注射用环丙沙星组合物冻干粉针的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种注射用环丙沙星组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造【技术领域】，包含以下重量份原料成分：盐酸环丙沙星2～7份（以环丙沙星计），壳聚糖纳米粒1.5～3.5份，注射用水89.5～95.5份。本发明的优点是：本发明提供一种环丙沙星与壳聚糖纳米粒按适宜比例混合的组合物，两者具有协同作用，并制成注射用冻干粉针作为新型抗菌药物用于临床。本发明的优点是：（1）此发明为临床开发的药物新制剂；（2）组方合理，药物溶解度增大；（3）生产工艺先进，制剂稳定，贮存期久；（4）见效快，协同作用后抗菌活性增强，生物利用度高；（5）消除了甘露醇对人体的活性作用，降低药物的潜在不良反应，使用安全、疗效确切、质量可控；(6)剂量准确、使用方便。
【专利说明】注射用环丙沙星组合物冻干粉针
【技术领域】:
[0001]本发明涉及药品及药品制造【技术领域】，尤其涉及一种注射用环丙沙星组合物冻干粉针。
【背景技术】:
[0002]环丙沙星为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，具广谱抗菌活性，杀菌效果好，几乎对所有细菌的抗菌活性均较诺氟沙星及依诺沙星强2~4倍，对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌具有抗菌作用。
[0003]环丙沙星抗菌谱广、抗菌能力强。本品抑制细菌DNA螺旋酶，阻止细菌复制，所以快速降低细菌繁殖。是杀菌型抗菌药。环丙沙星作用方式特殊，除喹诺酮类外，与其它任何抗生素不同。因此，环丙沙星对青霉素类，头孢菌素类，氨基糖甙类和四环素类耐药菌珠均显较高抗菌能力。体外实验证明环丙沙星与β_内酰胺类，氨基糖甙类抗生素联合应用可产生相加作用或无影响，动物体内实验、药物的协同作用也经常出现，特别在白细胞减少的动物，本品主要的不良反应为胃肠道反应(3— 4% )、中枢神经系症状(2 %)、过敏反应(0.5 —1.0%)和实验室检测异常(3 — 4% )，偶可导致癫痫、甚至惊厥(过量易于发生)。不良反应大多轻微，故很少影响治疗的继续进行。可引起轻度胃肠道刺激或不适，恶心，烧心，食欲不振。有轻度神经系统反应，眩晕，思睡，头痛，不安，停药后症状消失；临床试验表明，口服环丙沙星首过效应大，生物利用度只有38%~60%，血药浓度低，静脉滴注能弥补此缺点，但半衰期短，许多病原体可直接进入细胞，而细胞的溶酶体却使大部分抗菌药物难于进入细胞内杀灭病菌，而且环丙沙星原料药对光敏感，容易分解，且水溶性差，因此直接采用环丙沙星原料制备的注射液稳定性和溶解性均不是很好，因此提供一种药物性能稳定、易于携带和运输、临床使用方便的注射用环丙沙星组合物的冻干粉针具有很好的临床应用价值。
[0004]壳聚糖有很强的吸湿性，仅次于甘油，高于聚乙二醇、山梨醇。具有良好的成膜性、透气性和生物相溶性。主要应用于食品、医药、农业种子、日用化工、工业废水处理等行业。壳寡糖具有提高免疫、活化细胞、预防癌症、降血脂、降血压、抗衰老，调节机体环境等作用，可用于医药、保健、食品领域。在环保领域壳聚糖可用于污水处理，蛋白回收，水净化等。功能材料领域，壳聚糖可用于膜材料、载体、吸附剂、纤维、医用材料等。轻纺领域，壳聚糖可用于织物整理、保健内衣、造纸助剂等。农业领域可应用于饲料添加、种子处理、土壤改良、水果保鲜等。在烟草领域，壳聚糖是性能良好的烟草薄片胶，而且具有改善口感，燃烧无毒无异味等特点。壳聚糖不与体液反应，对细胞有亲和性，可生物降解。还可用作保健品添加剂，具有调节血脂、降血压、提高免疫力、调节血糖及排除体内有害重金属等作用，壳聚糖纳米粒在药理活性方面的应用价值在众多领域引起了越来越广泛的关注，尤其是在医药领域。
[0005]壳聚糖纳米粒是一种粒径小于IOOnm的微粒，可以替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用，并且可以增强主药在水中的溶解度，缩短其溶解时间，作为一种药物载体具有缓释和靶向作用，且具有抑菌活性，对多种细菌的生长都有一定的抑制作用，但目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。
【发明内容】
:
[0006]本发明的目的在于提供一种药物性能稳定、易于携带和运输、临床使用方便的注射用环丙沙星组合物的冻干粉针及其制备方法。
[0007]本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
[0008]本发明提出一种注射用环丙沙星组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0009]盐酸环丙沙星2~7份(以环丙沙星计)
[0010]壳聚糖纳米粒1.5~3.5份
[0011]注射用水89.5~95.5份
[0012]本发明还提出了制备上述注射用环丙沙星组合物冻干粉针的制备方法，该方法包括以下步骤:
[0013](一)壳聚糖纳米粒的制备:
[0014]1、将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；
[0015]2、称取上述过100目筛网的壳聚糖粉末100g，室温下(25°C)加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚 糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0016]3、用 l%NaOH 调节 ρΗ=5.0 ；
