专利名称：2-苄基-多环鸟嘌呤衍生物以及制备它们的方法
背景本发明涉及用于治疗心血管疾病和肺疾病的2-苄基-多环鸟嘌呤衍生物、以及涉及它们的药物组合物、这些化合物的使用方法以及制备这些化合物的方法。大多数本发明化合物一般性地、但未具体地公开于PCT出版物WO91/19717中，该出版物于1991年12月26日出版。本发明人已发现，与现有出版物中的化合物相比，本发明化合物显示出未曾预料到的较高心血管活性和肺活性。
本发明的概要本发明涉及新的式I的2-苄基-多环鸟嘌呤衍生物或其或药用盐 其中R1、R2和R3独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、(二低级烷基)氨基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、-CF3、-OCF3、苯基和甲氧基苯基；或者R1和R2一起为亚甲二氧基；或者R1和R2与它们各自所连的碳原子一起形成苯环；和Ra为氢，并且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成含有5个碳原子的饱和环；或者Ra为低级烷基，Rb为氢或低级烷基，并且Rc为氢；或者Ra、Rb和它们所连的那个碳原子一起形成含有5-7个碳原子的饱和环，并且Rc为氢；或者Ra为氢，并且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成四氢呋喃环；或者Ra和Rb与它们所连的那个碳原子一起、以及Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起分别形成含有5-7个碳原子的饱和环。
优选的化合物是其中R1和R3均为氢的化合物。更优选的化合物是其中R1和R3均为氢且R2为氢、-OCF3、甲基、甲氧基、氟、苯基、甲氧基苯基、二甲氨基、1-吡咯烷基或1-吡咯基的化合物，以及其中R1和R2一起为亚甲二氧基且R3为氢的化合物。
此外优选的是其中Ra为氢且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成含有5个碳原子的饱和环的化合物；其中Ra为低级烷基、Rb为氢或低级烷基、且Rc为氢的化合物；其中Ra和Rb与它们所连的那个碳原子一起形成含有5个碳原子的饱和环，且Rc为氢的化合物；其中Ra为氢且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成四氢呋喃环的化合物；以及其中Ra和Rb与它们所连的那个碳原子一起、以及Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起分别形成含有5个碳原子的饱和环的化合物。更优选的是其中Ra为氢且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成含有5个碳原子的饱和环的化合物；其中Ra和Rb与它们所连的碳原子一起形成含有5个碳原子的饱和环且Rc为氢的化合物；以及其中Ra为低级烷基、Rb为氢或低级烷基、且Rc为氢的化合物。
在其中Ra为氢且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成含有5个碳原子的饱和环的式I化合物中，最优选的是其中R1、R2和R3为下表所列基团的化合物 式I化合物可用作为抗高血压剂、支气管扩张剂和血小板抑制剂。本发明化合物可用于抑制磷酸二酯酶；对血管磷酸二酯酶的抑制与血管舒张和血管松驰有关，因此可期望用于诱导抗高血压活性和抗心绞痛活性。式I化合物也可用作平滑肌松驰药，并且因此可用于治疗支气管收缩。这种化合物也可以抑制平滑肌增殖、血管生长和血小板功能，并且可用于治疗诸如血管成形术后的再狭窄、动脉粥样硬化等病症、和受益于抑制血小板功能的病症。通过一种或多种上述生理机制，式I化合物还可用于治疗局部缺血及外周血管疾病。
本发明还涉及含有抑制磷酸二酯酶、平滑肌增殖、血管生长或血小板功能或者松驰平滑肌有效量的式I化合物的药物组合物。本发明也涉及含有抗高血压、抗心绞痛、支气管收缩、或抑制血小板有效量的式I化合物的药物组合物。
本发明还涉及治疗哺乳动物的高血压、心绞痛、支气管收缩、血管成形术后的再狭窄、动脉粥样硬化、局部缺血、外周血管疾病、或受益于血小板抑制的疾病的方法，该方法包含给需要所述治疗的哺乳动物施用治疗任何上述疾病有效量的式I化合物。本发明也涉及通过施用保持或提高3′∶5′-环-磷酸鸟苷(cGMP)水平有效量的式I化合物而在哺乳动物中保持cGMP水平的方法。
在另一实施方案中，本发明涉及式II的多环鸟嘌呤的制备， 其中R4为H、烷基、或被芳基或-OH取代的烷基；R5为H、卤素、-CF3、烷氧基、烷硫基、烷基、环烷基、-SO2NH2、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、-COOH、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、取代的芳基，或者被芳基、取代的芳基、-OH、烷氧基、-NH2、单烷基氨基、或二烷基氨基取代的烷基；Ra1、Rb1、Rc1和Rd1独立地代表H、烷基、环烷基或芳基；或者(Ra1和Rb1)或(Ra1和Rd1)或(Rb1和Rc1)可以形成5-7个碳原子的饱和环，或者(Ra1和Rb1)一起、以及(Rb1和Rc1)一起各自形成5-7个碳原子的饱和环，其中各环可任选含有一个硫或氧原子，并且环中碳原子可任选被一个或多个下列基团取代链烯基、炔基、-OH、-COOH、烷氧羰基、烷基、或被-OH、-COOH或烷氧羰基取代的烷基；或者所述饱和环可以具有与邻接芳环共享的两个相邻碳原子；和n为0或1；其中所述方法包含a)还原亚硝基嘧啶(III)，并用酰化剂(IV)处理被还原的亚硝基嘧啶，反应任选在酰化催化剂和/或偶合剂和/或相转移催化剂存在下进行，得到酰氨基嘧啶(V)；b)使酰氨基嘧啶(V)与有效量的卤化/环化试剂反应，反应任选在一种或多种附加卤化物源的存在下，并且也任选在相转移催化剂的存在下进行，得到卤代嘌呤(VI)；c)在碱的存在下，使卤代嘌呤(VI)与下式(VII)的胺反应，得到取代的氨基嘌呤(VIII)； 其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1和n如上所定义；
d)用适宜的脱水剂使取代的氨基嘌呤(VIII)闭环，得到多环的鸟嘌呤(II)。
在另一实施方案中，本发明涉及制备式V的氨基嘧啶类化合物的方法，该方法包含还原式III的亚硝基嘧啶，并用酰化剂处理该还原后的亚硝基嘧啶，所述酰化反应任选在一种酰化催化剂和/或偶合剂和/或相转移催化剂存在下进行。该方法相应于上面步骤a)。
在另一实施方案中，本发明涉及制备式VI的卤代嘌呤的方法，该方法包含使酰氨基嘧啶(V)与有效量的卤化/环化试剂反应，所述反应任选在一种或多种附加的卤化物源的存在下，并且也可任选在相转移催化剂的存在下进行。该方法相应于上面步骤(b)。该步骤可进一步包括下述的步骤c)和/或步骤d)。
在另一实施方案中，本发明涉及制备式VIII的取代的氨基嘌呤的方法，该方法包含，在碱的存在下，使卤代嘌呤(VI)与式(VII)的胺反应， 其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1和n如上所述。该方法相应于上面步骤c)。该方法可以进一步包含下述步骤d)。
本发明还涉及新的中间体酰氨基嘧啶V、卤代嘌呤VI和氨基嘌呤VIII，条件是对于酰氨基嘧啶V，当Z为＝O时，R4和R5不能均为甲基。
本发明所提供的制备多环鸟嘌呤衍生物及其中间体的方法具有比前面所述其他方法少或甚至更少的步骤的优点，并且产率高，几乎不形成不需要的副产物，具有较少的废物要处理或循环。本发明具有的其他优点是可提供能够使上述方法达到这些优点的新中间体。
本发明的详细描述在描述本发明时，“低级烷基”代表具有1-6个碳原子的直链烷基链、或3-6个碳原子的支链烷基链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
“低级烷氧基”代表其中烷基部分如上所述的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、戊氧基和己氧基。
“卤素”代表氟、氯、溴或碘。
“芳基”代表含有至少一个苯型环、并且芳基部分具有6-14个碳原子、并且芳基部分的所有可被取代的碳原子均为作为可能的连接点的碳环部分，例如苯基、萘基、茚基、2，3-二氢化茚基等。
“取代的芳基”代表被1-3个选自下列基团的取代基取代的如上所定义的芳基部分卤素、低级烷基、-CF3、-OCF3、苯基、-OH、低级烷氧基、苯氧基、氨基、(单-低级烷基)氨基、(二-低级烷基)氨基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、和甲氧基苯基，或在相邻碳原子上的取代基形成亚甲二氧基。
某些本发明化合物，例如带有含有碱性氮部分的化合物，也可以与有机和无机酸形成可药用盐。用于形成所述盐的适宜的酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其他本领域的技术人员公知的无机酸和羧酸。所述盐是通过使所述的游离碱形式与足够量的所需酸以常规方法接触，形成盐。
