链球菌属(Peptostrepococcus)、毕赤酵母属(Pichia)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、假链菌属(Pseudocaten ulatum)、根霉菌属(Rhizopus)、酵母菌属(Saccharomyces)、葡萄球菌属(Stapgylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、球拟酵母属(Torulopsis)、魏斯氏菌属(Weissella)或其组合。
[0015]在一个实施方案中，营养组合物包括选自下组的其它氨基酸:丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸盐、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、羟丝氨酸、羟酪氨酸、羟赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、鸟氨酸或其组合。
[0016]在一个实施方案中，营养组合物包括选自下组的抗氧化剂:虾青素、类胡萝卜素、辅酶QlO ( “CoQIO”)、类黄酮、谷胱甘肽、枸杞(Goji)(枸杞(wolfberry))、橘皮苷、乳糖枸杞(lactowolfberry)、木酚素、叶黄素、番茄红素、多酚、硒、维生素A、维生素C、维生素E、玉米黄质或其组合。[0017]在一个实施方案中，营养组合物包括选自下组的维生素:维生素A、维生素BI (硫胺素)、维生素B2 (核黄素)、维生素B3 (烟酸或烟酰胺)、维生素B5 (泛酸)、维生素B6 (吡多辛、吡哆醛或吡哆胺或盐酸吡多辛)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸)，和维生素B12(各种钴胺素类；通常为维生素补充剂中的氰钴胺素)、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、Kl和K2 (即MK-4、MK-7)、叶酸、生物素或其组合。
[0018]在一个实施方案中，营养组合物包括矿物质，其选自下组:硼、钙、铬、铜、碘、铁、镁、猛、钥、镍、磷、钾、硒、娃、锡、fU锌或其组合。
[0019]在另一实施方案中，提供了营养组合物的制备方法。所述方法包括提供约2g / L至约5.5g / L量的瓜氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源，混合瓜氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源以形成营养组合物。瓜氨酸也可以以约2.5g / L至约4g / L的
量存在。
[0020]在又一实施方案中，提供了在需要其的个体中调节髓源抑制细胞的精氨酸-消耗性作用的方法。所述方法包括提供 包含有效量的瓜氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物，以及施用营养组合物至个体。在一个实施方案中，瓜氨酸可以以超生理量存在。瓜氨酸也可以以约2g / L至约5.5g / L或约2.5g / L至约4g / L的量存在。
[0021]在又一实施方案中，提供了在需要其的个体中调节髓源抑制细胞的精氨酸-消耗性作用的方法。所述方法包括提供包含有效量的精氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物，以及施用营养组合物至个体。在一个实施方案中，精氨酸可以以超生理量存在。精氨酸也可以以约8g / L至约24g / L或约12g / L至约18g / L的量存在。
[0022]在又一实施方案中，提供了在最近经历手术和/或创伤的个体中降低感染风险的方法。所述方法包括提供包含有效量的瓜氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物，以及施用营养组合物至个体。在一个实施方案中，瓜氨酸可以以超生理量存在。瓜氨酸也可以以约2g / L至约5.5g / L或约2.5g / L至约4g / L的量存在。
[0023]在又一实施方案中，提供了在最近经历手术和/或创伤的个体中降低感染风险的方法。所述方法包括提供包含有效量的精氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物，以及施用营养组合物至个体。在一个实施方案中，精氨酸可以以超生理量存在。精氨酸也可以以约8g / L至约24g / L或约12g / L至约18g / L的量存在。
[0024]在又一实施方案中，提供了在需要其的个体中改进T淋巴细胞功能的方法。所述方法包括提供包含有效量的瓜氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物，以及施用营养组合物至个体。在一个实施方案中，瓜氨酸可以以超生理量存在。瓜氨酸也可以以约2g / L至约5.5g / L或约2.5g / L至约4g / L的量存在。
[0025]在另一实施方案中，提供了在需要其的个体中改进T淋巴细胞功能的方法。所述方法包括提供包含有效量的精氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物，以及施用营养组合物至个体。在一个实施方案中，精氨酸可以以超生理量存在。精氨酸也可以以约8g / L至约24g / L或约12g / L至约18g / L的量存在。
[0026]在一个实施方案中，个体已经历过选自下组的创伤:擦伤、挫伤、裂伤、刺伤、撕裂伤、截肢、取出内脏、烧伤、手术创伤或其组合。
[0027]本公开的优点是提供改进的营养组合物。
[0028]本公开的另一优点是提供增加体内精氨酸水平的营养组合物。[0029]本公开的又一优点是提供降低髓源抑制细胞的精氨酸消耗性作用的营养组合物。
[0030]本公开的再一优点是提供改进T细胞功能的营养组合物。
[0031]本公开的另一优点是提供降低手术或创伤后感染风险的营养组合物。
[0032]本公开的又一优点是提供降低手术或创伤后感染的严重程度的营养组合物。
[0033]另外的特征和优点如本文所述，并且从如下发明详述中显而易见。
[0034]详细描述
[0035]本文所用的“约”应理解为指数值范围内的数字。此外，本文的所有数值范围应理解为包括该范围内的所有整数、整体或部分。
[0036]如本文使用的术语“氨基酸”应理解为包括一种或多种氨基酸。氨基酸可以是例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸盐、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、羟丝氨酸、羟酪氨酸、羟赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、鸟氨酸及其组合。
[0037]本文所用的“动物”包括但不限于哺乳动物，其包括但不限于啮齿动物、水栖哺乳动物、家养动物例如犬和猫、农场动物例如绵羊、猪、牛和马以及人。如果使用术语“动物”或“哺乳动物”或它们的复数，则考虑它还适用于通过段落的上下文能够表现出或预期将表现出作用的任何动物。
