一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，尤其设及一组新的化合物W及其在伊伐布雷定合成中 的应用。
【背景技术】
[0002] 伊伐布雷定，化学名为；7,8-二甲氧基-3- (3-[ [ (1巧（4, 5-二甲氧基苯并环了 烧-1-基）甲基]-甲氨基]丙基）-1，3, 4, 5-四氨-2H-苯并氮杂卓-2-酬，其结构如下式 所示：
【主权项】
化合物II
1. 一组合成伊伐布雷宙的中間体化合物，J￡结构式分別为：
化合物III。
2. -种权利要求1所述的合成伊伐布雷定的中间体化合物的制备方法，包括如下步 骤： A. 氨基乙醛缩二甲醇在溶剂中与1，3-溴氯丙烷在缚酸剂存在的条件下进行N烷基化 反=应，反应温度为-30~80°C，生成化合物II ; B. 化合物II在溶剂中与3, 4-二甲氧基-苯乙酰氯在缚酸剂存在的条件下进行N酰基 化反应，反应温度为-30~80°C，生成化合物III ; C. 化合物III在溶剂中与（1S)_4, 5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并环丁烷盐 酸盐在无机碱存在的条件下进行N烷基化反应，生成化合物IV。
3. -种权利要求2所述的中间体化合物在合成伊伐布雷定中的应用：将化合物IV进行 环合得到去氢伊伐布雷定，去氢伊伐布雷定与甲酸铵在催化剂的作用下，最终得到伊伐布 雷定。
4. 根据权利要求2所述的合成伊伐布雷定的中间体化合物的制备方法，其特征在于， 所述的步骤A和步骤B中的应用的溶剂为非质子性溶剂，其中优选的溶剂为二氯甲烷和乙 酸乙酯。
5. 根据权利要求2所述的合成伊伐布雷定的中间体化合物的制备方法，其特征在于， 所述的步骤A和步骤B中应用的缚酸剂为有机碱类缚酸剂，其中优选的缚酸剂为三乙胺。
6. 根据权利要求2所述的合成伊伐布雷定的中间体化合物的制备方法，其特征在于， 所述的步骤A和步骤B中优选的反应温度为-10~0°C。
7. 根据权利要求2所述的合成伊伐布雷定的中间体化合物的制备方法，其特征在于， 所述的步骤C中的溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂和酯类溶剂，其中上述反应溶剂优选酮类溶 剂。
8. 根据权利要求2所述的合成伊伐布雷定的中间体化合物的制备方法，其特征在于， 所述的步骤C中的缚酸剂为无机碱类缚酸剂，其中优选的缚酸剂为碳酸盐或碳酸氢盐。
9. 根据权利要求2所述的合成伊伐布雷定的中间体化合物的制备方法，其特征在于， 所述步骤C的反应温度为20~200°C，其中优选的反应温度为50~120°C。
10. 根据权利要求3所述的中间体化合物在合成伊伐布雷定中的应用，其特征在于，所 述的伊伐布雷定与氯化氢气体进行成盐反应最终得到盐酸伊伐布雷定。
【专利摘要】本发明提供了一组新的合成伊伐布雷定的中间体化合物以及其制备方法，同时提供了该中间体化合物合成伊伐布雷定的方法，该组化合物经过多次N烷基化或N酰基化反应最终得到化合物Ⅳ，通过化合物Ⅳ直接合成伊伐布雷定；该方法合成路线短，原料简单易得，反应次序合理，操作简洁高效，绿色环保，大大降低伊伐布雷定的合成难度，且成本低廉，产品收率高，适合产业化生产。
【IPC分类】C07D223-16, C07C231-02, C07C213-00, C07C217-40, C07C235-34
【公开号】CN104829470
【申请号】CN201510186818
【发明人】张超, 朱连清, 李祥, 陆强, 李其荣, 李奉春, 刘德龙
【申请人】江苏宇田生物医药科技有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月20日