某些本发明化合物本质上可能是酸性的，例如具有羧基或酚羟基的那些化合物。这些化合物可以形成可药用盐。所述盐的实例为钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。此外所考虑的盐是与可药用盐例如氨、烷基胺类、羟基烷基胺类、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
式I化合物形成对映体，优选(+)对映体形式，例如，其中Ra为氢、且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成5个碳原子的饱和环的化合物的优选立体化学构型示于下列的部分结构式中 本发明的方法及其各种实施方案说明如下 其中R4、R5、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1和n如上所述；L为离去基团；X为卤素；Z为＝O，或-OR6，其中R6为烷基；和虚线“----”表示一任选的双键，即当Z为＝O时，1位含有氢，并且在环上1和2位之间存在一单键，或者当Z为-OR6，其中R6为烷基时，在环上1和2位之间存在一双键。
式V的酰氨基嘧啶类化合物可以通过还原式III的亚硝基嘧啶类化合物，接着用酰化剂处理来制备。适宜的还原剂包括氢与金属催化剂，例如周期表中第VIII族的金属或其盐或络合物，或者第VIII族的金属与碳的混合物。适宜的金属包括铂、钯、镍、铑、钌或其混合物。被还原的亚硝基嘧啶然后用酰化剂处理，任选在酰化催化剂和/或偶合剂和/或相转移催化剂存在下进行。在还原亚硝基嘧啶类化合物时，金属催化剂可以以有效地制得被还原的亚硝基嘧啶的量使用。所述用量可以为约1至约200mol％金属催化剂，优选约1至约50mol％，更优选约1至约20mol％金属催化剂。所述还原可以在有效地制得被还原的亚硝基嘧啶的温度下进行，并且该温度可为约-40℃至约100℃，更优选约0℃至约50℃，更优选10°至30℃。式III的亚硝基嘧啶是在约环境压力至约400磅/平方英寸(psi)(20千托)、优选约35psi(1.8千托)至100psi(5.1千托)、更优选约50psi(2.6千托)至70psi(3.6千托)的压力下进行的。亚硝基嘧啶(III)可以被还原，还原的时间是足以使所需反应完全所需的时间，例如10分钟至一周或一周以上，优选约5-48小时。
适宜的酰化剂包括酸酐类、有机酸的酰卤、混合酐类、活化的酯类、式R5COL(IV)的有机酸或其混合物，其中R5如以前所定义，且L代表离去基团，例如酸酐、卤化物、或活化的酯基。代表性的酰化剂包括乙酸(HOAC)、乙酰氯、乙酰溴、乙酐、苯甲酰氯、被芳基取代的芳基乙酸或衍生物(例如对三氟苯基乙酰氯、对二甲氨基苯基乙酰氯和对三氟苯基乙酸)。其他酰化剂可以包括芳基取代的芳基乙酸的酰氯类和酸酐类；或者可以包括在反应途径1中所述的式2的乙酸衍生物。酰化剂可以以有效地酰化被还原的亚硝基嘧啶的量使用，并且每摩尔被还原的亚硝基嘧啶可以用约1至约10mol酰化剂，优选约1～4mol酰化剂。酰化反应可以在有效地制得酰氨基嘧啶(V)的温度下进行，并且所述温度可以为约-40℃至约50℃，更优选约0℃至约40℃。被还原的亚硝基嘧啶的酰化反应可以在约环境压力至约400磅/平方英寸(psi)的压力下进行足够时间以使所需反应完全，例如10分钟至48小时或更多的时间。
适宜的酰化催化剂包括二甲基苯胺、二甲氨基吡啶(DMAP)和咪唑。该酰化催化剂可以以有效地催化被还原的亚硝基嘧啶酰化的量使用。所述用量可以为约1至约20mol％酰化催化剂，优选约1～10mol％。
适宜的偶合剂包括碳化二亚胺类，例如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DEC)。后者偶合剂可以包括其本身的催化剂或多种催化剂，例如苯并三唑类、咪唑类、N-羟基琥珀酰亚胺和DMAP。偶合剂可以以有效地辅助被还原的亚硝基嘧啶酰化的量使用。所述用量可以为约1至约5mol偶合剂，优选约1-4mol。
所述还原和酰化步骤可以在与反应物相配伍的溶剂中进行。所述溶剂包括醚类、水、碱、酸、二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物。醚类包括二乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)、叔丁基甲基醚((CH3)3COCH3)和二甲氧基乙烷。碱包括碱金属和碱土金属例如锂、钠、钾、镁、钙或钡的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。优选的碱是以含水形式存在的。酸包括式R5COL(IV)的化合物，其中R5如前所定义，例如HOAC、丙酸、丁酸、或任何上述酸的酐类。此外，所述酸可以包括在途径1中所述的式2酸的酸性衍生物。任何上述溶剂的混合物均可以使用。溶剂的量应足以能提供反应物的可混合的浆状物。
用于促进在水或有机介质存在下的被还原的亚硝基嘧啶的酰化的适宜的相转移催化剂包括四取代的鏻盐、季铵盐(例如四丁基铵、四甲基铵、苄基三丁基铵)，及互补的抗衡离子，例如硫酸根、氢氧根、或氯离子。适于与相转移催化剂一起使用的溶剂包括脂肪烃类，例如C-5至C-20烷烃(包括庚烷)，或芳香烃类，例如甲苯、苯和二甲苯类；以及氯化烃类，例如二氯甲烷(CH2Cl2)、二氯乙烷、氯苯；或醚类，例如上述醚类。
其中Z为＝O、且R4和R5均为甲基的酰氨基嘧啶V描述于A.Branfman等人，Drug Metabolism and Disposition，(1983)，Vol，11，pp.206-210和V.I.Khmelevskii等人，J.Gen.Chem.U.S.S.R.(1958)，Vol，28，pp.2016-2020中。
式VI的卤代嘌呤可以通过使酰氨基嘧啶(V)与有效量的卤化/环化剂反应来制备，任选在一种或多种另加的卤化物源存在下，并且也任选在相转移催化剂存在下进行反应。适宜的卤化/环化剂包括三卤化磷、五卤化磷、有机磷卤化物、三卤氧化磷、亚硫酰卤、磺酰卤或其混合物。卤化/环化剂可以以每摩尔酰氨基嘧啶约等摩尔至过量的摩尔量使用，优选约1至约50mol卤化/环化剂。该反应可以在约环境温度至所用溶剂(或多种溶剂)的沸点的温度，更优选约50℃至约150℃的温度下进行。此外，优选的是反应物在环境压力下进行接触，尽管可以使用大于环境压力的压力。反应物可以反应足以使所需反应完全所需的时间，例如10分钟至约1周或更多的时间。
适宜的另加卤化物源包括卤化铵，例如NH4Cl、NH4Br或NH4I；碱金属卤化物，例如LiCl、LiBr或LiI；卤素气体，例如氯、溴或碘；以及卤化氢，例如HCl、HBr或HI。所述卤化物源与卤化/环化剂一起可以促进酰氨基嘧啶(V)转化为卤代嘌呤(VI)。卤化物源可以以每摩尔酰氨基嘧啶约0.1mol至过量摩尔的量使用，优选约0.1mol至约5mol。
用于使酰氨基嘧啶(V)转化成卤代嘌呤(VI)的适宜的相转移催化剂可以包括上面对被还原的亚硝基嘧啶转化成酰氨基嘧啶所述的那些相转移催化剂。对于每摩尔酰氨基嘧啶可以使用的相转移催化剂的量为约0.1至约10mol，优选约0.1至约5mol。
用于制备卤代嘌呤VI的方法可以以纯样或加入任何与反应物相配伍的溶剂来进行。适宜的溶剂包括脂族烃类，例如C-5至C-20烷烃，优选庚烷；芳香烃类，例如甲苯、苯或二甲苯类；卤代烃类，例如CH2Cl2、二氯乙烷或氯代苯类；或者上述任何溶剂的混合物。当该方法以纯样进行时，可以使用过量的卤化/环化剂。溶剂的量应该足以提供反应物的可混合的浆状物。
式VIII的取代的氨基嘌呤可以通过使卤代嘌呤VI与适宜的胺反应来制备，任选在所加入的碱的存在下，任选在相转移催化剂例如对促进酰化反应所述的相转移催化剂的存在下进行。适宜的胺可以是式VII的胺，它描述于PCT/US91/04154中 其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1和n如上所述。此外，可以使用胺的盐，例如HCl盐，胺可以以有效地制得化合物VIII的量使用，并且对于每摩尔卤代嘌呤VI可以为约等摩尔至约20摩尔，优选约1至约4摩尔胺。适宜的所加入的碱可以为有机碱、无机碱或其混合物。有机碱可以包括含氮碱，例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三乙胺(Et3N)、二异丙基乙基胺(iPr2NEt)、苯胺、吡啶、1，8-二(二甲氨基)萘、聚乙烯基吡啶、DMAP、二甲基苯胺、二甲基吡啶(leutidine)、叔丁醇钠等。应注意的是，在PCT/US91/04154中所述的胺反应物也可用作为碱。适宜的无机碱可以包括元素周期表中第IA和第IIA族的碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。该方法可以在有效地制得适宜的氨基嘌呤(VIII)的温度下进行，并可以在约-20℃～200℃进行，更优选约环境温度至约150℃。此外优选的是反应物在环境压力下接触，尽管可以使用大于环境压力的压力。任选，该方法可以在与反应物相配伍的溶剂中进行。所述溶剂可以包括任何上述有机碱；乙腈(CH3CN)；醚类例如THF、(CH3)3COCH3、二甲氧基乙烷；酰胺类例如DMF和乙酰胺；脂族烃类，例如C-5至C-20烷烃；和上述卤代烃；或者任何上述溶剂的混合物。溶剂的用量应足以提供反应物的可混合的浆状物。任选，该方法可以在相转移催化剂例如上述相转移催化剂中进行。