[0038]本文所用的术语“抗氧化剂”应理解为包括任意的一种或多种不同的物质例如β胡萝卜素(维生素A前体) 、维 生素C、维生素E和硒)，它们抑制氧化或被活性氧(“R0S”)和其它自由基和非自由基种类促进的反应。另外，抗氧化剂是能够减缓或防止其它分子氧化的分子。抗氧化剂的非限制性实例包括虾青素、类胡萝卜素、辅酶Q10( “CoQIO”)、类黄酮、谷胱甘肽、枸杞(Goji)(枸杞(wolfberry))、橘皮苷、乳糖枸杞、木酹素、叶黄素、番爺红素、多酚、硒、维生素A、维生素C、维生素E、玉米黄质或其组合。
[0039]如本文所使用，“完全营养”包括含有足够类型和水平的常量营养物(macronutrient)(蛋白、脂肪和碳水化合物)和微量营养物的营养产品和组合物，所述常量营养物和微量营养物是足以作为所施用动物的唯一营养来源。患者可以从这种完全营养组合物接受100%的营养需求。
[0040]本文所用的“有效量”是预防个体缺陷、治疗其疾病或医学病症的量，或更一般地，是减轻疾病症状、控制疾病发展或为个体提供营养、生理学或医学益处的量。治疗可与患者或医生有关。
[0041]尽管术语“个体”和“患者”通常在本文中用于指人，但是本发明并不限于此。因此，术语“个体”和“患者”指具有可以得益于治疗的医学病症或处于其风险中的任意的动物、哺乳动物或人。
[0042]如本文所使用，ω-3脂肪酸来源包括例如鱼油、磷虾、ω-3的植物来源、亚麻仁、胡桃木和藻类。ω-3脂肪酸的实例包括例如，α -亚麻酸(“ALA”)、二十二碳六烯酸(“DHA”)、十八碳四烯酸(“SDA”)、二十碳五烯酸(“EPA”)或其组合。
[0043]如本文所使用，“食品级微生物”意指所使用的并且通常被认为可安全用于食品的微生物。
[0044]本文所用的“不完全营养”包括不含足够水平的常量营养物(蛋白、脂肪和碳水化合物)或微量营养物的营养产品或组合物，所述常量营养物和微量营养物是足以用于所施用动物的唯一来源。部分或不完全营养组合物可以用作营养补充剂。
[0045]本文所用的“长期施用”优选是持续施用6周以上。可选地，如本文所使用的“短期施用”是连续施用少于6周。
[0046]本文所用的“哺乳动物”包括但不限于啮齿动物、水栖哺乳动物、家养动物例如犬和猫、农场动物例如绵羊、猪、牛和马以及人。如果使用术语“哺乳动物”，则考虑它还适用于其它能够由该哺乳动物显示或预期显示效果的动物。
[0047]术语“微生物”意在包括细菌、酵母和/或真菌、含有微生物的细胞生长介质或在其中培养微生物的细胞生长介质。
[0048]本文所用的术语“矿物质”应理解为包括硼、钙、铬、铜、碘、铁、镁、锰、钥、镍、磷、
钾、硒、娃、锡、钥;、锌或其组合。
[0049]如本文所使用，“非复制型”微生物意指通过经典的平板法不能检测到活细胞和/或菌落形成单位。该经典的平板法总结于以下微生物论著中James Monroe Jay等人，Modern foodmicrobiology,第 7 版，Springer Science, New York, N.Y.第 790 页(2005)。通常，不存在活细胞可显示如下:用不同浓度的细菌制剂(“非复制型”样品)接种并在合适条件下孵育(在需氧和/或厌氧气氛下至少24h)后，琼脂平板上无可见菌落或液体生长介质中的浊度未增加。例如，通过热处理、特别是低温/长时间热处理可使双歧杆菌如长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)和短双岐杆菌(Bifidobacterium breve)或乳杆菌属如副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)或鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)成为非复制型。
[0050]如本文所使用，“核苷酸”应理解为脱氧核糖核酸(“DNA”)、核糖核酸(“RNA”)的亚基、聚合RNA、聚合DNA或其组合。它是由含氮碱基、磷酸分子和糖分子构成的有机化合物(DNA中的脱氧核糖和 RNA中的核糖)。各核苷酸单体(单一单位)彼此连接成聚合物或长链。通过膳食补充特异性地提供外源性核苷酸。外源性核苷酸可以是单体形式，例如5'腺苷单磷酸(“5' -AMP”)、5'-鸟苷单磷酸(“5' -GMP”)、5'-胞嘧啶单磷酸(“5' -CMP”)、5'-尿嘧啶单磷酸(“5' -UMP”)、5'-肌苷单磷酸(“5' -1MP”)、5'-胸腺嘧啶单磷酸(“5' -TMP”)或其组合。外源性核苷酸还可以是聚合物形式，例如完整RNA。存在多种聚合物形式来源，例如酵母RNA。
[0051]如本文使用的“营养产品”或“营养组合物”应理解为还包括任意数量的任选另外的成分，包括常用的食品添加剂(合成或天然)，例如一种或多种酸化剂、另外的增稠剂、缓冲剂或用于pH调整的试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、矫味剂、矿物质、渗透剂、药学可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、组织形成剂和/或维生素。任选的成分可以以任意适量加入。营养产品或组合物可为完全营养来源或可为不完全营养来源。
[0052]本文所用的术语“患者”应理解为包括接受或预期接受如本文所定义的治疗的动物，尤其是哺乳动物，更尤其是人。
[0053]本文所用的“植物素(phytochemicals) ”或“植物营养素”是在许多食物中发现的非营养性化合物。植物素是具有超过基本营养的健康益处的功能性食品，是来自植物来源的促进健康的化合物，并且可以是天然的或纯化的。“植物素”和“植物营养素”指对使用者赋予一种或多种健康益处的植物产生的任意化学物质。植物素和植物营养素的非限制性实例包括:[0054]i)酚类化合物，其包括单酚类(例如芹菜脑、鼠尾草酚、香芹酚、莳萝脑、迷迭香酚(rosemarinol));黄酮类化合物(多酹类)，包括黄酮醇类(例如槲皮素、姜酹(fingerol)、茨非醇、杨梅黄酮、芦丁、异鼠李亭)、黄烧酮类(例如橘皮苷、柚皮素(naringenin)、水飞蓟素(silybin)、圣草酚)、黄酮类(例如芹菜配基、柑桔黄酮、藤黄菌素)、黄烷-3-醇类(例如儿茶素、(+)-」L茶素、(+)-没食子儿茶酸、(-)-表」L茶素、(-)-表没食子儿茶素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、(-)_表儿茶素3-没食子酸酯、茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3'-没食子酸酯、茶黄素_3，3' - 二没食子酸酯、茶玉红精)、花色素苷类(黄酮醇类)和花色素(例如花葵素、甲基花青素、花青素、翠雀素、二甲翠雀素、矮牵牛配基)、异黄酮类(植物雌激素)(例如大豆黄素(芒柄花素)、染料木黄酮(鹰嘴豆芽素A)、黄豆黄素)、二氢黄酮醇类、查耳酮类、香豆雌酚类(coumestans)(植物雌激素)和香豆雌酚；酚酸类(例如鞣花酸、没食子酸、鞣酸、香草醛、姜黄素)；羟基肉桂酸类(例如咖啡酸、绿原酸、肉桂酸、阿魏酸、香豆素)；木酚素类(植物雌激素)、水飞蓟素、开环异落叶松树脂酌.(secoisolariciresinol)、松脂醇和落叶松脂素(Iariciresinol));对轻苯基乙醇酯类(例如对羟苯基乙醇、羟基对羟苯基乙醇、橄榄油刺激醛(oleocanthal)、油橄榄苦素(oleuropein));苗类化合物(例如白藜芦醇、蝶苗、白皮杉醇(piceatannol))和安石槽式(punicalagin)；
