一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，设及利用采用微通道模块化反应装置制备维库漠 锭中间体2 0，16 0 -二嗽晚基-3a-哲基-17-酬-5a-雄酱烧的方法。
【背景技术】
[000引 维库漠锭（vecuroniumbromide)，化学名为漠化1-[3a, 17 0 -二己酷氧 基-2 0 -(1-嗽晚基）-5a-雄酱烧-16 0 -基]-1-甲基嗽晚，为单季锭类固醇类中效非去 极化肌松药，主要作为全麻辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。本品具 有起效快、持续时间短、无积蓄作用、不产生屯、动过速和血压变化、不释放组织胺的特点。维 库漠锭是国家医保己类品种，是"十五"期间生产、科研重点推荐品种，有着非常广阔的市场 前景。国内外对维库漠锭的合成方法及工艺改进报道较多，但该些方法普遍存在着反应时 间过长，产率低，反应后处理麻烦，成本高等缺点。常用的合成路线如下；
[0003]
【主权项】
1. 一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其特征在于，该方法 包括如下步骤： (1) 将水与2 α，3 α -环氧-16 α -溴-17-酮-5 α -雄留烷的哌啶溶液分别泵入微通道 模块化反应装置中，在微通道模块化反应装置的微反应器中控制反应温度为100~150°C、 反应停留时间为30~45min ; (2) 步骤（1)的反应结束后，将反应液减压蒸馏，除去水和哌啶； (3) 将步骤（2)处理后的残余液体用稀盐酸溶液溶解并调节pH值至2~3 ;然后加入 二氯甲烷洗杂质，分液，取上层水相； (4) 步骤（3)得到的水相用NaOH水溶液调节pH值至9~10,再用二氯甲烷进行萃取； (5) 步骤⑷萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥，并进行减压浓缩，即得维库溴铵 中间体2 β，16 β -二哌啶基-3 α -羟基-17-酮-5 α -雄甾烷。
2. 根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其 特征在于，步骤（1)中，2 α，3 α -环氧-16 α -溴-17-酮-5 α -雄甾烷与哌啶的摩尔比为 1:10 ~20〇
3. 根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法， 其特征在于，步骤（1)中，2 α，3 α -环氧-16 α -溴-17-酮-5 α -雄甾烧与水的摩尔比为 1:15 ~30。
4. 根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其 特征在于，步骤（1)中，所述的反应温度为120~140°C。
5. 根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其 特征在于，步骤（1)中，所述的反应停留时间为35~45min。
6. 根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其 特征在于，步骤（1)中，所述的微通道模块化反应装置包括第一原料储罐、第二原料储罐、 微结构混合器、微结构反应器和和产品收集瓶，其中，第一原料储罐与第二原料储罐分别通 过管道与微结构混合器串联，微结构混合器通过管道分别与微结构反应器和产品收集瓶连 接。
7. 根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其 特征在于，步骤（2)中，减压蒸馏温度为20~50°C。
8. 根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其 特征在于，步骤（3)中，所述的稀盐酸溶液，其溶质HCl的浓度为lmol/L ;加入二氯甲烷洗 杂时，二氯甲烷的体积用量与步骤（1)中水的体积相同，洗杂共1~3次。
9. 根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其 特征在于，步骤（4)中，所述的NaOH水溶液，溶质NaOH的浓度为20wt% ;用二氯甲烷进行 萃取时，二氯甲烷的体积用量与步骤（1)中水的体积相同，萃取共1~3次。
10. 根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法， 其特征在于，步骤（5)中，减压浓缩温度为20~50°C。
【专利摘要】本发明公开了一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，将水与2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷的哌啶溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，在微通道模块化反应装置的微反应器中控制反应温度为100～150℃、反应停留时间为30～45min；反应结束后，将反应液减压蒸馏，除去水和哌啶；残余液体用稀盐酸溶液溶解并调节pH值至2～3；然后加入二氯甲烷洗杂质，分液，取上层水相；水相用NaOH水溶液调节pH值至9～10，再用二氯甲烷进行萃取；萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥，并进行减压浓缩，即得维库溴铵中间体2β,16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷。
【IPC分类】C07J43-00
【公开号】CN104829676
【申请号】CN201510257389
【发明人】郭凯, 方正, 王梦雪, 何伟, 欧阳平凯
【申请人】南京工业大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月19日