反应物可以接触足够时间以使所需反应完全，例如1至96小时或更多的时间，优选约24至约72小时。
所需的多环鸟嘌呤(II)可以用已知方法，例如，PCT/US91/04154中所述方法来制备。一般地，被取代的氨基嘌呤VIII可以按已知方法或与已知方法类似的方法、通过与适宜的脱水剂例如亚硫酰氯(SOCl2)或二溴化三苯膦进行闭环而被转化为多环鸟嘌呤XI。
从反应混合物中回收化合物II、V、VI和VIII可以用常规回收方法，例如通过萃取、结晶、过滤和/或除去任何存在的溶剂来进行。
除了使用上述新方法，本发明化合物可以按几种下述途径来制备。可以使用这些途径的变体、以及本领域技术人员已知的其他途径，例如WO91/19717中所述途径，该文献并入本文作为参考。
对于其中Ra为氢、且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成5个碳原子的饱和环的式Ia化合物，可以使用下列途径1-3途径1 其中R1、R2和R3如上所述。途径1涉及使式1的尿嘧啶衍生物与式2的乙酸衍生物、按标准的肽偶合技术、例如使用偶合剂例如DEC和活化剂例如DMAP在适宜的惰性溶剂例如DMF中进行偶合。然后式3的取代的尿嘧啶衍生物用形成卤化物的试剂(例如POCl3)处理，所得的式4化合物通过与反式-2-羟基环戊胺(式5)在高温(100-150℃)下在i-Pr2NEt存在下在溶剂(例如NMP)中进行胺化。然后所得式6化合物用脱水剂(例如SOCl2)处理，生成式7的多环结构。然后式I化合物通过例如用适宜的钯催化剂和氢气或HCO2NH4氢化除去保护氨基的苄基而得到。
起始原料式1的尿嘧啶衍生物可以按本领域已知方法、例如按WO91/19717中所公开的方法来制备。式5的氨基醇可以按本领域已知方法并按下列步骤来制备 其中Bn为苄基。在该反应途径中，环氧环戊烷(8)通过与苄胺回流而转化成相应的式9的N-苄基反式-羟基环烷基胺，并例如用氢化作用除去苄基保护基团，得到式5的反式-羟基环烷基胺。
途径2 在途径2中，已知的原料式10的四环化合物与碱例如二异丙基氨基化锂(LDA)在适宜的溶剂例如THF中进行反应，然后与式11的苯甲醛反应。然后所得的式12化合物例如用钯催化剂和氢气在HCl存在下进行氢化，得到式Ia化合物。
途径3 在途径3中，已知的式13的原料例如通过与溴和乙酸钠在HOAc中反应来溴化。式16的试剂通过用锌处理式15的溴甲基芳基化合物(其中Ar任选被苯基或萘基取代)来制备。然后式16的试剂与式14化合物在催化剂例如四-(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)和三苯膦(PPh3)存在下、在极性溶剂例如NMP存在下、在惰性气氛中反应。
其他的式I化合物可以按下列途径4-6制备途径4 其中R1、R2和R3如上所定义。途径4包括使式17的取代的咪唑羧酸酯与CH3NCO在碱例如吡啶的存在下反应。然后生成的式18化合物与碱例如NaOH的水溶液一起加热，形成式19的二环化合物，然后将其用形成卤化物的试剂例如POCl3处理，得到式VIa化合物(即式VI化合物，其中R4为甲基、X为氯、且R5为任选被取代的苄基)。式VIa化合物按所保护的方法进行处理，得到式I化合物。
途径5 途径5的第一个步骤涉及使式VII的氨基醇与式20的氯代嘌呤在与所保护的方法步骤C相同的条件下反应，制得式21化合物。使用途径1和2所述方法，式21化合物可以用SOCl2或二溴化三苯膦脱水，形成多环化合物，然后将其与碱例如LDA在无水溶剂例如THF中、在低温下反应，用亲电子试剂例如式11的芳基醛处理，得到式I化合物。
其中Ra为氢且Rb和Rc形成一四氢呋喃环的式Ib化合物可按下列方法制备途径6 在上面的方法中，式4的氯代嘌呤与式22的氨基醇在高温下、在碱例如Et3N的存在下、在溶剂例如NMP中进行反应，然后所得中间产物与CH3SO2Cl在碱例如Et3N存在下反应，制得式23中间体。然后式23中间体进行氢解反应，例如通过用NH4HCO2和钯催化剂处理来进行，得到式Ib化合物。
式22的中间体氨基醇类可以按本领域已知方法、例如按下列方法来制备 其中1，4-二氢呋喃与间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)反应，得到式24化合物，然后将其与(R)-(+)-α-甲基苄胺反应，制得式25的取代的氨基醇。式25的非对映体中间体在此阶段通过用CH2Cl2和己烷重结晶来分离。然后化合物25通过与NH4HCO2在CH3OH中回流用Pd/C氢化，得到式22的反式-取代的氨基醇。
式1、2、5、8、10、11、13、15和17的起始原料易于获得，或可按本领域公知的方法制备。
提供下列实施例来说明本发明的典型的中间体化合物，但是本发明的范围并不限于这些实施例。在化学式中，Me为甲基。
制备例1N-(6-氨基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)乙酰胺 方法1在帕尔摇动器中，将100g 6-氨基-3-甲基-5-亚硝基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和20g 5％Pd/C催化剂在1.0L冰醋酸中的混合物氢化过夜。反应混合物用10g硅藻土(称为Celite，Johns-Manville Products Corporation，Celite Division，Manville，NJ的商标)过滤。硅藻土滤饼用125ml冰醋酸洗涤，并保存滤饼。向滤液中加入45ml乙酐，并任选加入痕量DMAP作为催化剂。将混合物在40℃搅拌过夜，然后真空浓缩至干。向所得固体中加入125ml水，并将混合物在0℃在冰水浴中搅拌1小时。过滤所得固体，并在40～50℃于通风炉中干燥，得到26.3g产物。硅藻土滤饼用八份每份250ml的热HOAc萃取。浓缩萃取液，得到褐色固体，将其于300ml水中制成浆状物，然后按上述方法处理，得到85.4g产物。合并固体，得到111.7g(粗产率95％)标题化合物，样品用热CH3OH/HOAc/C重结晶，得到纯化的标题化合物，为白色固体，熔点(m.p.)大于(＞)250℃。MS(EI)198(M+)。方法2在帕尔摇动器中，将1g 6-氨基-3-甲基-5-亚硝基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和0.1g 5％ Pd/C催化剂在12.2ml 1NNaOH中的悬浮液氢化过夜。过滤催化剂，用少量1N NaOH洗涤，将滤液冷却至0℃，搅拌，加入2ml乙酐。搅拌2小时，期间将反应混合物温热至室温，过滤，用水接着用己烷洗涤，在45℃在通风炉中干燥过夜，得到0.82g(产率70％)标题化合物，为浅褐色固体。
制备例2N-(6-氨基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-苯甲酰胺 在帕尔摇动器中，将1g 6-氨基-3-甲基-5-亚硝基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和0.1g5％Pd/C催化剂在6.2ml 1NNaOH中的悬浮液氢化过夜。过滤催化剂，用少量1N NaOH洗涤，将滤液冷却至0℃，搅拌并加入0.75ml苯甲酰氯。搅拌1小时，过滤(保存滤液)，用水接着用己烷洗涤产物，在45℃于通风炉中干燥，得到1.06g浅黄色固体状产物。滤液在0℃搅拌，加入0.375ml苯甲酰氯。从其中按上述方法收集到0.31g产物，得到1.36g(总产率89％)标题化合物，MS(Cl/CH4)261(M+H)，m.p.＞250℃。
制备例3N-(4-氨基-1，6-二氢-2-甲氧基-1-甲基-6-氧代-5-嘧啶基)-乙酰胺 在帕尔摇动器中，将4.5g 6-氨基-2-甲氧基-3-甲基-5-亚硝基-4(3H)-嘧啶二酮和0.45g 5％ Pd/C催化剂在45ml冰醋酸中的混合物氢化过夜。用1.1g硅藻土过滤反应混合物。硅藻土滤饼用1.2ml冰醋酸洗涤。向滤液中加入2.8ml乙酐，并任选加入痕量DMAP作催化剂。在室温下将混合物搅拌1小时，然后过滤，收集第一批粗产物(0.86g)。浓缩母液，并过滤，收集另外2.5g产物。最后，浓缩母液，得到1.2g附加的产物，共得到4.56g(产率90％)标题化合物，为浅褐色固体，MS(FAB)213(M+H)。
制备例3.1N-(6-氨基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-4-(三氟甲基)-苯乙酰胺 在帕尔摇动器中，将2.3g 6-氨基-3-甲基-5-亚硝基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和0.23g 5％Pd/C在13ml 1N NaOH中的悬浮液氢化过夜。过滤催化剂，用少量1N NaOH洗涤，冷却滤液至0℃，搅拌并加入4.6g三氟甲基苯基乙酰氯。搅拌2小时，同时使其达到室温，过滤，用水洗涤，接着用己烷洗涤，在45℃于通风炉中干燥过夜，得到5.2g标题化合物，为浅褐色固体。将该固体悬浮于CH2Cl2中，搅拌1小时，过滤，并干燥，得到4.0g(87％)标题化合物，为灰白色固体，它适于进一步的反应，m.p.＞300℃，MS(EI)342(M+)、Cl(CH4)343(M+H)。