[0055]ii)萜类(类异戊二烯类)，其包括类胡萝卜素类(四萜类化合物)，包括胡萝卜素类(例如α -胡萝卜素、β -胡萝卜素、Y -胡萝卜素、δ -胡萝卜素、番爺红素、链孢红素、六氢番茄红素、八氢番茄红素)和叶黄素(例如角黄素、隐黄素、玉米黄素、虾青素、叶黄素、玉红黄质)；单帖类(例如柠檬烯、紫苏子醇)；阜苷类；脂质，包括:植物甾醇类(例如菜油甾醇、β谷固醇、Y谷固醇、豆留醇)、生育酚类(维生素Ε)和ω-3，6和9脂肪酸(例如Y-亚麻酸)；三萜系化合物(例如齐墩果酸、熊果酸、桦木酸、模绕酮酸(moronic acid))；
[0056]iii)甜菜红碱(betalain)，其包括β -花青苷(例如甜菜苷、异甜菜苷、前甜菜苷、新甜菜苷)；和甜菜黄素(betaxanthin)(非配糖形式)(例如梨果仙人掌黄素和仙人掌黄素(vulgaxanthin))；
[0057]iv)有机硫化物，其包括双硫醇硫酮类(异硫氰酸酯类)(例如莱菔硫烷(sulphoraphane))；和硫代磺酸酯类(葱属化合物)(例如烯丙基甲基三硫化物和二烯丙基硫醚)、吲哚类、葡萄糖异硫氰酸盐，包括吲哚-3-甲醇；莱菔硫烷；3，3 ' - 二吲哚基甲烷；黑芥子硫苷酸钾；大蒜素；蒜氨酸；异硫氰酸烯丙酯；胡椒碱；顺式-丙硫醛(propanethial) -S-氧化物；
[0058]V)蛋白抑制剂，其包括例如蛋白酶抑制剂；
[0059]vi)其它有机酸，其包括草酸、植酸(肌醇六磷酸)；酒石酸和鸡腰果酸(anacardicacid);或
[0060]vii)其组合。
[0061]除非上下文中另有清楚地描述，否则本公开和待批权利要求中所用的单数形式“一个/ 一种(a)”、“一个/ 一种(an)”和“该(the) ”包括复数对应值。因此，例如所涉及的“多肽”包括两种或多种多肽类的混合物等。
[0062]本文所用的“益生元”是食品物质，其在肠道中选择性促进有益菌生长或抑制致病菌的生长或粘膜粘附。它们在胃和/或肠上部不被活化或吸附在摄入它们的人的胃肠道上，但它们被胃肠道微生物群落和/或益生菌发酵。益生元例如由Glenn R.Gibson和 Marcel B.Roberfroid, Dietary Modulation ofthe Human Colonic Microbiota:Introducing the Concept of Prebiotics, J.Nutr.1995125:1401-1412 中定义。益生兀的非限制性实例包括阿拉伯胶、α葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、β葡聚糖、右旋糖酐、低聚果糖、岩藻糖基乳糖、低聚半乳糖、半乳甘露聚糖、低聚龙胆糖、低聚葡萄糖、瓜尔胶、菊糖、低聚异麦芽糖、乳糖新四糖、低聚乳果糖、乳果糖、果聚糖、麦芽糖糊精、乳寡糖、部分水解的瓜尔胶、果胶寡糖、抗性淀粉、回生淀粉、唾液酸寡糖、唾液酸乳糖、大豆寡糖类、糖醇、低聚木糖或它们的水解物或其组合。
[0063]本文所用的益生菌微生物(下文的“益生菌”)是食品级微生物(活的，包括半活的或弱化的和/或非复制型的)、代谢物、微生物细胞制品或微生物细胞成分，它们在以足量施用时可以赋予宿主健康益处，更具体地说，是通过改进其肠微生物平衡对宿主产生有益影响，从而对宿主保健或健康产生效果。参见Salminen S, Ouwehand A.Benno Y.等人，Probiotics:how should theybe defined ? , Trends Food Sc1.Technol.1999:10,107-10。一般而言，认为这些微生物抑制或影响肠道中致病菌的生长和/或代谢。益生菌还可以激活宿主的免疫功能。因此，存在许多将益生菌包括进食品的方法。益生菌的非限制性实例包括气球菌属、曲霉菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、念珠菌属、梭菌属、德巴利酵母属、肠球菌属、梭杆菌属、乳杆菌属、乳球菌属、明串珠菌属、蜜蜂球菌属、微球菌属、毛霉菌属、酒球菌属、片球菌属、青霉属、消化链球菌属、毕赤酵母属、丙酸杆菌属、假链菌属、根霉菌属、酵母菌属、葡萄球 菌属、链球菌属、球拟酵母属、魏斯氏菌属或其组合。
[0064]如本文所使用，“加工的完全食品”是已经从它的天然或制备的状态改变的完全食品，并且其所处状态使得它可被加入到管喂养制剂中。
[0065]本文所用的术语“蛋白”、“肽”、“寡肽类”或“多肽”应理解为指任意的组合物，其包括单一氨基酸(单体)、两种或多种通过肽键彼此连接的氨基酸(二肽、三肽或多肽)、胶原蛋白、其前体、同源物、类似物、模拟物、盐、前药、代谢物，或其片段或其组合。为清楚起见，除非另有指定，否则任意上述术语可互换使用。将要被理解的是多肽类(或肽类或蛋白或寡肽类)通常包含非通常称作20种天然存在的20种氨基酸的氨基酸，且可以通过天然方法例如糖基化和其它翻译后修饰或通过本领域众所周知的化学修饰技术修饰指定多肽上的许多氨基酸，包括末端氨基酸。在可以存在于本说明书中的多肽类的已知修饰中，包括但不限于乙酰化、酰化、ADP-核糖基化、酰胺化、黄酮类化合物或亚铁血红素部分的共价连接、多核苷酸或多核苷酸衍生物的共价连接、脂质或脂质衍生物的共价连接、磷脂酰肌醇的共价连接、交联、环化、二硫键形成、去甲基化、共价交联形成、胱氨酸形成、焦谷氨酸形成、甲酰基化、Y-羧化、糖化、糖基化、糖基磷脂酰肌醇(“GPI”)膜锚着点形成、羟化、碘化、甲基化、豆蘧酰化、氧化、蛋白分解加工、磷酸化、异戍烯化、外消旋化、硒基化(se I enoy I at i on)、硫酸化、转移-RNA介导的氨基酸添加到多肽类上例如精氨酰化和遍在蛋白化。术语“蛋白”还包括“人造蛋白”，其指由肽的交替重复单元组成的线性或非线性多肽类。
[0066]蛋白的非限制性实例包括基于乳制品的蛋白、基于植物的蛋白、基于动物的蛋白和人造蛋白。基于乳制品的蛋白可选自下组:酿蛋白、酿蛋白酸盐、酿蛋白水解物、乳清、乳清水解物、乳清浓缩物、乳清分离物、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物或其组合。基于植物的蛋白包括例如大豆蛋白(例如所有形式，包括浓缩物和分离物)、豌豆蛋白(例如所有形式，包括浓缩物和分离物)、低芥酸菜子蛋白(例如所有形式，包括浓缩物和分离物)、商购的其他植物蛋白为小麦和分级分离的小麦蛋白、玉米及其级分包括玉米醇溶蛋白、稻米、燕麦、马铃薯、花生和来自豆类、荞麦、小扁豆、豆类植物的任何蛋白、单细胞蛋白或其组合。基于动物的蛋白可选自下组:牛肉、家禽、鱼、羊羔、海产食品或其组合。