[0017]4、搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；
[0018]5、将上述胶体溶液4°C高速离心(18krpm) 30min,收集下层沉淀，用纯水洗漆3次后，冷却并置减压干燥箱中干燥(30°C以下)得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径^ IOOnm, zeta 电位约为 15mv ；
[0019](二)注射用环丙沙星组合物冻干粉针的制备:
[0020](I)依照上述组分量称取盐酸环丙沙星2~7份(以环丙沙星计)，壳聚糖纳米粒
1.5~3.5份，缓慢加入一定量的50°C~90°C的注射用水，60°C~80°C条件下搅拌至溶解；
[0021](2)用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至4~6，向所得溶液加入注射用水至全量，然后加入溶液重量0.05%~0.15%的活性炭搅拌30min，滤除活性炭，药液再经
0.45μπι和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按生产规格计算装量；
[0022](3)根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至_40°C ±2°C，保温2h~4h，然后抽真空至冷冻干燥箱压强低于0.1mmHg，然后缓慢升温至_25°C ±2°C升华干燥，保温14h~16h，升温至30°C~35°C，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。
[0023]本发明的有益效果为:
[0024]本发明提供一种环丙沙星与壳聚糖纳米粒按适宜比例混合的组合物，两者具有协同作用，并制成注射用冻干粉针作为新型抗菌药物用于临床。本发明的优点是:(1)此发明为临床开发的药物新制剂；(2)组方合理，药物溶解度增大；(3)生产工艺先进,制剂稳定，贮存期久；(4)见效快，协同作用后抗菌活性增强，生物利用度高；(5)消除了甘露醇对人体的活性作用，降低药物的潜在不良反应，使用安全、疗效确切、质量可控；(6)剂量准确、使用方便。【具体实施方式】:
[0025]下面结合实施例对本发明作详细说明，但本发明的范围非限于这些实施例的范围。
[0026]实施例1注射用环丙沙星组合物冻干粉针的制备(以1000支)
[0027]1.处方
[0028]环丙沙星400g
[0029]壳聚糖纳米颗粒200g
[0030]注射用水2000mL
[0031]2.制备工艺
[0032]1、称取盐酸环丙沙星(折合成环丙沙星)400g，壳聚糖纳米粒200g，缓慢加入1500mL的70°C注射用水，边加入边搅拌至溶解。
[0033]2、用磷酸二氢 钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至4.0，向所得溶液加入注射用水至全量，然后加入0.1g的活性炭搅拌30min，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按每瓶40mg计算装量。
[0034]4、根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40°C ±2°C，保温3h，然后抽真空至冷冻干燥箱压强低于0.1mmHg，然后缓慢升温至-25 °C ±2°C升华干燥，保温16h，升温至30°C，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。
[0035]实施例2注射用环丙沙星组合物冻干粉针的制备(以1000支)
[0036]1.处方
[0037]环丙沙星200g
[0038]壳聚糖纳米颗粒100g
[0039]注射用水4000mL
[0040]2.制备工艺
[0041]1、称取盐酸环丙沙星(折合成环丙沙星)200g，壳聚糖纳米粒100g，缓慢加入1500mL的70°C注射用水，边加入边搅拌至溶解。
[0042]2、用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至4.0，向所得溶液加入注射用水至全量，然后加入0.1g的活性炭搅拌30min，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按每瓶20mg计算装量。
[0043]4、根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40°C ±2°C，保温3h，然后抽真空至冷冻干燥箱压强低于0.1mmHg，然后缓慢升温至-25 °C ±2°C升华干燥，保温16h，升温至30°C，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。
[0044]实施例3注射用环丙沙星组合物冻干粉针的制备(以1000支)
[0045]1.处方
[0046]环丙沙星400g
[0047]壳聚糖纳米颗粒2 IOg
[0048]注射用水2000mL
[0049]2.制备工艺
[0050]1、称取盐酸环丙沙星(折合成环丙沙星)400g，壳聚糖纳米粒210g，缓慢加入1500mL的70°C注射用水，边加入边搅拌至溶解。
[0051]2、用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至4.0,向所得溶液加入注射用水至全量，然后加入0.1g的活性炭搅拌30min，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按每瓶40mg计算装量。