制备例42-氯-1，7-二氢-1，8-二甲基-6H-嘌呤-6-酮 方法1将20g制备例1的产物在300ml POCl3中的悬浮液回流2-4天，直到用薄层色谱法(TLC)测定反应完全为止。减压除去POCl3，向所得暗色胶状固体中加入少量冰冷的水。剧烈搅拌该混合物，然后在0-5℃通过缓缓加入冰冷的NH4OH而使混合物呈中性pH。过滤所得橙褐色固体，用少量冰冷的水洗涤，并在40℃于通风炉中干燥，得到16.5g(粗产率82％)标题化合物。MS(Cl/CH4)199201，比例为～3∶1(M+H)，m.p.＞250℃。方法2将2g制备例1的产物与0.76g NH4Cl在30ml POCl3中的混合物温和回流1-2天，直到用TLC测定反应完全为止。减压除去POCl3，加入少量冰冷的水至所得胶状物中。剧烈搅拌该混合物，然后在0～5℃通过缓慢加入冰冷的NH4OH而使混合物呈中性pH。过滤所得橙褐色固体，用少量冰冷的水洗涤，并在40℃于通风炉中干燥，得到1.7g(粗产率83.5％)标题化合物。方法3将0.55g制备例3的产物于12ml POCl3中的悬浮液温和回流2-4天，直至用TLC测定反应完全为止。除去POCl3，并按方法1中所述方式中和混合物。过滤所得浅褐色固体产物，并在40℃于通风炉中干燥，得到0.3g产物。母液用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩，得到0.05g附加的产物。最后浓缩母液至干，用10％甲醇的乙酸乙酯(EtOAc)溶液萃取。过滤，除去溶剂，得到另外0.56g产物，总共得到0.41g(产率80％)标题化合物。
制备例4.12-氯-1，7-二氢-1-甲基-8-[[(4-三氟甲基)苯基]甲基]-6H-嘌呤-6-酮 将5g N-(6-氨基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-(4′-三氟甲基)苯基乙酰胺和1.25gNH4Cl于75ml POCl3的混合物在70℃加热24小时(直到用TLC鉴定起始原料消耗尽为止)。将反应混合物温和回流(～110℃)3天。减压除去POCl3，加入少量冰冷的CH2Cl2至所得胶状物中。将该混合物剧烈搅拌，然后在0～5℃通过缓慢加入冰冷的NH4OH使其pH为9-10。除去CH2Cl2，加入少量水(若必要，加入NH4OH，以保持中性至碱性pH)，过滤所得的暗褐色固体，用少量冰冷的水洗涤，于40℃于通风炉中干燥，得到5.3g标题化合物。将其于CH2Cl2中成浆，过滤，并干燥，得到4.6g(90％物料衡算)标题化合物，为浅褐色固体，它适用于进一步的反应。MS(Cl/CH4)343∶345(M+H)，比例为～3∶1；EI342∶344(M+)，比例为～3∶1。
制备例51，7-二氢-2-[(2R-羟基-R-环戊基)氨基]-1，8-二甲基-6H-嘌呤-6-酮 将12.5g制备例4的产物、8g 2R-羟基-R-环戊胺和31.5mlEt3N于83ml CH3CN中的混合物回流2-3天，直到用TLC测定反应完全为止。真空下除去反应混合物中的挥发性物质，然后用冰冷的水处理反应混合物。将该悬浮液在0～5℃搅拌，并过滤。固体用冰冷的水洗涤，于40℃于通风炉中干燥，得到14.4g(粗产率为87％)标题化合物，为浅褐色固体，m.p.235-245℃(分解)。MS(Cl/CH4)264(M+H)；EI263。该化合物使用本文中所述的或WO91/19717中所述闭环的方法可以转化为2-甲基-多环鸟嘌呤衍生物。
制备例5.11，7-二氢-2-[(2R-羟基-R-环戊基)氨基]-1-甲基-8-[[(4-三氟甲基)苯基]甲基]-6H-嘌呤-6-酮 将90g制备例4.1的产物、36.3g 2R-羟基-R-环戊胺、和151ml iPr2NEt(Hunig′s碱)于151ml NMP中的混合物回流(～110℃)24小时(直至用TLC鉴定反应完全为止)。使混合物达到室温，加入1L冰冷的水，剧烈搅拌1小时，然后将其倾入到3.5L水中。搅拌18小时，过滤，并在40℃于通风炉中干燥，得到87g(81％物料衡算)标题化合物，为浅褐色固体，它适用于进一步的反应。MS(Cl/CH4)408(M+H)；EI407(M)；m.p.285℃(分解)。
下面举例制备2-苄基-多环鸟嘌呤衍生物。
实施例1 步骤1将6-氨基-3-甲基-5-(苯基甲基氨基)嘧啶-2，4-二酮(12.3g)、苯乙酸(6.80g)、DEC(9.55g)及DMAP(1.0g)溶于无水DMF中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入到冰上，过滤产物，用Et2O洗涤，得到 使用适宜的起始原料，和基本上相同的方法，也可以制备下列化合物 步骤2将化合物1.1(5.0g)溶于150ml POCl3中，并回流8小时。将反应混合物冷却，并倾入到300ml己烷中。使反应混合物放置0.5小时。滗析去溶剂，冷却剩余的残余物，用3N NaOH将其调至pH8，用3×200ml CH2Cl2萃取，干燥并蒸发溶剂。残余物经柱色谱法纯化(2∶98MeOH∶CH2Cl2)，得到产物 使用适宜的起始原料和基本上相同的方法，也可制备下列化合物 步骤3将化合物1.2(2.70g)、反式-2-羟基环戊胺(1.40g)和i-Pr2NEt(5.20ml)悬浮于10ml NMP中，并密封反应容器。将混合物在120～125℃保持6-8小时。冷却反应混合物，加入20ml冰水，并过滤沉淀。用冷水洗涤沉淀，干燥，得到产物 使用适宜的起始原料和基本上相同的方法，也可制备下列化合物 步骤4向化合物1.3(2.75g，6.45mmol)的CH2Cl2溶液中加入2.30g SOCl2(19.35mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用冷的2N NaOH洗涤、干燥，蒸发溶剂。残余物经硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/CH3OH(98∶2)洗脱，得到产物 使用适宜的起始原料和基本上相同的方法，也可制备下列化合物 步骤5将化合物1.4(4.00g)和10％ Pd/C(4.00g)悬浮于100mlCH3OH中，加入NH4HCO2并回流6小时。冷却反应混合物，过滤，并蒸发溶剂。向所得残余物中20ml水，调pH至8，用CH2Cl2萃取，干燥并蒸发溶剂，得到标题化合物(1)1H NMR(CDCl3+drop ofCD3OD，200MHz)δ1.50(1H，m)，1.65-2.00(5H，m)，2.28(1H，J＝7.50&12.50Hz)，3.28(3H，s，NCH3)，4.18(2H，s，CH2Ph)，4.75(1H，t，J＝7.00Hz)，4.90(1H，t，J＝7.00Hz)，7.30(5H，m，C6H5).
使用相同的方法，氢化步骤4的化合物1.4a-1.4c，得到下列化合物
实施例2 将化合物1.4d(2.0g)溶于100ml无水EtOH中。加入用HCl气饱和的5ml EtOH，和20％Pd(OH)2(2.0g)。将反应混合物在60psi氢化24小时。用NH4OH碱化反应混合物，过滤，并蒸发溶剂。再将残余物溶于CH2Cl2中，用水洗涤，干燥，蒸发溶剂。残余物经柱色谱法纯化(95∶5CH2Cl2∶MeOH)，得到标题化合物1H NMR(CDCl3+drop of CD3OD，300MHz)δ1.50-2.00(5H，m)，2.25(1H，dd，J＝13.50和5.20Hz)，2.95(6H，s，N(CH3)2)，3.35(3H，s，NCH3)，4.05(2H，s，CH2C6H4NMe2)，4.72(1H，t，J＝7.00Hz)，4.88(1H，t，J＝7.00Hz)，6.70和7.15(4H，2d，J＝8.0Hz，C6H4NMe2).
使用相同的方法，处理化合物1.4e和1.4f，分别得到化合物2A和2B 实施例3 在THF(15ml)中制备LDA(1.2mmol)，并冷却至-78℃。加入(+)-顺式-5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯基甲基)-环戊二烯并[4.5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(1.0mmol)的THF溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时。加入4-苄氧基苯甲醛(1.0mmol)的THF溶液，将反应混合物缓慢温热至-40℃，并在-40℃搅拌0.5小时。反应用饱和NH4Cl溶液停止，蒸发溶剂。按实施例2所述方法进行操作，得到标题化合物1H NMR(CDCl3＋drop of CD3OD，300MHz)δ1.60(1H，m)，1.70-2.00(4H，m)，2.20(1H，dd，J＝10.00和4.00Hz)，3.30(3H，s，NCH3)，4.20(2H，s，CH2C6H4OH)，4.72(1H，t，J＝7.00Hz)，4.88(1H，t，J＝7.00Hz)，6.75和7.12(4H，2d，J＝8.0Hz，C6H4OH).