[0067]本申请中包含的所有剂量范围预期包括该范围内的所有数字、整体或部分。
[0068]如本文所使用的“合益素(synbiotic) ”是含有益生元和益生菌两者的补充剂，所述益生元和益生菌共同作用以改进肠的微生物区系。
[0069]本文所用的术语“治疗”、“治疗”和“缓解”包括预防或防止性治疗(预防和/或减缓所靶向的病理学情况或障碍发展)和治愈、治疗或改进疾病性治疗，包括治愈、减缓、减轻所诊断的病理学情况或障碍的症状和/或阻止其发展的治疗措施；和治疗处于感染疾病风险中或疑似已感染疾病的患者，以及患病或已经被诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定指个体被治疗至完全恢复。术语“治疗”还指维持和/或促进未患疾病、但疑似发生不健康情况例如氮失衡或肌肉损耗的个体健康。术语“治疗”、“治疗”和“缓解”还预期包括增强或促进一种或多种主要的预防或治疗措施。术语“治疗”、“治疗”和“缓解”还预期包括膳食控制疾病或病症或膳食控制以预防或防止疾病或病症。
[0070]本文所用的“管饲料”是完全或不完全营养产品或组合物，将其以非口服施用方式施用于动物胃肠道系统，包括但不限于经鼻胃管、口胃管、胃管、空肠造口术(“J-管”)、经皮内镜胃造瘘(“PEG”)、孔口例如提供进入胃、空肠入口的胸壁孔口和其它适合的入口。
[0071]本文所用的术语“维生素”应理解为包括任意各种脂溶性或水溶性有机物质(非限制性实例包括维生素A、维生素BI (硫胺)、维生素B2 (核黄素)、维生素B3 (烟酸或烟酰胺)、维生素B5 (泛酸)、维生素B6 (吡多辛、吡哆醛或吡哆胺或盐酸吡多辛)、维生素B7 (生物素)、维生素B9(叶酸)和维生素B12(各种钴胺素类；通常为维生素补充剂中的氰钴胺素)、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、Kl和K2(即ΜΚ-4、ΜΚ-7)、叶酸和生物素)，其以少量存在，对机体的正常生长和活动是必须的且从植物或动物食品中天然获得，或合成制备的维生素原、衍生物、 类似物。
[0072]本公开涉及配制以增加T细胞功能、增加一氧化氮生产以及降低手术和/或创伤后的感染风险和严重程度的营养组合物。本公开还涉及其制备和使用方法。在通用的实施方案中，营养组合物包括ω-3脂肪酸来源、核苷酸和瓜氨酸。所述方法包括向个体施用包括ω-3脂肪酸来源、核苷酸和氨基酸的营养组合物，所述氨基酸选自下组:精氨酸、瓜氨酸或其组合。关于本公开， 申请人:已经惊讶地发现，具有ω-3脂肪酸来源、核苷酸和选自精氨酸、瓜氨酸或其组合的氨基酸的组合物在摄取时提供协同作用，其能够调节手术和/或其它创伤后髓源抑制细胞的精氨酸-消耗性作用。
[0073]精氨酸缺乏通常在手术和/或其它创伤后，由于施加于身体的损害的生理变化而形成。认为精氨酸缺乏是表达精氨酸酶I的髓源抑制细胞(“MDSC”)所致的精氨酸破坏增加的结果。MDSC是在不同分化阶段的早期骨髓祖细胞、不成熟粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的异源群体。这些细胞具有抑制自然杀伤细胞(“ΝΚ”)和NKT细胞两者的细胞毒性活性以及由CD4+和CD8+T细胞介导的适应性免疫应答的能力。MDSC受促炎性细胞因子诱导，并且发现在感染性和炎症性病理状况下MDSC的数量增加。它们可以在血液、骨髓和次级淋巴器官中累积，可在癌症、炎症和感染期间扩张，并且具有抑制T细胞响应的显著能力。这些细胞构成免疫系统的独特组分，所述免疫系统在健康个体中以及在各种疾病的环境中调节免疫应答。
[0074]手术和/或其它创伤后，精氨酸缺乏可引起T细胞(T淋巴细胞)功能障碍并且降低一氧化氮生产，这进而增加感染的风险。如果发生感染，感染的严重程度也可显著增加。然而， 申请人:已经惊讶地发现:向已经历创伤(例如手术或其它创伤)的个体施用具有氨基酸如精氨酸或瓜氨酸、ω-3脂肪酸来源以及至少一种核苷酸的营养组合物改进了 T细胞功能并且降低创伤后感染的风险。尽管不希望受任何理论束缚， 申请人:认为膳食核苷酸有助于通过调节精氨酸酶I表达和/或调节髓源抑制细胞来增加精氨酸利用率。通过该机理，本公开的营养组合物和方法能够克服手术/创伤后观察到的精氨酸缺乏、调节髓源抑制细胞的作用、恢复精氨酸内稳态，并且因此而改进T细胞功能。T细胞功能的这一改进降低了手术/创伤后感染的风险和严重程度。
[0075]精氨酸在体内具有很多作用，尤其包括调节免疫功能、伤口愈合、激素分泌、血管紧张度、胰岛素敏感性和内皮功能。精氨酸经由酶(一氧化氮合酶(“N0S”))而被代谢为瓜氨酸和一氧化氮(“NO”)。然而，由个体消耗的精氨酸中仅部分仍可用于代谢为NO。在进入循环之前，多达60%的摄入的精氨酸在肝内通过精氨酸酶而被代谢，而在循环中任何剩余的精氨酸均可被代谢为瓜氨酸和NO。因此，需要摄取大量的富含精氨酸的膳食补充剂以便向已经历手术或其它创伤的个体提供有效量的精氨酸。这限制了精氨酸用于对创伤的合适免疫应答的有用性。
[0076]精氨酸的替代来源是精氨酸由氨基酸瓜氨酸的内源生产。该途径贡献整体精氨酸生产的约20%。瓜氨酸是L-精氨酸的前体，且在肠内产生。正如精氨酸被转化为瓜氨酸和NO，L-瓜氨酸在线粒体内经由尿素循环的一部分而被转化为精氨酸。大部分循环L-瓜氨酸在肾内被转化，而肾是由高度代谢活性组织组成的。因此，血流中循环的L-瓜氨酸首先被转化为精氨酸，然后在细胞内被转化为瓜氨酸和NO。此外，瓜氨酸进入循环而没有被肝代谢，而在肾中几乎完全 被转化为精氨酸。因此，需要较小量的瓜氨酸以向身体提供有效量的体内精氨酸。此外，瓜氨酸或瓜氨酸前体的摄取因此能够提供很多与精氨酸摄取相同的益处，包括例如调节免疫功能、伤口愈合、激素分泌、血管紧张度、胰岛素敏感性和内皮功能，但是所用的量较少。
[0077]显然，只要L-瓜氨酸在血流中循环，就会连续发生L-瓜氨酸向精氨酸的转化。因此，循环L-瓜氨酸使得能够保持随时间升高浓度的精氨酸，这进而使得能够保持髓源抑制细胞的稳定调节。因此，L-瓜氨酸的施用可用于克服手术/创伤后观察到的精氨酸缺乏、调节髓源抑制细胞的作用、恢复精氨酸内稳态，并且因此改进T细胞功能。T细胞功能的这一改进降低手术/创伤后感染的风险和严重程度。因此，施用瓜氨酸替代精氨酸可允许增加伤口愈合的益处。
[0078]本营养组合物可以以一个大剂量(large bolus)施用，或以多次喂养/天施用。本公开的营养组合物的一整天喂养可为约IOOOkcal至约2000kcal。在一个实施方案中，本营养组合物的一整天喂养为约1500kcal。因此，在l.0kcal / mL下，可以以约1500mL /天的量施用本营养组合物。然而，熟练的技术人员将理解本营养组合物可根据喂养治疗方案施用，所述喂养治疗方案被定制为符合消耗组合物的个体的特异性需要。此外，如本文所使用，食用份(serving)或份量(serving size)为约8盘司。[0079]可在营养组合物中以约1.0至约2.0g /份的量提供瓜氨酸。在一个实施方案中，营养组合物是口服营养补充剂。可以以这样的方式施用营养组合物，使得向个体提供约3至约Sg瓜氨酸/天。在一个实施方案中，可以以这样的方式施用营养组合物，使得向个体提供约4至约6g瓜氨酸/天。
