一种(3r,5s)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，涉及一种阿托伐他汀中间体的制备方法，具体涉 及（3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿托伐他汀妈（atorvastatin calcium)，商品名立普妥（Lipitor)，它由 Warner-Lambert (华纳-兰伯特，现并入美国辉瑞公司）研制，并于1997年获FDA批准在 美国上市，是治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症有效的他汀类药物。其中阿托伐他汀钙 (立普妥）自2000年以来一直占据全球畅销药第1位，作为唯一的1个年销售额连续多年 超过百亿美元的药物。
[0003] 阿托伐他汀的化学结构为：
【主权项】
1. 一种（3R，5S) -6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，该制 备方法包括：将3,4_二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有机溶剂中，在手性催化剂 (R) -[RuCl2 (MeO-BIPHEP) ]2下进行催化氢化反应，所述的催化氢化反应条件为：温度为 20~80°C，压力为0? 1~0.8MPa，时间为1~7h，反应完毕后，将压力降至常压，减压浓缩， 蒸馏得到（3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯；其中，所述的3,4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与 手性催化剂的摩尔比为1:0. 00005~0. 0002。
2. 根据权利要求1所述的一种（3R，5S) -6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征 在于，所述的制备方法具体如下：
51. 将3,4_二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有机溶剂中，加入到反应釜中，用氮气置换 釜内空气4~8次，在最后一次氮气置换过程中将手性催化剂（R) -[RuCl2 (MeO-BIPHEP) ]2 加入到反应釜中，用氢气置换釜内的氮气4~8次，继续加入氢气至压力在0. 1~0. 8MPa， 开启加热，升温至20~80°C下反应1~7h;其中，所述的3,4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与 手性催化剂的摩尔比为1:0. 00005~0. 0002 ;
52. 反应完毕后，释放反应釜内的氢气，将反应釜压力降至常压，用氮气置换釜内的氢 气3~5次，打开反应釜，将反应液转至减压蒸馏装置中，减压浓缩掉有机溶剂，再在高真空 下蒸馏出产品得到（3R，5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯。
3. 根据权利要求1所述的一种（3R，5S) -6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征 在于，所述的催化氢化反应条件为：温度40~60°C，压力0. 3~0. 5MPa，时间2~3h。
4. 根据权利要求1或2所述的一种（3R，5S) -6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其 特征在于，所述的有机溶剂为乙醇。
5. 根据权利要求1或2所述的一种（3R，5S) -6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其 特征在于，所述的催化氢化反应中3,4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与手性催化剂的摩尔比为 1:0. 000067 ~0.0001。
【专利摘要】本发明公开了一种（3R，5S）-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法，属于医药化工技术领域。该制备方法包括：将3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有机溶剂中，在手性催化剂（R）-[RuCl2(MeO-BIPHEP)]2下进行催化氢化反应，所述的催化氢化反应条件为：温度为20～80℃，压力为0.1～0.8MPa，时间为1～7h，反应完毕后，将压力降至常压，减压浓缩，蒸馏得到（3R，5S）-6-氯二羟基己酸叔丁酯；其中，所述的3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与手性催化剂的摩尔比为1:0.00005～0.0002。本发明的制备工艺新颖简单，操作简单，对环境友好，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C69-675, C07C67-31
【公开号】CN104844457
【申请号】CN201510128990
【发明人】刘卫国, 王灿辉, 亢兴龙, 汪强, 樊庆敏
【申请人】爱斯特（成都）生物制药有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年3月23日