使用适宜的起始原料和基本上相同的方法，也可制备下列化合物 实施例4 步骤1按与实施例3所述类似的方式，使(+)-顺式-5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯基甲基)-环戊二烯并[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮与LDA反应，然后与4-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛反应。步骤2在-78℃，向步骤1产物(54mg，0.11mmol)的无水THF(15ml)和液态氨(35ml)溶液中加入钠片(24mg，1.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌5分钟，然后加入固体NH4Cl以停止反应。室温蒸发液态氨。残余物用CH2Cl2/CH3OH(9∶1)研制、过滤，用MgSO4干燥，并浓缩。残余物进行色谱法纯化，用CHCl3/MeOH(95∶5)洗脱，得到9.8mg(23％)标题化合物。Cl MS387(M+1，100％)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)d1.50-2.67(m，6H)，3.36(s，3H)，4.15(s，2H)，4.70(t，1H，J＝6Hz)，4.87(t，1H，J＝8Hz)，6.28-6.30(m，2H)，7.00-7.02(m，2H)，7.23-7.38(m，4H)实施例5 步骤1将实施例1.4b化合物(4.40g)和盐酸吡啶(5.8g)的混合物加热到170℃，并在此温度下维持4.5小时。冷却至室温，加入饱和NaHCO3的冰冷的溶液，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到一种固体，FAB MS428(M+H)。步骤2将步骤1的一部分产物(0.62g)悬浮于DMF(80ml)中，冷却至0℃，加入N-苯基三氟甲磺酰胺(0.57g)和K2CO3(0.39g)。使反应混合物温热至室温，并在此温度下维持过夜，然后将反应混合物倾入到冰水(0.7L)中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。步骤3将一部分步骤2的残余物(0.52g)溶于二噁烷(13ml)中，加入4-甲氧基苯基三甲基锡(0.5g)(由4-溴苯甲醚与叔丁基锂和氯化三甲基锡反应制备)、LiCl(0.125g)、Pd(PPh3)4(0.04g)和催化量的BHT。在氮气氛下，将反应混合物加热回流15小时，冷却至室温，用10％NH4OH碱化，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。残余物用硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/CH3OH(90∶10)洗脱，得到浅黄色固体，EI MS(70ev)517(m+，100％)。步骤4将步骤3的固体(0.36g)溶于CH3OH(50ml)中，加入NH4NCO2(0.66g)，和10％Pd/C(0.3g)。将混合物加热回流43小时，然后加入更多的NH4HCO2(0.66g)，并继续加热8小时，冷却至室温，用硅藻土过滤，浓缩至干，并将残余物分配于10％NaHCO3和CH2Cl2中。有机层用MgSO4干燥，浓缩至干，残余物用硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/EtOH/NH4OH(90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色固体[α]D21＝+113.9°(MeOH)；EV MS(70ev)427(m+，60％)，398(100％).
实施例6 步骤1在室温和N2气氛下，向顺式-5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基环戊二烯并[4，5]-咪唑并[2，1－b]嘌呤-4(3H)-酮(3.38g，14.6mmol)和NaOAc(1.44g，17.5mmol)的HOAc(70ml)溶液中加入溴(0.91ml，17.5mmol)。反应混合物在50℃搅拌16小时，过滤固体，用CHCl3洗涤，空气中晒干，得到2-溴衍生物，为白色固体(3.75g，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.68－2.24(m，6H)，3，32(s，3H)，4.81(t，1H，J＝7Hz)，5.19(t，1H，J＝7Hz)，10.18(brs，1H)；ClMS232(100％)，310(27％)，312(25％)；[α]D19.8＝+100.6°(c0.63，CH3OH).步骤2在室温下，在N2气氛中，向锌粉(1.70g，26mmol)和无水THF溶液中加入1，2-二溴乙烷(0.086ml，1.0mmol)，并在65℃搅拌1分钟。在0℃下滴加2-溴甲基萘(4.75g，21.5mmol)的无水THF(11ml)溶液，并在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。将一部分上清液(3.3ml，约5.4mmol)与步骤1的产物(0.166g，0.535mmol)、Pd(PPh3)4(0.062g，0.0544mmol)和PPh3(0.028g，0.11mmol)在NMP(2ml)中在100℃于氩气氛中加热20小时。蒸发溶剂，将所得残余物溶于CHCl3－CH3OH(9－1)中，用饱和NaHCO3洗涤，有MgSO4干燥，并浓缩。有快速色谱法分离，用CHCl3－CH3OH(97－3)洗脱，得到标题化合物(0.079g，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-2.28(m，6H)，3.30(s，3H)，4.27-4.35(ABq，2H)，4.68(t，1H，J＝7Hz)，4.81(t，1H，J＝7Hz)，7.40-7.80(m，7H)；ClMS372(M+1，100％)；[α]D21.7＝+78.5°(c0.41，CHCl3).
实施例7 按与实施例6类似的方法，使用适宜的起始原料，制备标题化合物1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49-2.28(m，6H)，3.36(s，3H)，4.13(s，2H)，4.73(t，1H，J＝7Hz)，4.87(t，1H，J＝7Hz)，7.26-7.27(m，4H)；ClMS356(100％)，358(33％)；[α]D21.8＝+101.0°(c0.41，CHCl3).
实施例8 步骤1将2-苄基-4-氨基-5-咪唑甲酸乙酯(0.89g，3.63mmol)和CH3NCO(8ml)和吡啶(15ml)溶液回流2小时。冷却反应混合物，蒸发溶剂，用EtOAc萃取残余物，用水洗涤，干燥并蒸发。残余物经柱色谱法纯化，用2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。TLC Rf＝0.3(5％MeOHin CH2Cl2)；MS303(M+1)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.32(3H，t，CH3CH2O)，2.90(3H，d，NHCH3)，4.05(2H，s，CH2Ph)，4.30(2H，q，OCH2Me)，7.35(5H，m，C6H5).步骤2将步骤1产物(0.85g)在10％(重量)NaOH(15ml)中的溶液回流0.5小时。冷却反应混合物，用HOAc将反应混合物调节至pH6，并过滤。在高真空下将固体干燥过夜。1H NM(DMSO，200MHz)δ3.15(3H，s，NCH3)，3.95(2H，s，CH2Ph)，7.28(5H，m，C6H5).步骤3将步骤2的产物(0.84g)在POCl3(30ml)中的溶液回流24小时。冷却反应混合物，倾入到己烷(100ml)中，并于室温下放置0.5小时。滗析溶剂，所得胶状物用冰冷的水处理，将其用2N NaOH中和，用CH2Cl2(2×100ml)萃取，干燥，并蒸发溶剂。残余物用柱色谱法纯化，用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。TLCRf＝0.45(5％MeOHin CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ3.80(3H，s，NCH3)，4.30(2H，s，CH2Ph)，7.35(5H，m，C6H5).步骤4将步骤3产物(0.2g，0.73mmol)、1-氨基-1-环戊烷基甲醇(0.17g，1.45mmol)和(i-Pr2NEt)(0.25ml，1.45mmol)悬浮在NMP(2ml)中，并将反应混合物在130℃保持6小时。将反应混合物倾入到冰/水上，以沉淀出产物。过滤出产物，将其在高真空中干燥。TLC Rf＝0.28(5％CH3OHinCH2Cl2)；MS354(M+1)Fab；1H NMR(CDCl3+drop of CD3OD，200MHz)δ1.60-2.00(8H，m)，3.45(3H，s，NCH3)，3.80(2H，s，CH2OH)，4.26(2H，s，CH2Ph)，7.32(5H，m，C6H5).步骤5在室温下用SOCl2(0.05ml)处理步骤4产物(0.08g，0.22mmol)的CH2Cl2(10ml)悬浮液过夜。反应混合物用CH2Cl2稀释，用冷的1N NaOH洗涤，干燥并蒸发。粗标题化合物用柱色谱法纯化，用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物。MS336(M+1)；1HNMR(CDCl3＋drop of CD3OD，200MHz)δ1.60-2.00(8H，m)，3.56(3H，s，NCH3)，4.18(2H，bs，CH2)，4.22(2H，s，CH2Ph)，7.30(5H，m，C6H5).
实施例9 步骤1按与实施例8步骤4中所述方法处理实施例8步骤3产物(0.16g，0.58mmol)和2-氨基-2-甲基丙醇(0.13g，1.45mmol)的溶液。MS328(M＋1)FAB；1H NMR(CDCl3＋drop of CD3OD，200MHz)δ1.45(6H，s，(CH3)2C)，3.45(3H，s，NCH3)，3.75(2H，s，CH2OH)，4.20(2H，s，CH2Ph)，7.30(5H，m，C6H5).步骤2按实施例8步骤5中的方法，处理步骤1产物，制得标题化合物粗品。粗产物经柱色谱法纯化，用7％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物。TLC Rf＝0.60(7％CH3OH－in CH2Cl2)；MS310(M＋1)；1HNMR(CDCl3＋drop of CD3OD，200MHz)δ1.45(6H，s，(CH3)2C)，3.40(3H，s，NCH3)，3.90(2H，s，CH2)，4.16(2H，s，CH2Ph)，7.35(5H，m，C6H5).
实施例10 步骤1使用实施例8步骤4的方法，处理实施例8步骤3产物(0.20g，0.73mmol)和(R)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(0.15g，1.45mmol)。MS341；TLC Rf＝0.40(10％MeOHin CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3＋drop of CD3OD，200MHz)δ0.96和0.98(6H，2d，(CH3)2CH)，2.00(1H，dt，CH(Me)2)，3.45(3H，s，NCH3)，3.65和3.75(2H，2dd，J＝15.00and 6.5Hz，CH2OH)，4.12(2H，s，CH2Ph)，7.28(5H，m，C6H5).步骤2按实施例8步骤5所述方法，用SOCl2(0.14g，0.08ml)处理步骤1产物(0.11g，0.32mmol)。粗产物用柱色谱法纯化，用7％CH3OH-CH2Cl2洗脱，得到标题化合物。TLC Rf＝0.45(10％CH3OHin CH2Cl2)；MS324(M＋1)；1HNMR(CDCl3＋drop of CD3OD，200MHz)δ1.00and1.05(6H，2d，(CH3)2CH)，2.10(1H，m)，3.62(3H，s，NCH3)，4.25(2H，s，CH2Ph)，4.15(1H，m)，4.40(2H，m)，7.28(5H，m，C6H5).