[0080]营养组合物可进一步包括ω-3和/或ω-6脂肪酸来源。ω-3脂肪酸来源的实例包括例如鱼油、磷虾、ω-3的植物来源、亚麻仁、胡桃木和藻类。ω-3脂肪酸的非限制性实例包括α-亚麻酸(“ALA”)、二十二碳六烯酸(“DHA”)、十八碳四烯酸(“SDA”)和二十碳五烯酸(“ΕΡΑ”)。ω-6脂肪酸的非限制性实例包括亚油酸(“LA”)、花生四烯酸(“ARA”)。ω-6与ω-3脂肪酸之比可在约1:1与2:1之间。在一个实施方案中，ω-6与ω-3脂肪酸之比约为1.5:1。
[0081]ω-3脂肪酸来源应当以下述量提供:所述量足以提供含有约0.5g至约2g /份的量的ω-3脂肪酸的营养组合物。在例如作为口服营养补充剂的营养组合物的低剂量食用份中，ω-3脂肪酸可以以约0.5g的量存在。在例如作为口服营养补充剂的营养组合物的高剂量食用份中，ω-3脂肪酸可以以约Ig至约1.5g的量存在。可以以这样的方式向个体施用营养组合物，使得向个体提供约2g至5gω-3脂肪酸/天。在一个实施方案中，向个体施用营养组合物以便向个体提供约3g?-3脂肪酸/天。
[0082]本公开的营养组合物提供核苷酸。作为三磷酸腺苷和相关分子的组分，核苷酸也是能量代谢所必需的。在具有迅速细胞转换(turnover)例如内脏和免疫细胞的组织中对核苷酸的需求最高。可通过膳食摄入、也可通过补救途径来获得核苷酸。尽管核苷酸的内源合成是需要高能量的过程，但是所述内源合成在健康个体中似乎是足够的。然而，在生长或应激例如内脏损伤、败血症、免疫挑战、手术和/或其它创伤的情况下，出现对于外源性(膳食来源)核苷酸的需要。参见Kulkarni等，“The Role of Dietary Sources ofNucleotides in Immune Function:A Review，，Journal of Nutrition,第 1442S-1446S 页(1994)。包括例如中老年人、 小儿群体、久坐群体以及有伤口的那些群体的多个群体组可尤其受益于外源性核苷酸。
[0083]尽管内源合成构成核苷酸的主要来源，也可以以天然存在于动物和植物来源的所有食品、包括例如动物蛋白、豌豆、酵母、豆类和乳类中的核蛋白形式获得核苷酸。此外，食品中RNA和DNA的浓度取决于细胞密度。因此，肉、鱼和种子的核苷酸含量比乳类、蛋和水果更高。因此，器官肉类、新鲜海产食品和干豆类(dried legumes)是丰富的食品来源。
[0084]此外，通过改进对伤口部位处感染的抗性，核苷酸可有益于手术和/或创伤的营养管理。长期核苷酸补充可抵消与生理应激有关的激素响应，导致增强的免疫应答。
[0085]也已进行了关于膳食核苷酸对啮齿类动物模型中淋巴细胞功能和细胞免疫的影响的广泛实验。存在证据以断定不存在膳食核苷酸的确会显著降低特异性和非特异性免疫应答。发现包括:淋巴细胞响应于有丝分裂原的成熟和增殖降低、对细菌和真菌感染的抗性降低，并且同种异体移植物存活增加。
[0086]淋巴细胞分化和增殖可受特异性核苷刺激，从而核苷酸代谢进而可受淋巴细胞活化阶段和功能的影响。此外，在刺激的淋巴细胞中嘌呤和嘧啶的从头合成和补救增加。作为支持，已经在用没有核苷酸的膳食饲养的啮齿动物的未分化的骨髓和胸腺细胞中鉴别出未分化的T细胞的确定标记物，即末端脱氧核苷酸转移酶(“TdT”)。[0087]经无核苷酸膳食的啮齿动物的体外和体内研究已经显示受抑制的细胞-介导的免疫应答。来自无核苷酸宿主的脾淋巴细胞证明了响应于有丝分裂原的增殖的显著降低、降低的白介素_2( “IL-2”)生成和低水平的IL-2受体和Lyt-1表面标记物。IL-2是淋巴细胞的生长因子，而Lyt-1是辅助性-诱导性T细胞免疫的标记物。延迟的皮肤超敏作用也较低。
[0088]添加RNA或尿嘧啶时，这些响应大幅逆转，这表明嘧啶类强大的作用和/或其补救的有限能力。此外，显示膳食核苷酸比单独的热量和蛋白更能逆转继发于蛋白-热量营养不良的失去的免疫应答。然而，该逆转仅限于嘧啶类。
[0089]核苷酸在细菌和真菌感染中作用的研究也已表明抗性增加。与接受无核苷酸膳食的那些相比，接受含有核苷酸的膳食的啮齿动物证明对金黄色葡萄球菌的静脉内攻击的显著抗性。观察到吞噬金黄色葡萄球菌的能力降低。此外，在接受无核苷酸膳食的啮齿动物中，用白色念珠菌类似攻击后观察到降低的存活时间。添加RNA或尿嘧啶而不是腺嘌呤显示增加存活时间。
[0090]无核苷酸膳食的免疫抑制作用也已在啮齿动物中产生延长的心脏同种异体移植物存活以及与环孢菌素A的协同免疫抑制。这些发现证明了对T-辅助细胞数量和功能的影响。已经提出了各种作用机理以解释这些发现。据信，如初级淋巴器官中TdT水平增加所证明，外源性核苷酸的限 制经由对T-辅助性-诱导性的作用来影响抗原加工和淋巴细胞增殖的初期。这还暗示了未定型的T-淋巴细胞响应的抑制。同样，核苷酸限制可引起T淋巴细胞停滞在细胞周期的G期，因此抑制淋巴细胞向S期的转变，以引发必要的免疫信号。核苷酸限制也可降低NK细胞的溶细胞活性并且降低巨噬细胞活性。
[0091]膳食或外源性核苷酸也可调节T-辅助细胞介导的抗体生成。探索核苷酸对体液免疫应答的作用的研究综述鉴别了动物模型的体外和体内作用以及人系统中的体外作用。在用T细胞-依赖性抗原引发的脾啮齿类动物细胞中的体外发现展示了在含有酵母RNA的培养物中产生抗体的细胞的数量显著增加。向正常菌株添加RNA显示出类似结果，并通过T细胞消耗而抵消。因此，抗体未响应于T细胞非依赖性抗原或多克隆B细胞活化而增加。酵母RNA的特异性抗体响应是由于核苷酸。
[0092]免疫球蛋白生成也已显示:响应于T细胞依赖性抗原和刺激，在体外成人外周血单核细胞中有所增加。特别地，这涉及增加的免疫球蛋白M( “IgM”)和G( “IgG”)生成。在响应于T细胞依赖性刺激的功能上不成熟的脐带单核细胞中，IgM生成同样增加。
[0093]因此，在核苷酸缺乏状态下，掺入的膳食核苷酸可在体内潜在发挥类似免疫作用。在长时间保持接受无核苷酸膳食的啮齿动物中，对于T细胞依赖性抗原的抗体响应被抑制，用核苷酸补充迅速恢复了免疫功能。然而，用于补充的混合物显示对响应于抗原依赖性抗原的体外抗体生成没有作用，提示核苷酸对局部、特异性免疫应答的。此外，在核苷酸存在下的啮齿类动物脾细胞中观察到分泌抗原特异性免疫球蛋白的细胞的数量显著增加。AMP、GMP或UMP的添加也已导致啮齿动物中增加的IgG响应。还显示GMP增加IgM响应。在接受补充核苷酸配方的早产儿中的研究已经表明:在生命的前三个月内IgM和IgA的循环水平增加，并且在生命的第一个月内针对α-酪蛋白和β_乳球蛋白的特异性IgG的浓度更高。在接受含有膳食核苷酸的配方的正常婴儿中，对于低响应抗原的特异性IgG水平也可增加。[0094]在机械学上，认为体外和体内观察涉及核苷酸对以下的作用:在抗原递呈时的T-辅助性-细胞、经由与T细胞的细胞表面分子相互作用的调节、T细胞响应于抗原刺激的非特异性活化的抑制，以及通过静息T细胞介导的特异性抗体响应的增加。因此，膳食核苷酸可有利于T细胞分化至B-细胞响应中主要涉及的T-辅助性-2-细胞的平衡。因此，显然核苷酸可向具有上述状况、包括例如手术创伤或其它创伤的任一种的患者提供多种生理益处。
