一种n-甲基环丙沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于创新药物合成技术领域，具体涉及一种N-甲基环丙沙星（绕丹宁不饱 和酮）酰胺类衍生物，同时还涉及N-甲基环丙沙星（绕丹宁不饱和酮）酰胺类衍生物的制 备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 新药创新起源于先导物的发现，而基于结构的理性药物设计是发现先导物的有效 方法。在结构多样的药效团中，具有广泛药理活性的五元杂环酮，尤其是绕丹宁已成为药物 化学的优势骨架而被广泛用于新药分子化学骨架的构建。其主要包括5-位活泼亚甲基与 醛的缩合反应形成C=C键而构筑的a，不饱和酮衍生物，与此同时3-位氨基与羧酸类 拼合形成氨基羧酸类或酰胺类等衍生物。另外，为改善绕丹宁衍生物的水溶性，在绕丹宁骨 架取代基上再引入多酰胺基肽类的修饰侧链，以提高其生物利用度、促进其向成药性发展。 近期，以1-取代-6-氟-喹啉（萘啶）-4-酮-3-羧酸为抗菌氟喹诺酮药物的优势骨架，发 现氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团，以C-3酰氨基为连接链搭载另一 抗肿瘤活性的药效团，可实现不同药效团活性的叠加，并发现了具有抗肿瘤活性的候选化 合物。然而，氟喹诺酮骨架与绕丹宁骨架相拼合构建的不饱和酮酰胺结构目前尚未见报道。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种N-甲基环丙沙星（绕丹宁不饱和酮）酰胺类衍生物及 其制备方法和应用。
[0004] 为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种N-甲基环丙沙星（绕丹宁 不饱和酮）酰胺类衍生物，其化学结构式如通式（I)所示：
【主权项】
1. 一种N-甲基环丙沙星（绕丹宁不饱和酮）酰胺类衍生物，其特征在于，具有如下式 (I)的结构通式：
其中，Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。
2. 根据权利要求1所述的N-甲基环丙沙星（绕丹宁不饱和酮）酰胺类衍生物，其特征 在于，具体为以下结构的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的N-甲基环丙沙星（绕丹宁不饱和酮）酰胺类衍生物的 制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括： (1) 以式（II)所示的环丙沙星为原料，经哌嗪甲基化反应得式（III)所示的N-甲基环 丙沙星，然后肼解制得式（IV)所示的N-甲基环丙沙星酰肼；
(2) 将式（IV)所示的化合物与双-(羧甲基）三硫代碳酸酯在水中回流，发生缩合反 应，反应结束后，经后处理可得式（V)所示的N-甲基环丙沙星（绕丹宁）酰胺衍生物； (3) 将式（V)所示化合物与芳香醛在碱的催化下形成绕丹宁a，不饱和酮结构，经 后处理可得式（I)所示的N-甲基环丙沙星（绕丹宁不饱和酮）酰胺类衍生物，
其中式（I)中的芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。
4. 根据权利要求3所述的N-甲基环丙沙星（绕丹宁不饱和酮）酰胺类衍生物的制备 方法，其特征在于，所述步骤（2)中式（IV)所示的环丙沙星酰肼与双-(羧甲基）三硫代碳 酸酯化合物的摩尔比为1:1. 〇~1. 2。
5. 根据权利要求3所述的N-甲基环丙沙星（绕丹宁不饱和酮）酰胺类衍生物的制备 方法，其特征在于，所述步骤（3)中式（V)所示的环丙沙星（绕丹宁）酰胺衍生物与芳香醛 的摩尔比为1:1. 0~1. 2,所述的碱为吡啶、三乙胺、哌啶、吗啉、乙酸钾和乙酸钠中的至少 一种。
6. 根据权利要求1或2所述的N-甲基环丙沙星（绕丹宁不饱和酮）酰胺类衍生物在 制备抗肿瘤药物中的应用。
7. 根据权利要求6所述的N-甲基环丙沙星（绕丹宁不饱和酮）酰胺类衍生物在制备 抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、胰腺癌或白血病的药物。
【专利摘要】本发明公开了一种N-甲基环丙沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用，采用如下式I化学结构通式： 式式I中，Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。本发明的一种N-甲基环丙沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，实现了环丙氟喹诺酮骨架、酰胺与绕丹宁α，β-不饱和酮三种药效团的叠加，从而增加了新化合物的抗肿瘤活性、降低对正常细胞的毒副作用，可作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。
【IPC分类】C07D417-12, A61P35-00, A61P35-02, C07D417-14
【公开号】CN104844590
【申请号】CN201510143515
【发明人】刘英杰, 王蕊, 闫强, 吴书敏, 倪礼礼, 胡国强
【申请人】河南大学
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年3月30日