实施例11 步骤1 将2-氯-1-甲基-7-(苯基甲基)嘌呤-6-酮(1g)、1-氨基-7-羟基二环[3.3.0]辛烷盐酸盐(0.65g)、(i-Pr2NEt)(1.25ml)和NMP(3ml)的混合物在封闭管中在140℃加热60小时。将反应混合物冷却至室温，并倾入水中。过滤收集固体，将其溶于CH2Cl2中，并用硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/CH3OH(95/5)洗脱，得到固体。FAB MS380(M＋H，100％)。将该固体的一部分(0.82g)溶于CH2Cl2(5ml)中，加入SOCl2(0.5ml)。将反应混合物搅拌2小时，分配于NaHCO3和CH2Cl2中。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到一种固体。EI MS(70ev)361(M+，100％)。步骤2 在-78℃将步骤1产物(0.36g)加入到LDA(1.2mmol)的THF(2ml)溶液中。将反应混合物搅拌0.5小时，然后加入胡椒醛(0.18g)的THF溶液，并在-78℃继续搅拌1小时。反应用HOAc(0.1ml)停止，并将反应混合物温热至室温，然后分配于EtOAc与NaHCO3之间。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到一种固体。EI MS(70ev)511(M+，100％)。步骤3将步骤2产物(0.37g)、20％氢氧化钯/炭(0.15g)、EtOH(75ml)和浓HCl(0.6ml)的混合物置于H2气氛(60psi)中达60小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，浓缩滤液至干，并将残余物分配于NaHCO3和CH2Cl2之间。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。该残余物经硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/CH3OH(95/5)洗脱，得到标题化合物，为无色固体。mp.239-240℃，El HRMS计算值C22H23N5O3405.1801，实测值405.1806。
实施例12 步骤1A在室温下，将m－CPBA(9.5g，0.55mol)加入到1，4-二氢呋喃(3.8ml，0.050mol)的CH2Cl2(100ml)溶液中，并搅拌16小时。过滤固体，用NaHCO3(饱和)洗涤滤液。用MgSO4干燥，浓缩，得到澄清油状物(2.2g，51％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.65(d，2H，J＝10.5Hz)，3.79(s，2H)，4.02(d，2H，J＝10.6Hz).B将R-(+)-α-甲基苄胺(14ml，0.011mol)与步骤A产物(10g)和水(2ml)在100℃加热24小时。冷却反应混合物，固体用CH2Cl2-己烷重结晶两次(1.2g)。HPLC显示纯度＞91％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(d，3H，J＝6.7Hz)，1.90(brs，2H)，3.03-3.07(m，1H)，3.36(dd，1H，J＝9.3，4.1Hz)，3.66(dd，1H，J＝9.8，2.4Hz)，3.86-3.92(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝9.8，4.7Hz)，4.22-4.25(m，1H)，7.26-7.37(m，5H).C将步骤B产物(750mg)与NH4HCO2(820mg)在回流的CH3OH(30ml)中在Pd/C(700mg)存在下加热1小时。冷却、过滤并浓缩该混合物(300mg，95％)。[α]D25＝-11°(c0.2，MeOH)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(brs，3H)，3.74-3.96(m，3H)，4.26-4.34(m，2H)，4.44-4.48(m，1H).步骤2A将6-氨基-3-甲基-5-(苯基亚甲基氨基)嘧啶-2，4-二酮(2，46g)、4-三氟甲基苯乙酸(5.1g)和DEC(4.8g)在无水DMF中在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾入到冰上，过滤固体，用Et2O洗涤(3.80g，88％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.00(s，3H)，3.58(s，2H)，4.51(d，1H，J＝14Hz)，4.59(d，1H，J＝14Hz)，6.27(brs，2H)，7.22-7.32(m，5H)，7.38(d，2H，J＝8Hz)，4.59(d，2H，J＝8Hz)，10.45(brs，1H).B将步骤2A产物(1.8g)在POCl3(30ml)中回流16小时。冷却反应混合物，用己烷(600ml)稀释。4小时后，从油状残余物中滗析出液体层，将残余物溶于CH2Cl2-CH3OH(9-1)，用NaHCO3(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物用快速色谱法纯化，用CHCl3-CH3OH(97-3)洗脱(700mg，36％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.72(s，3H)，4.15(s，2H)，5.54(s，2H)，6.99(d，2H，J＝7.9Hz)，7.19-7.34(m，5H)，7.49(d，2H，J＝7.9Hz).步骤3将步骤2B产物(0.68g，1.57mmol)、步骤1C产物(0.28g)和Et3N(0.9ml)于20ml NMP中在120℃加热16小时。浓缩混合物，除去NMP。将残余物溶于CH2Cl2中，用NaHCO3(饱和)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。残余物用快速色谱法纯化，用CHCl3-CH3OH(95-5)洗脱(320mg，54％)。向所得化合物(320mg)和Et3N(0.6ml)的CH2Cl2(25ml)溶液中滴加CH3SO2Cl(0.12ml)，并搅拌16小时。溶液用NaHCO3(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。所得残余物用快速色谱法纯化，用CHCl3-CH3OH(97-3)洗脱(250mg，78％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.50(s，3H)，3.72-3.78(m，2H)，4.10(s，2H)，4.29(d，1H，J＝9.2Hz)，4.47(d，1H，J＝11Hz)，4.96-5.00(m，1H)，5.12-5.17(m，1H)，5.40(d，1H，J＝16Hz)，5.48(d，1H，J＝16Hz)，7.02-7.05(m，2H)，7.15(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26-7.30(m，3H)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz).步骤4将步骤3产物(190mg)、NH4HCO2(200mg)和10％Pd/C(150mg)在CH3OH(25ml)中回流1.5小时。过滤该化合物，用CH2Cl2-CH3OH(9-1)洗涤固体。合并滤液和洗涤物，用NaHCO3(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。所得残余物用快速色谱法纯化，用CHCl3-CH3OH(95-5)洗脱得到标题化合物(100mg)，为白色固体。[α]D25＝+125°(c0.4，EtOH)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.48(s，3H)，3.69-3.76(m，2H)，4.19(d，1H，J＝10.5Hz)，4.24(s，2H)，4.42(d，1H，J＝11.3Hz)，4.92-4.96(m，1H)，5.10-5.14(m，1H)，7.46(d，2H，J＝8.0Hz)，7.58(d，2H.J＝8.0Hz).
实施例13 在室温下，在N2气氛下，向1.5g制备例5产物在45ml CH2Cl2中的悬浮液中加入1.7ml SOCl2。搅拌该悬浮液，直至反应完全。约搅拌18小时。真空除去挥发性物质，将残余物溶于CH3OH中，并用过量Na2CO3+NaHCO3处理。搅拌30分钟并过滤，从滤液中除去CH3OH，将残余物溶于CH3CN中，过滤，并减压除去CH3CN。所得泡沫体溶于水中，与阴离子交换树脂例如IRA401S OH树脂(Rohmand Haas Chemical Company，Philadelphia，Pennsylvania的商标)一起搅拌20分钟。过滤，并浓缩该水溶液，将所得残余物溶于CH2Cl2中，并将其通过硅胶管塞，用5％CH3OH的CH2Cl2溶液作洗脱剂。浓缩洗脱液，用CH3CN结晶所得泡沫体，得到0.9g标题化合物，为固体。[α]D26＝+155°；MS(FAB)246(M+H).