[0095]熟练的技术人员应理解:核苷酸的任何已知来源均可用于本营养组合物。例如，本营养组合物中可使用水果和蔬菜，只要所述水果和蔬菜是植物素和/或核苷酸的来源。此外，熟练的技术人员也将理解:水果和/或蔬菜可以以有效提供患者足够量的植物素和/或核苷酸的任何量提供，以实现上述优点。尽管已知水果和蔬菜可提供少量核苷酸，来自核苷酸的主要益处将通过加入外源性核苷酸的其它来源获得。在一个实施方案中，某些肉类可充当外源性核苷酸的来源。
[0096]熟练的技术人员也将理解任何有效量的核苷酸均可用于营养组合物。例如，在口服营养补充剂中膳食核苷酸可以以约100至约SOOmg /食用份的量存在。在一个实施方案中，以这样的方式向个体施用营养组合物，使得向个体提供约1.0至约2.5g核苷酸/天。本公开的营养组合物的一整天喂养的量如上所述。
[0097]在一个实施方案中，营养组合物包括植物素来源。植物素是在很多水果和蔬菜以及其它食品中发现的非营养性化合物。有数千种植物素，通常主要将其分类为以下三组。第一组是类黄酮和同源酚类和多酚类化合物。第二组是萜类化合物，例如类胡萝卜素和植物甾醇。第三组是生物碱类和含硫化合物。植物素在体内是活性的，并且一般而言其作用类似于抗氧化剂。它们似乎还在炎症性过程、血块形成、哮喘和糖尿病中起有益作用。研究人员已经建立了以下理论:由于复合、天然组合和潜在协同作用，为了从植物素消耗接受最多益处，它们应当作为完全食品的部分而被消耗。这可以部分解释与全水果和蔬菜消耗有关的健康益处。水果和蔬菜的摄入增加与很多慢性疾病的风险降低有关。为了促进本营养组合物的植物素功效，在一个实施方案中，组合物包括含有这些化合物的各种水果和蔬菜。
[0098]在一个实施方案中 ，营养组合物包括蛋白来源。蛋白来源可以是膳食蛋白，包括但不限于动物蛋白(例如乳蛋白、肉蛋白或卵蛋白)、植物蛋白(例如大豆蛋白、小麦蛋白、大米蛋白、低芥酸菜子蛋白和豌豆蛋白)或其组合。在一个实施方案中，蛋白选自下组:乳清、鸡肉、玉米、酪蛋白盐、小麦、亚麻、大豆、低芥酸菜子、角豆(carob)、豌豆或其组合。在另一实施方案中，蛋白是豌豆蛋白或豌豆蛋白分离物。在另一实施方案中，蛋白是低芥酸菜子蛋白。蛋白可在营养组合物中以约15%至约50% kcal或约15%至约40% kcal或约15%至约30% kcal或约20%至约25% kcal的量存在。在一个实施方案中，蛋白以约22% kcal的量存在。
[0099]在一个实施方案中，将包括植物蛋白以进一步促进配方的纯碱性(net alkaline)特征并且增加常量营养素来源的多样性。根据特异性植物蛋白(例如豌豆蛋白分离物)的营养特征，可包括在配方中的植物蛋白来源的量是有限的。例如，豌豆蛋白的氨基酸谱包括所有必不可少的氨基酸。豌豆蛋白相对富含精氨酸，但是含硫氨基酸、甲硫氨酸和半胱氨酸的含量有限。然而，有可能例如掺混豌豆蛋白分离物与具有充足含硫氨基酸的完全蛋白来源(例如乳蛋白或完全植物蛋白)以弥补此类缺乏。低芥酸菜子蛋白(即分离物、水解物和浓缩物)是一种此类植物蛋白，其可提供可观量的含硫氨基酸以进一步扩大氨基酸谱，以向患者递送必需的蛋白量。此外，动物来源的蛋白通常比植物蛋白更富含含硫氨基酸。
[0100]在一个实施方案中，本公开的营养组合物不合乳糖和/或不含谷蛋白。
[0101]本公开的营养组合物也可包括碳水化合物来源。任何适合的碳水化合物均可用于本营养组合物，包括但不限于蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糖糊精、改性淀粉、直链淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉或其组合。碳水化合物可在营养组合物中以约30%至约70% kcal，或约40%至约50% kcal的量存在。在一个实施方案中，蛋白以约50% kcal的量存在。
[0102]营养组合物也可包括谷物。谷物可包括例如全谷物，其可获自不同来源。不同来源可包括粗面粉(semolina)、球果(cones)、粗磨粉、面粉和微粉化谷类(微粉化面粉)，并且可源于谷物或类谷物(pseudo-cereal)。在一个实施方案中，谷类是水解的全谷类组分。如本文所使用，“水解的全谷类组分”是酶消化的全谷类组分或通过至少使用α -淀粉酶来消化的全谷类组分，所述α-淀粉酶在活性状态时不显示对于膳食纤维的水解活性。可通过使用蛋白酶来进一步消化水解的全谷类组分，所述蛋白酶在活性状态时不显示对于膳食纤维的水解活性。可以以液体、浓缩物、粉末、汁液、浓汤或其组合形式提供水解的全谷类组分。
[0103]本营养组合物中也可包括脂肪来源。脂肪来源可包括任何适合的脂肪或脂肪混合物。例如，脂肪来源可包括但不限于植物脂肪(例如橄榄油、玉米油、向日葵油、高油酸向日葵、菜籽油、低芥酸菜子油、榛子油、大豆油、棕榈油、椰子油、黑加仑籽油(blackcurrantoil)、琉璃苣油(borage oil)、卵磷脂等)，动物脂肪(例如乳脂肪)或其组合。脂肪来源也可以是上面列出的脂肪的较少精制的形式(例如橄榄油对于多酚含量)。
[0104]在一个实施方案中，营养组合物进一步包括一种或多种益生元。益生元的非限制性实例包括阿拉伯胶、α葡聚 糖、阿拉伯半乳聚糖、β葡聚糖、右旋糖酐、低聚果糖、岩藻糖基乳糖、低聚半乳糖、半乳甘露聚糖、低聚龙胆糖、低聚葡萄糖、瓜尔胶、菊糖、低聚异麦芽糖、乳糖新四糖、低聚乳果糖、乳果糖、果聚糖、麦芽糖糊精、乳寡糖、部分水解的瓜尔胶、果胶寡糖、抗性淀粉、回生淀粉、唾液酸寡糖、唾液酸乳糖、大豆寡糖类、糖醇、低聚木糖、它们的水解物或其组合。
[0105]营养组合物可进一步包括一种或多种益生菌。益生菌的非限制性实例包括气球菌属、曲霉菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、念珠菌属、梭菌属、德巴利酵母属、肠球菌属、梭杆菌属、乳杆菌属、乳球菌属、明串珠菌属、蜜蜂球菌属、微球菌属、毛霉菌属、酒球菌属、片球菌属、青霉属、消化链球菌属、毕赤酵母属、丙酸杆菌属、假链菌属、根霉菌属、酵母菌属、葡萄球菌属、链球菌属、球拟酵母属、魏斯氏菌属或其组合。
[0106]营养组合物中也可存在一种或多种氨基酸。氨基酸可以是例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、羟丝氨酸、羟酪氨酸、羟赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、鸟氨酸或其组合。在一个实施方案中，氨基酸以超生理量存在。在一个实施方案中，氨基酸以约0.5至约IOg / L，或约I至8g / L的量存在。在一个实施方案中，氨基酸以约2g / L至约4g / L的量存在。
[0107]营养组合物中也可存在一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂的非限制性实例包括虾青素、类胡萝卜素、辅酶QlO (“CoQIO”)、类黄酮、谷胱甘肽、枸杞(Goji)(枸杞(wolfberry))、橘皮苷、乳糖枸杞、木酚素、叶黄素、番茄红素、多酚、硒、维生素A、维生素C、维生素E、玉米黄质或其组合。