[0052]4、根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40°C ±2°C，保温3h，然后抽真空至冷冻干燥箱压强低于0.1mmHg，然后缓慢升温至-25 °C ±2°C升华干燥，保温16h，升温至30°C，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。
[0053]实验资料
[0054]一抑菌性实验
[0055]1.实验方法:
[0056]纸片法为扩散法中的一种(可用塑料泡沫或牛津杯替代纸片)，是微生物实验中灵敏度较高、广泛采用的一种方法。应用抗生素白纸片接种在有细菌的培养基内的扩散作用，有效药物可致纸片周围出现一圈不长菌的区域，称抑菌圈。抑菌圈越大，表示药物抑菌作用越强，即此菌对该药敏感度越高。纸片法可参考以下标准记录结果:抑菌圈〈10mm,表示不敏感；10mm表示轻度敏感；llmm~15mm,表示中度敏感；16mm~20mm,表示高度敏感。
[0057]2.实验步骤:
[0058]a.用灭菌小棉签蘸取已配制好的金黄色葡萄球菌液(浓度为108cfu/mL),以刚浸湿整个棉签为度，轻轻地从4个不同方向平行交叉划线，使菌液均匀涂布于整个琼脂平板表面。
[0059]b.分别配制20mg/mL的环丙沙星、20mg/mL壳聚糖纳米粒、20mg/mL环丙沙星组合物三组溶液和空白对照溶液，各取2mL于试管中并标记。用无菌小镊子取圆形滤纸8张，每两张浸于同一种药液中，浸透后取出，浙去过多的药液。将2片含一种药液的滤纸分别放在已接种细菌的琼脂平板表面的不同区域。为了位置间隔准确，事先在皿底用标记笔做上记号。
[0060]c.将培养皿放入孵箱内于37°C孵育24h，观察纸片周围有无抑菌圈，将结果记录于表中。测量抑菌圈的直径，比较各药的抗菌效力。
[0061]3.实验结果:
[0062]表1抑菌试验结果
[0063]
受试样品I抑菌圈平均直径(mm)
氟氧头孢钠溶液12.6
壳聚糖纳米粒Too
氟氧头孢钠壳聚糖纳米粒~TTe
空白对照?
[0064]通过体外实验证明含壳聚糖纳米粒的环丙沙星组合物在抑制菌落的形成过程中具有良好的协同作用，值得临床推广应用。[0065]二溶解性实验
[0066]1.样品分类
[0067]样品1:环丙沙星
[0068]样品2:壳聚糖
[0069]样品3:实施例1制备的产品
[0070]2.溶解度测定
[0071]方法:在25V ±2°C时，分别取上述样品各0.5g，按下表中体积加入纯化水，每隔5min强力振摇30s,观察30min内的溶解情况,结果见表1所示。
[0072]表1溶解度试验结果
[0073]
【权利要求】
1.一种注射用环丙沙星组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 盐酸环丙沙星2~7份(以环丙沙星计) 壳聚糖纳米粒1.5~3.5份 注射用水89.5~95.5份。
2.—种权利要求1所述注射用环丙沙星组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (一)壳聚糖纳米粒的制备: (1)将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； (2)称取上述过100目筛网的壳聚糖粉末100g，室温下加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液；
(3)用l%NaOH 调节 pH=5.0 ； (4)搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，得胶体溶液，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；(5)将上述胶体溶液4°C高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却并置减压干燥箱中干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%,粒径< IOOnm, zeta电位约为15mv ； (二)注射用环丙沙星组合物冻干粉针的制备: (1)依照上述组分量称取盐酸环丙沙星2~7份(以环丙沙星计)，壳聚糖纳米粒1.5~.3.5份，缓慢加入一定量的50°C~90°C的注射用水，60°C~80°C条件下搅拌至溶解； (2)用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至4~6，向所得溶液加入注射用水至全量，然后加入溶液重量0.05%~0.15%的活性炭搅拌30min，滤除活性炭，药液再经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按生产规格计算装量； (3)根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40°C±2°C，保温2h~.4h，然后抽真空至冷冻干燥箱压强低于0.1mmHg，然后缓慢升温至-25°C ±2°C升华干燥，保温14h~16h，升温至30°C~35°C，保温3h，冷冻干燥结束，出箱。
【文档编号】A61P31/04GK103536542SQ201310479829
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月15日 优先权日:2013年10月15日
【发明者】汪六一, 汪金灿, 李彪 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司