实施例14
在N2气氛下，向保持在～20℃(水浴)的86.5g制备例5.1的粗产物在1.3L CH3CN中的搅拌的溶液中，缓慢加入39ml SOCl2。撤去水浴，在室温下剧烈搅拌直到用tlc鉴定反应完全为止(约12-18小时)。减压浓缩，将所得胶状物溶于1L CH2Cl2和700ml H2O的混合物中，搅拌该混合物，将其通过缓慢加入NH4OH而中和到pH9.5。过滤该混合物以除去固体，用CH2Cl2洗涤固体。合并滤液和洗涤液。分层，用～1g NaCl处理水层，然后用2×500ml CH2Cl2再萃取。干燥合并的有机层(无水MgSO4)，并真空浓缩，得到74g浅褐色固体，使该固体于225ml EtOAc中成浆，得到35.6g灰白色标题化合物。浓缩EtOAc滤液和洗涤液，得到～37g棕黑色固体。将该固体进行硅胶柱色谱法纯化，得到另外3.6g产物。
上述产物用硅胶色谱法纯化，得到浅褐色固体，为标题化合物的分析样品。M.p.235-237℃；MS(El)389(M+)Cl(NH4)390(M+H)[α]D25＝+104°(c1.0，MeOH)。药物制剂式I化合物可以与适宜的药物载体混合，以制备适用于肠胃外或口服给药的药物组合物。所述药物组合物可用于治疗心血管和肺疾病，例如哺乳动物的高血压和支气管收缩。
本发明化合物的有效日抗高血压剂量(ED50)一般为约1至约100mg/kg哺乳动物体重，以单次剂量或分次剂量给药。欲施用的准确剂量可由主治临床医师来决定，并取决于具体化合物是否处于上述范围内、以及个体的年龄、体重和病症。
一般地，在治疗需要治疗高血压或支气管收缩的人体时，本发明化合物可以以每个患者约10至约500mg的剂量范围施用，一般每天给药许多次，条件是每天全部的日剂量为约10至约2000mg。
本发明组合物可以口服或肠胃外施用。典型的可注射制剂包括溶液和悬浮液。典型的口服制剂包括片剂、胶囊剂、糖浆剂、悬浮液和酏剂。还可考虑用机械传递系统，例如经皮剂型。
用于上述制剂中的一般可接受的药物载体可列举的有糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇；硬脂酸；碱土金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸、植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子型、阳离子型和阴离子型表面活性剂，乙二醇聚合物；β-环胡精；脂肪族醇和水解了的谷类固体；以及其他无毒的配伍性填料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂等。
下面是口服和肠胃外制剂的典型实例，其中术语“活性成分”是指式I化合物。
胶囊用量(mg)活性成分 250.0125.0乳糖 173.086.5玉米淀粉 75.037.5硬脂酸镁 2.01.0总计 500.0250.0
将活性成分、乳糖和玉米淀粉混合均匀；然后将硬脂酸镁掺入到所得粉末中。
将该混合物装入适合大小的两段(two-piece)硬明胶胶囊中。
片剂 用量(mg)活性成分 250.0125.0乳糖 161.080.5玉米淀粉 12.06.0水(每千片)120ml60ml(蒸发)(蒸发)玉米淀粉 75.037.5硬脂酸镁2.01.0总计 500.0250.0将活性成分与乳糖混合均匀。将少量玉米淀粉与水混合，并加入所得的玉米淀粉糊。然后混合，直到形成均匀的湿物料。将剩下的玉米淀粉加入到剩余的湿物料中，并混合直到得到均匀的颗粒。通过适宜的研磨机、使用3/4英寸不锈钢筛来筛选颗粒。在适宜的干燥箱中干燥研磨过的颗粒，直到得到所需的含湿量。通过适宜的研磨机使用16目不锈钢筛研磨干燥了的颗粒。掺入硬脂酸镁，并将所得混合物压成所需形状、厚度、硬度和崩解度的片剂。
注射液 mg/ml活性成分 5.00对羟基苯甲酸甲酯0.80
对羟基苯甲酸丙酯 0.10乙二胺四乙酸二钠 0.10柠檬酸一水合物 0.08葡萄糖 40.0注射用水加至1.0ml将对羟基苯甲酸酯类在60～70℃温度下溶于部分注射用水中，并将该溶液冷却至20～30℃，加入并溶解所有其他赋形剂和活性成分。将溶液制成最终体积，用无菌膜过滤之，并装入无菌容器中。
2-苄基多环鸟嘌呤类化合物的生物学活性本发明化合物可用于抑制磷酸二酯酶。已知这些磷酸二酯酶水解平滑肌中的cGMP。cGMP含量高是与血管平滑肌的舒张有关的，结果随后导致血压降低。因此，据信通过抑制这些磷酸二酯酶，将使肌肉中的cGMP水平得到保持或升高，并使血压随后下降。体内抗高血压活性是在自发性高血压大鼠(SHR)中经口服测定的。
磷酸二酯酶的体外抑制评估本发明化合物对于水解鸟苷一磷酸(cGMP)的两种磷酸二酯酶的抑制。第一种酶，即钙-calmodulin依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)是不完全纯的酶，它是从牛主动脉匀浆中获得的，并通过DEAE-纤维素和calmodulin-亲合色谱法来纯化的。所述酶被Ca-calmodulin活化了几倍，并对cGMP具有选择性，尽管该酶也水解cAMP。第二种酶，即cGMP磷酸二酯酶(cGMP-PDE)是一种均质酶，它是从牛肺获得的，并用离子交换色谱法、凝胶过滤法、和蔗糖梯度离心法纯化的。cGMP-PDE对于cGMP具有高选择性。牛主动脉匀浆和牛主动脉内皮和血管平滑肌细胞的一次培养物均含有一种性质上与肺同功酶非常类似的酶。
酶的测定使用Biomek Automated Pipetting Station进行的。将本发明化合物溶于蒸馏水中或DMSO中，并用10％DMSO稀释。所述化合物是在几个以对数间隔的浓度、一般为0.1、1.0、10和100μM最终浓度下试验的。
测定中含有下列组分1μM底物3H-cGMP50mM Tris-HCl，pH7.5，5mM MgCl20.5mg/ml蛇毒碱性磷酸酶0.1μM Calmodulin和1mM CaCl2(仅用于CaM-PDE)测定是通过加入酶开始的，并通过加入10mM异丁基甲基黄嘌呤而终止，异丁基甲基黄嘌呤是一般的磷酸二酯酶抑制剂。所述测定在室温下进行25分钟，以达到5-10％底物水解。然后，使带负电荷的底物通过结合到阴离子交换树脂(AG1-X8)中并经离心或过滤而从鸟苷中分离出来，产物是通过对剩余的可溶性物质进行闪烁计数(以个数/分钟)(cpm)表示)来定量的。百分抑制率按下式计算％抑制＝100-[(cpm化合物-空白样)/(cpm对照组-空白样)×100]活性以IC50值表示，即抑制酶活性的50％所需的浓度。
对大鼠的抗高血压活性本发明化合物降低血压的能力可以用清醒的自发性高血压大鼠(SHR)进行体内评估。雄性SHR购自Taconic Farms，GermantownNew York，并且当用乙醚麻醉时大约为16-18周龄。尾(腹侧尾)动脉用聚乙烯管(PE50)插管，并按Baum，T等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.Vol5，pp.655-667，(1983)所述方法记录血压和心率。将大鼠置于塑料的圆筒形笼子中，在此它们迅速恢复知觉。在给药化合物之前，使鼠的血压和心率稳定大约90分钟。所述化合物作为在0.4％甲基纤维素载体水溶液中的溶液或悬浮液通过进食针经口给药。所述化合物或0.4％甲基纤维素载体水溶液以4ml/kg的体积对已禁食过夜的SHR施用。活性以平均血压(MBP)的降低(以毫米汞柱(mmHg)为单位)表示。由所述化合物诱发的变化与适合的安慰剂组中的变化比较。“NT”表示所述化合物在该测定中没有试验。
2-苄基-四环鸟嘌呤类化合物的活性
顺式-5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-2-苯基-3-(苯基甲基)环戊二烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮(化合物A)和顺式-5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基环戊二烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]-嘌呤-4(3H)-酮(化合物B)，即在WO91/19717中具体公开的化合物的活性如下化合物 PDE IC50 SHRA CaM0.2μM MBP的降低，在25mpk6mmHgB CaM33μM MBP的降低，在25mpk32mmHgMBP的降低，在10mpk8mmHg
权利要求
1.具有下列结构式的化合物或其可药用盐 其中R1、R2和R3独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、(二低级烷基)氨基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、-CF3、-OCF3、苯基和甲氧基苯基；或者R1和R2一起为亚甲二氧基；或者R1和R2与它们各自所连的碳原子一起形成苯环；和Ra为氢，并且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成含有5个碳原子的饱和环；或者Ra为低级烷基，Rb为氢或低级烷基，并且Rc为氢；或者Ra、Rb和它们所连的那个碳原子一起形成含有5-7个碳原子的饱和环，并且Rc为氢；或者Ra为氢，并且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成四氢呋喃环；或者Ra和Rb与它们所连的那个碳原子一起、以及Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起分别形成含有5-7个碳原子的饱和环。
2.权利要求1所述化合物，其中R1和R3各自为氢。
3.权利要求1所述化合物，其中R1和R3各自为氢，且R2为氢、-CF3、-OCF3、甲基、甲氧基、氟、苯基、甲氧基苯基、二甲氨基、1-吡咯烷基、或1-吡咯基；或者其中R1和R2一起形成亚甲二氧基且R3为氢。
4.权利要求1、2或3中任何一项所述化合物，其中Ra为氢且Rb和Rc与它们各自所连碳原子一起形成5个碳原子的饱和环；或者Ra为低级烷基，Rb为氢或低级烷基，且Rc为氢；或者Ra、Rb和它们所连的那个碳原子一起形成5个碳原子的饱和环，且Rc为氢；或者Ra为氢，且Rb、Rc和它们各自所连的碳原子一起形成一四氢呋喃环；或者Ra和Rb与它们所连的那个碳原子一起、以及Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起分别形成5个碳原子的饱和环。
5.权利要求1、2或3中任何一项所述的化合物，其中Ra为低级烷基、Rb为低级烷基或氢，且Rc为氢Ra和Rb与它们所连的那个碳原子一起形成5个碳原子的饱和环，且Rc为氢；或者Ra为氢，且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成5个碳原子的饱和环。
6.具有下列结构式的权利要求1所述的化合物， 其中Ra为氢且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成5个碳原子的饱和环，并且其中R1、R2和R3如下表中所定义