[0108]营养组合物还包括纤维或不同类型纤维的掺混物。纤维掺混物可含有可溶性和不溶性纤维的混合物。可溶性纤维可包括例如低聚果糖、阿拉伯胶、菊糖等。不溶性纤维可包括例如豌豆外纤维。营养组合物中可存在约5至约15g / L量的纤维来源。在一个实施方案中，纤维的来源以约IOg / L的量存在。
[0109]本公开的营养组合物可以是不完全或完全营养来源。可通过口服施用或管喂养来施用营养组合物。如果将组合物配制成口服施用，所述组合物可以是液体口服营养补充剂或饲喂料。营养组合物也可用于短期或长期管喂养。
[0110]除了包含瓜氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物以外， 申请人:也已惊讶地发现包括精氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的组合的营养组合物有助于调节MDSC的精氨酸-消耗性作用。实际上，如上所述，精氨酸缺乏可引起T细胞功能障碍并且降低一氧化氮生成，这进而增加感染的风险。如果发生感染，感染的严重程度也可显著增加。然而， 申请人:已经惊讶地发现，向已经历过创伤(例如手术或其它创伤)的个体施用具有氨基酸如精氨酸或瓜氨酸、ω-3脂肪酸来源以及至少一种核苷酸的营养组合物可改进T细胞功能并且降低创伤后感染的风险。创伤可包括例如擦伤、挫伤、裂伤、刺伤、撕裂伤、截肢、取出内脏、烧伤、手术创伤或其组合。
[0111]尽管不希望受任何理论束缚， 申请人:认为膳食核苷酸通过调节精氨酸酶I表达和/或调节髓源抑制细胞而有助于增加精氨酸利用率。通过该机理，本公开的营养组合物和方法能够克服手术/创伤后观察到的精氨酸缺乏、调节髓源抑制细胞的作用、恢复精氨酸内稳态，并且因此而改进T细胞功能。T细胞功能的这一改进降低手术/创伤后感染的风险和严重程度。
[0112]因此，本公开还提供了在需要其的个体中用于调节髓源抑制细胞的精氨酸-消耗性作用的方法。所述方法包括提供包含有效量的瓜氨酸或有效量的精氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物，以及施用营养组合物至个体。在一个实施方案中，瓜氨酸或精氨酸可以以超生理量存在。在其中营养组合物包括瓜氨酸的实施方案中，瓜氨酸也可以以约2g / L至约5.5g / L，或约2.5g / L至约4g / L的量存在。在其中营养组合物包括精氨酸的实施方案中，精氨酸可以以约8g / L至约24g / L的量存在。在一个实施方案中，精氨酸也可以以约12g / L至约18g / L的量存在。在一个实施方案中，营养组合物包括瓜氨酸和精氨酸两者。
[0113]还提供了在最近经历过手术和/或创伤的个体中降低感染风险的方法。所述方法包括提供包含有效量的瓜氨酸或有效量的精氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物，以及施用营养组合物至个体。在一个实施方案中，瓜氨酸或精氨酸可以以超生理量存在。在其中营养组合物包括瓜氨酸的实施方案中，瓜氨酸也可以以约2g / L至约
5.5g / L，或约2.5g / L至约4g / L的量存在。在其中营养组合物包括精氨酸的实施方案中，精氨酸可以以约8g / L至约24g / L的量存在。在一个实施方案中，精氨酸也可以以约12g / L至约18g / L的量存在。在一个实施方案中，营养组合物包括瓜氨酸和精氨酸两者。[0114]进一步提供了用于在需要其的个体中改进T淋巴细胞功能的方法。所述方法包括提供包含有效量的瓜氨酸或有效量的精氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物，以及施用营养组合物至个体。在一个实施方案中，瓜氨酸或精氨酸可以以超生理量存在。在其中营养组合物包括瓜氨酸的实施方案中，瓜氨酸也可以以约2g / L至约5.5g /L，或约2.5g / L至约4g / L的量存在。在其中营养组合物包括精氨酸的实施方案中，精氨酸可以以约8g / L至约24g / L的量存在。在一个实施方案中，精氨酸也可以以约12g /L至约18g / L的量存在。在一个实施方案中，营养组合物包括瓜氨酸和精氨酸两者。
[0115]通过举例而非限制，以下实施例阐明了根据本公开的营养组合物的优点。
实施例
[0116]在一个实例中，为了测试上述营养组合物及其优点， 申请人:预期对实验小鼠组实施测试。在对照组中，小鼠将仅接受常规膳食。在实验组中，膳食将富含核苷酸。接受膳食一周后，小鼠将在全身麻醉下实施剖腹术而受到创伤。将测量T淋巴细胞功能，包括T细胞受体ξ链表达、T细胞增殖、细胞毒性、干扰素Y的产生和记忆响应。还将测量MDSC活性和精氨酸酶。
[0117] 申请人:认为实验将证明:创伤将在对照组中产生T细胞功能的显著改变。此外，相信该组将显示MDSC的显著积累以及高精氨酸酶I表达。相反，相信实验组将显示出显著“减弱的(blunting) ” MDSC增加和精氨酸酶I表达，通过保持T细胞功能。
[0118] 申请人:还预期使用膳食中精氨酸和核苷酸的组合来实施其它实验。 申请人:认为接受精氨酸和核苷酸两者的小鼠将表现出最好的T细胞响应。
[0119]应当理解的是，对本文描述的优选实施方案的多种改变和修饰对于本领域技术人员而言是显而易见的。可以进行这些改变和修饰而不脱离本主题的精神和范围，而且没有减少它的预期优点。因此， 预期这些改变和修饰涵盖在附属权利要求中。
【权利要求】
1.营养组合物，其包含约2g/ L至约5.5g / L量的瓜氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源。
2.根据权利要求1的营养组合物，其中瓜氨酸以约2.5g / L至约4g / L的量存在。
3.根据权利要求1或2的营养组合物，其中ω-3脂肪酸来源选自鱼油、磷虾、含有ω-3脂肪酸的植物来源、亚麻仁、胡桃木、藻类及其组合。
4.根据前述权利要求的任一项的营养组合物，其中所述ω-3脂肪酸选自α-亚麻酸(“ALA”)、二十二碳六烯酸(“DHA”)、十八碳四烯酸(“SDA”)、二十碳五烯酸(“EPA”)及其组合。
5.根据前述权利要求的任一项的营养组合物，其中所述ω-3脂肪酸来源以提供含有约I至约4gco-3脂肪酸/ L的营养组合物的量存在。
6.根据权利要求5的营养组合物，其中ω-3脂肪酸来源以提供含有约3g?-3脂肪酸/ L的营养组合物的量存在。
7.根据前述权利要求的任一项的营养组合物，其中至少一种核苷酸选自脱氧核糖核酸(“DNA”)的亚基、核糖核酸(“RNA”)的亚基、DNA和RNA的聚合物形式、酵母RNA及其组口 ο
8.根据前述权利要求的任一项的营养组合物，其中至少一种核苷酸为外源性核苷酸。
9.根据前述权利要 求的任一项的营养组合物，其中至少一种核苷酸以约0.5至约3.0g / L的量存在。
10.根据前述权利要求的任一项的营养组合物，其进一步包含选自下组的植物营养素:黄酮类、同源的酚类化合物、多酚类化合物、萜类化合物、生物碱类、含硫化合物、类胡萝卜素、植物留醇、槲皮素、姜黄素、柠檬苦素及其组合。
11.根据前述权利要求的任一项的营养组合物，其进一步包括蛋白的来源如基于乳制品的蛋白、基于植物的蛋白、基于动物的蛋白、人造蛋白及其组合。
