一种具有光学活性的多环苄醇类化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有光学活性的多环苄醇类化合物的制备方法，更具体的，本发明涉 及用酶制备具有光学活性的1，2, 3, 4-四氢喹啉-4-醇类化合物以及具有光学活性的手性 2, 3, 4, 5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 含有活性官能团的手性苄醇是合成许多结构多样化的化学品、药物以及农药的 重要结构单元，因为此类化合物通过羟基的一系列化学转化可以衍生为很多的药物中间 体。尤其是，四氢喹啉-4-醇和2, 3, 4, 5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇作为重要的分 子骨架，广泛存在于很多的药物活性分子中，在药物化学中起着举足轻重的作用。例如， 1，2, 3, 4-四氢喹啉-4-醇类化合物是合成磷酸二酯酶抑制剂（PED4) 1、糖皮质激素激动剂 3和大麻素受体2激动剂4的关键中间体。2, 3, 4, 5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇的 衍生物作为苯并氮杂环庚三烯衍生物的一种，是一种可口服的非肽加压素V2受体拮抗剂， 并被用作利尿剂在进行临床试验。一般地，从药物的药理活性和副作用等方面考虑，具有 光学活性的药物分子比其消旋体的临床效果要好。因此，寻找合成具有光学活性的四氢喹 啉-4-醇、2, 3, 4, 5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇以及它们的衍生物的有效方法是十分 必要的。
[0003] 现有技术中，关于手性四氢喹啉-4-醇、2, 3, 4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇 类化合物的合成的报道很少。其中，手性的四氢喹啉-4-醇及其衍生物可以通过2, 3,-二 氢喹啉酮的手性恶唑硼烷还原或者以金属钌和手性二胺配体的络合物作为催化剂，在氢供 体存在的条件下，通过不对称转移氢化得到。然而利用金属试剂铱和硼烷气体制备手性化 合物往往反应条件比较苛刻，并且金属试剂价格昂贵，所以生产难度和成本较高。此外，也 有用真菌将N-取代的四氢喹啉转化为四氢喹啉-4-醇的方法， 但是该方法的产率很低。因此，亟需一种在温和条件下方便制备光学纯度高的1，2, 3, 4-四 氢喹啉-4-醇、2, 3, 4, 5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇以及它们的衍生物的方法。
[0004] 在本发明中，多环苄醇类化合物是指多环苄醇及其衍生物，四氢喹啉醇类化合物 是指四氢喹啉醇及其衍生物，2, 3, 4, 5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇类化合物是指 2, 3, 4, 5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇及其衍生物。
[0005]
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种具有光学活性的多环苄醇类化合物的制备方法，包括： 1、在有机溶剂中加入如化学式[C-1]所示的化合物或其盐、酶以及酰基供体，在0 °C-100 °C的反应温度下搅拌； 其中*代表手性碳原..
【主权项】
1. 一种如化学式[C-2]所示的具有光学活性的多环苄醇或其盐，
其中环A是可以被取代的苯环； X是-ch2-或-ch2ch2-; 札是!1或卤素（Cl、Br或I); R2，每一次出现相同或不同；是 ^DACLBrlCHOjarOyNOayCbOMrSPar%，P(=0) (Ar%，SbOMr1，SbOLAr1，CRbCRlr1，CN，N02,SUR%，B^Ar%，B^R%，OSO#1， 〇H，具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原 子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以 上非相邻的CH2基团可以被RiCXR1，C=C，Si(R%，Ge(R%，SnO?%，C=0,C=S，C=Se，C=NRS P(=0) (R1)，SO,S02,NR1，0,S或CONR1替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I， CN或N02替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳 基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系； Ar1，每一次出现相同或不同，是具有5至30个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被 一个以上非芳基R2取代；这里，结合至相同的氮或磷原子的两个基团Ar1还可以通过单键或 通过选自B(R〇，C?%，Si(R%，C=0,C=NRSCX?%，0,S，S=0,S02,N(R〇，P?1)和P(=0) R1的桥连彼此连接； R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基， 另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或N02替代；这里两个以上相邻的取代 基R1还可以彼此形成单或多环的脂肪或芳香环系。
2. 如权利要求1所述的具有光学活性的多环苄醇或其盐，其特征在于， R2，每一次出现相同或不同；是具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷 氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个 以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=0或S0 2替代，并且其中一个以 上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或N02替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂 芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基1?2还可以彼此形成 单或多环的脂肪环系； R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基， 另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或N02替代。
3. 如权利要求2所述的具有光学活性的多环苄醇或其盐，其特征在于， R2，每一次出现相同或不同；是具有1至10个C原子的直链烷基或直链烷氧基，或者具 有3至15个C原子的支化或环状烷基或烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一 个以上非相邻的CH2基团可以被C=0或S02替代； R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基， 另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或N02替代。
4. 如权利要求3所述的具有光学活性的多环苄醇或其盐，其特征在于， R2是叔丁氧羰基（Boc)、苯氧羰基、节氧羰基（Cbz)、乙酰基（Ac)、苯甲酰基（Bz)、苄基 (Bn)、_302(：6115或 2-呋喃羰基。
5. 如权利要求4所述的具有光学活性的多环苄醇或其盐，其特征在于， 环A是苯环； 当X是-CH2-，&是11时，R2是叔丁氧羰基（Boc)、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz)、乙酰基 (Ac)、苯甲酰基（Bz)、苄基（Bn)、-S02C6H^ 2-呋喃羰基；当X是-CH2-，札是C1或Br时， 馬是叔丁氧羰基（Boc); 当X是-CH2CH2-，札是H时，R2是苄氧羰基（Cbz)、苯甲酰基（Bz)或2-呋喃羰基。
6. 如上述任一权利要求所述的具有光学活性的多环苄醇或其盐，其特征在于所述的具 有光学活性的多环苄醇或其盐的光学纯度多90%ee。
【专利摘要】本发明公开了一种如化学式[C-2]所示的具有光学活性的多环苄醇或其盐，。
【IPC分类】C12P17-10, C12P41-00, C07D405-06, C12P17-12, C12P17-16, C07D223-16, C07D215-233
【公开号】CN104844508
【申请号】CN201510174269
【发明人】陈永正, 崔宝东, 韩文勇, 周晓建, 郑代军, 卓俊睿
【申请人】遵义医学院
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年4月14日