7.选自下列化合物的权利要求1所述的化合物2′-苄基-螺[环戊烷]-1′，7′(8′H)-[3′H]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4′-(5′H)-酮；2′-苄基-5，7，7-三甲基-3 H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-(5H)-酮；(+)-2-苄基-7，8-二氢-5-甲基-7-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[2，1-b]-嘌呤-4(5H)-酮；(+，-)-6a，7，8，9，9a，10，11，11a-八氢-5-甲基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-3H-环戊二烯并[6a，14，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮；和(+)-顺式-6a，7，9，9a-四氢-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基]-3H-呋喃并[3′，4′∶4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮。
8.一种药物组合物，该药物组合物包含在可药用载体中的有效量的权利要求1中所述的化合物。
9.一种药物组合物，该药物组合物包含在可药用载体中的有效量的权利要求6或7中任何一项中所述化合物。
10.权利要求1中所述化合物用于制备治疗高血压、心绞痛、支气管收缩、血管成形术后的再狭窄、动脉粥样硬化、局部缺血、外周血管疾病、或受益于血小板抑制的疾病、或保持鸟苷3′∶5′-环状一磷酸(cGMP)水平的药物的用途。
11.制备权利要求8中所述药物组合物的方法，该方法包含将权利要求1中所定义的化合物与可药用载体混合。
12.治疗高血压、心绞痛、支气管收缩、血管成形术后的再狭窄、动脉粥样硬化、局部缺血、外周血管疾病、或受益于血小板抑制的疾病，或者保持鸟苷3′∶5′-环状一磷酸(cGMP)水平的方法，该方法包含对需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1所述的化合物。
13.制备式II的多环鸟嘌呤的方法 其中R4为H、烷基、或被芳基或-OH取代的烷基；R5为H、卤素、-CF3、烷氧基、烷硫基、烷基、环烷基、-SO2NH2、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、-COOH、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、取代的芳基，或者被芳基、取代的芳基、-OH、烷氧基、-NH2、单烷基氨基、或二烷基氨基取代的烷基；Ra1、Rb1、Rc1和Rd1独立地代表H、烷基、环烷基或芳基；或者(Ra1和Rb1)或(Rc1和Rd1)或(Rb1和Rc1)可以形成5-7个碳原子的饱和环，或者(Ra1和Rb1)一起、以及(Rb1和Rc1)一起各自形成5-7个碳原子的饱和环，其中各环可任选含有一个硫或氧原子，并且环中碳原子可任选被一个或多个下列基团取代链烯基、炔基、-OH、-COOH、烷氧羰基、烷基、或被-OH、-COOH或烷氧羰基取代的烷基；或者所述饱和环可以具有与邻接的芳环共享的两个相邻碳原子；和n为0或1；该方法包含a)还原式III的亚硝基嘧啶，并且用式R5COL(IV)的酰化剂(其中R5如上所定义，且L代表离去基团)处理被还原的亚硝基嘧啶，得到酰氨基嘧啶V， 其中R4如上所定义，Z为＝O，或-OR6，其中R6为烷基；和虚线“----”表示一任选的双键，即当Z为＝O时，1位含有氢，并且在环上1和2位之间存在一单键，或者当Z为-OR6，其中R6为烷基时，在环上1和2位之间存在一双键， 其中R4、R5、虚线和Z如上所定义；b)使酰氨基嘧啶V与有效量的卤化/环化剂反应，生成式VI的卤代嘌呤 其中R4和R5如上所定义，和X为卤素；c)在碱存在下，使卤代嘌呤与式VII的胺反应，得到取代的氨基嘌呤VIII 其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1和n如上所定义， 其中R4、R5、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1和n如上所定义，和d)用适宜的脱水剂使取代的氨基嘌呤闭环。
14.权利要求13所述的方法，其中在步骤a)中，用酰化剂在酰化催化剂和/或偶合剂和/或相转移催化剂的存在下处理被还原的亚硝基嘧啶。
15.用于制备式V的酰氨基嘧啶的方法 其中R4、R5、虚线和Z如权利要求13中所定义，该方法包含还原权利要求13中所定义的亚硝基嘧啶(III)，并用酰化剂处理被还原的亚硝基嘧啶。
16.权利要求15中所述的方法，其中用酰化剂在酰化催化剂和/或偶合剂和/或相转移催化剂的存在下处理被还原的亚硝基嘧啶。
17.用于制备式VI的卤代嘌呤的方法 其中R4为氢、烷基、或被芳基或羟基取代的烷基；R5为氢、卤素、三氟甲基、烷氧基、烷硫基、烷基、环烷基、氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、取代的芳基，或被芳基、取代的芳基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基；和X为卤素；该方法包含使权利要求13中所定义的酰氨基嘧啶(V)与有效量的卤化/环化剂反应。
18.权利要求17所述的方法，其中使酰氨基嘧啶(V)与有效量的卤化/环化剂在一种或多种另加的卤化物源和/或相转移催化剂存在下反应，生成卤代嘌呤(VI)。
19.权利要求17所述的方法，该方法进一步包含下列步骤在碱的存在下，使卤代嘌呤(VI)与式VII的胺反应，生成权利要求13中所定义的取代的氨基嘌呤(VIII)， 其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1和n如权利要求13中所定义。
20.权利要求19中所述的方法，该方法进一步包含下列步骤用适宜的脱水剂使取代的氨基嘌呤VIII闭环，得到如权利要求13中所定义的多环鸟嘌呤(II)。
21.用于制备式VIII的取代的氨基嘌呤的方法 其中R4为氢、烷基、或被芳基或羟基取代的烷基；R5为氢、卤素、三氟甲基、烷氧基、烷硫基、烷基、环烷基、氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、取代的芳基，或被芳基、取代的芳基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基；Ra1、Rb1、Rc1和Rd1独立地代表H、烷基、环烷基或芳基；或者(Ra1和Rb1)或(Rc1和Rd1)或(Rb1和Rc1)可以形成5-7个碳原子的饱和环，或者(Ra1和Rb1)一起、以及(Rb1和Rc1)一起各自形成5-7个碳原子的饱和环，其中各环可任选含有一个硫或氧原子，并且环中碳原子可任选被一个或多个下列基团取代链烯基、炔基、-OH、-COOH、烷氧羰基、烷基、或被-OH、-COOH或烷氧羰基取代的烷基；或者所述饱和环可以具有与邻接的芳环共享的两个相邻碳原子；和n为0或1该方法包含使权利要求13中的所定义的卤代嘌呤(VI)与式VII的胺反应， 其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1和n如上所定义。
22.权利要求21的方法，其中卤代嘌呤VI与胺VII在所加入的碱的存在下进行反应，制得取代的氨基嘌呤VIII。
23.权利要求21的方法，该方法进一步包含下列步骤用适宜的脱水剂使取代的氨基嘌呤VIII闭环，得到多环鸟嘌呤II。
24.酰氨基嘧啶V 其中R4为氢、烷基、或被芳基或羟基取代的烷基；R5为氢、卤素、三氟甲基、烷氧基、烷硫基、烷基、环烷基、氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、取代的芳基，或被芳基、取代的芳基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基；Z为＝O，或-OR6，其中R6为烷基；和虚线“----”表示一任选的双键，即当Z为＝O时，1位含有氢，并且在环上1和2位之间存在一单键，或者当Z为-OR6，其中R6为烷基时，在环上1和2位之间存在一双键，条件是若Z为＝O，则R4和R5不能均为甲基。
25.卤代嘌呤VI 其中R4为氢、烷基、或被芳基或羟基取代的烷基；R5为氢、卤素、三氟甲基、烷氧基、烷硫基、烷基、环烷基、氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、取代的芳基，或被芳基、取代的芳基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基；和X为卤素。
26.氨基嘌呤VIII 其中R4为氢、烷基、或被芳基或羟基取代的烷基；R5为氢、卤素、三氟甲基、烷氧基、烷硫基、烷基、环烷基、氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、取代的芳基，或被芳基、取代的芳基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基；Ra1、Rb1、Rc1和Rd1独立地代表H、烷基、环烷基或芳基；或者(Ra1和Rb1)或(Rc1和Rd1)或(Rb1和Rc1)可以形成5-7个碳原子的饱和环，或者(Ra和Rb)一起、以及(Rb1和Rc1)一起各自形成5-7个碳原子的饱和环，其中各环可任选含有一个硫或氧原子，并且环中碳原子可任选被一个或多个下列基团取代链烯基、炔基、-OH、-COOH、烷氧羰基、烷基、或被-OH、-COOH或烷氧羰基取代的烷基；或者所述饱和环可以具有与邻接的芳环共享的两个相邻碳原子；和n为0或1。
27.用于制备如权利要求1中所定义的式I化合物的方法，该方法包含a)在脱水剂存在下，环化下式的氨基嘌呤 其中R1、R2、R3、Ra、Rb和Rc如权利要求1中所定义，且Q为氢或苄基，并且若Q为苄基时，则还原所得的1-苄基化合物，得到式I化合物；或b)还原下式的多环鸟嘌呤，得到式I化合物， 其中R1、R2、R3、Ra、Rb和Rc如权利要求1中所定义，或c)使下式的四环鸟嘌呤 与其中Ar为任选被取代的苯基或萘基的式Ar-CH2-ZnBr化合物反应，得到式I化合物，其中Ra为氢、且Rb和Rc与它们各自所连的碳原子一起形成5个碳原子的饱和环。
全文摘要
本发明公开了式I的抗高血压和支气管扩张化合物或其可药用盐以及制备这些化合物的方法，其中R
文档编号C07D473/40GK1118600SQ94191306
公开日1996年3月13日 申请日期1994年2月24日 优先权日1993年2月26日
发明者D·图西安, B·A·麦基特里克, Y·夏, S·查卡拉曼尼尔, D·加卡, D·J·迪本尼迪托, M·库格曼 申请人:先灵公司