12.根据权利要求11的营养组合物，其中蛋白来源以约15%至约50%kcal，或约15%至约40% kcal，或约15%至约30% kcal，或约20%至约25% kcal，或约22% kcal的量存在。
13.根据权利要求11的营养组合物，其中基于乳制品的蛋白选自酪蛋白、酪蛋白酸盐、酪蛋白水解物、乳清、乳清水解物、乳清浓缩物、乳清分离物、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物及其组合。
14.根据权利要求11的营养组合物，其中基于植物的蛋白选自大豆蛋白、豌豆蛋白、低芥酸菜子蛋白、小麦和分级分离的小麦蛋白、玉米蛋白、玉米醇溶蛋白、大米蛋白、燕麦蛋白、马铃薯蛋白、花生蛋白、青豌豆粉末、青豆粉末、螺旋藻，来自蔬菜、豆类、荞麦、小扁豆、豆类植物的蛋白、单细胞蛋白及其组合。
15.根据前述权利要求的任一项的营养组合物，其进一步包含选自下组的益生元:阿拉伯胶、α葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、β葡聚糖、右旋糖酐、低聚果糖、岩藻糖基乳糖、低聚半乳糖、半乳甘露聚糖、低聚龙胆糖、低聚葡萄糖、瓜尔胶、菊糖、低聚异麦芽糖、乳糖新四糖、低聚乳果糖、乳果糖、果聚糖、麦芽糖糊精、乳寡糖、部分水解的瓜尔胶、果胶寡糖、抗性淀粉、回生淀粉、唾液酸寡糖、唾液酸乳糖、大豆寡糖类、糖醇、低聚木糖、它们的水解物及其组合。
16.根据前述权利要求的任一项的营养组合物，其进一步包含选自下组的益生菌:气球菌属、曲霉菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、念珠菌属、梭菌属、德巴利酵母属、肠球菌属、梭杆菌属、乳杆菌属、乳球菌属、明串珠菌属、蜜蜂球菌属、微球菌属、毛霉菌属、酒球菌属、片球菌属、青霉属、消化链球菌属、毕赤酵母属、丙酸杆菌属、假链菌属、根霉菌属、酵母菌属、葡萄球菌属、链球菌属、球拟酵母属、魏斯氏菌属及其组合。
17.根据前述权利要求的任一项的营养组合物，其进一步包含选自下组的其它氨基酸:丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸盐、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、羟丝氨酸、羟酪氨酸、羟赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、鸟氨酸及其组合。
18.根据前述权利要求的任一项的营养组合物，其进一步包含选自下组的抗氧化剂:虾青素、类胡萝卜素、辅酶Q10(“CoQ10”)、类黄酮、谷胱甘肽、枸杞(枸杞)、橘皮苷、乳糖枸杞、木酚素、叶黄素、番茄红素、多酚、硒、维生素A、维生素C、维生素E、玉米黄质及其组合。
19.根据前述权利要求的任一项的营养组合物，其进一步包含选自下组的维生素:维生素A、维生素Bl(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸或烟酰胺)、维生素B5 (泛酸)、维生素B6 (吡多辛、吡哆醛或吡哆胺或盐酸吡多辛)、维生素B7 (生物素)、维生素B9(叶酸)，和维生素B12(各种钴胺素类；通常为维生素补充剂中的氰钴胺素)、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、Kl和K2(即ΜΚ-4、ΜΚ-7)、叶酸、生物素及其组合。
20.根据前述权利要求的任一项的营养组合物，其进一步包含选自下组的矿物质:硼、钙、铬、铜、碘、铁、镁、猛、钥、镍、磷、钾、硒、娃、锡、银、锌及其组合。
21.制备营养组合物的方法，所述方法包括: 提供约2g / L至约5.5g / L量的瓜氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源；和 混合瓜氨酸、至少一种核苷酸`和ω-3脂肪酸来源以形成营养组合物。
22.在需要其的个体中调节髓源抑制细胞的精氨酸-消耗性作用的方法，所述方法包括以下步骤: 提供根据权利要求1至20中任一项的包含有效量的瓜氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物；和 施用营养组合物至个体。
23.根据权利要求22的方法，其中瓜氨酸的有效量为超生理量。
24.在需要其的个体中调节髓源抑制细胞的精氨酸-消耗性作用的方法，所述方法包括以下步骤: 提供包含有效量的精氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物；和 施用营养组合物至个体。
25.根据权利要求24的方法，其中精氨酸的有效量为精氨酸的超生理量。
26.根据权利要求24的方法，其中精氨酸的有效量为约8g/ L至约24g / L的量。
27.在最近经历手术和/或创伤的个体中降低感染风险的方法，所述方法包括以下步骤: 提供根据权利要求1至21中任一项的包含有效量的瓜氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物；和 施用营养组合物至个体。
28.根据权利要求27的方法，其中瓜氨酸的有效量为超生理量。
29.在最近经历手术和/或创伤的个体中降低感染风险的方法，所述方法包括以下步骤: 提供包含有效量的精氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物；和 施用营养组合物至个体。
30.根据权利要求29的方法，其中精氨酸的有效量为精氨酸的超生理量。
31.根据权利要求29的方法，其中精氨酸的有效量为约8g/ L至约24g / L的量。
32.在需要其的个体中改进T淋巴细胞功能的方法，所述方法包括以下步骤: 提供根据权利要求1至20中任一项的包含有效量的瓜氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物；和施用营养组合物至个体。
33.根据权利要求32的方法，其中个体已经历过选自下组的创伤:擦伤、挫伤、裂伤、刺伤、撕裂伤、截肢、 取出内脏、烧伤、手术创伤及其组合。
34.根据权利要求32或33的方法，其中瓜氨酸的有效量为超生理量。
35.在需要其的个体中改进T淋巴细胞功能的方法，所述方法包括以下步骤: 提供包含有效量的精氨酸、至少一种核苷酸和ω-3脂肪酸来源的营养组合物；和 施用营养组合物至个体。
36.根据权利要求35的方法，其中个体已经历过选自下组的组织创伤:擦伤、挫伤、裂伤、刺伤、撕裂伤、截肢、取出内脏、烧伤、手术创伤及其组合。
37.根据权利要求35或36的方法，其中精氨酸的有效量为精氨酸的超生理量。
38.根据权利要求35或36的方法，其中精氨酸的有效量为约8g/ L至约24g / L的量。
【文档编号】A61K31/7052GK103458887SQ201280016731
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年3月15日 优先权日:2011年3月31日
【发明者】N·A·格林博格 申请人:雀巢产品技术援助有限公司