一种头孢哌酮钠舒巴坦钠共晶与组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及复方药物的共晶领域，具体涉及一种头孢哌酮钠和舒巴坦钠的共晶， 以及包含头孢哌酮钠和舒巴坦钠的共晶的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢哌酮钠主要抑制细菌细胞壁的合成。舒巴坦钠本身抑菌作用较弱，是一种竞 争性、不可逆的内酰胺酶抑制药，与头孢哌酮钠联合应用后，可增加头孢哌酮钠抵抗多 种内酰胺酶降解的能力，对头孢哌酮钠产生明显的增效作用。头孢哌酮钠舒巴坦钠复 方制剂为辉瑞公司开发上市（商品名为舒普深）的广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌、阴性菌和 部分厌氧菌有拮抗作用，尤其是对革兰氏阴性菌作用明显，对铜绿假单胞菌也有较强的拮 抗作用。临床应用广泛，主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、败血症和烧 伤感染等疾病。
[0003] 由于头孢哌酮钠和舒巴坦钠均含有内酰胺环，其稳定性较差，对酸、碱都极为敏 感，因此，需要严格控制生产条件，尤其是开发成复方后，其对生产工艺的要求也更为严格， 否则很容易造成杂质含量超标，导致副作用的发生。目前临床使用的头孢哌酮钠/舒巴坦 钠是由无菌头孢哌酮钠与无菌舒巴坦钠按重量比2:1或1:1混粉后再无菌分装所得。 在复方制剂生产的诸多工序中，混粉是非常关键的工艺步骤。目前头孢类抗生素的混粉方 法，主要是通过溶解冻干混合，物理机械普通粉碎混合。但是对于头孢哌酮钠和舒巴坦钠 的混粉，由于稳定性较差，流动性也不良，溶解冻干易降解，且工艺复杂，产生较高杂质；物 理混合需要特殊的混粉设备，且头孢哌酮钠与舒巴坦钠的密度、粉体流动性对混粉的均一 性会产生影响，导致混合不均，装量差异大，使头孢哌酮钠和舒巴坦钠难达到既定的配比要 求，从而导致药品质量难以控制。因此，头孢哌酮钠和舒巴坦钠粒径混合不均匀问题、高温 稳定性和有效期较短的问题，至今未得到解决。
[0004] 专利200610034315. 3公开了一种头孢哌酮舒巴坦药物复方制剂，是由头孢哌 酮酸、舒巴坦和助溶剂（碳酸钠或碳酸氢钠）组成；专利200810067559.0提供了一种头 孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，包括如下组分：头孢哌酮钠、舒巴坦钠、磷酸二氢钠、磷酸氢 二钠和氯化钠；这两个专利通过在处方中稳定剂，虽一定程度上提高了复方制剂的稳定 性，但粒径混合不均匀问题、高温稳定性和有效期较短的问题，没有得到很大改善。专利 200810016692. 3提供了一种制备头孢哌酮钠和舒巴坦钠混粉的方法，将头孢哌酮酸与舒巴 坦酸的水溶液，与成盐剂反应，经过滤、冻干后得到头孢哌酮钠/舒巴坦钠混粉产品。由于 冻干所得产品为无定形粉末，其流动性差，且由于头孢哌酮钠/舒巴坦钠对光、热、酸碱和 温度都较敏感，易降解，因此，通过溶解、调节PH、再冻干混合，会严重影响头孢哌酮钠/舒 巴坦钠的稳定性和产品质量。
[0005] 目前市售的头孢哌酮钠与舒巴坦钠复方制剂的稳定性差，需干燥冷处保存，存储 条件要求严格；且有效期仅勉强达到24个月。因此，在工业上仍然期望能够发现具有更加 稳定形态的头孢哌酮钠与舒巴坦钠复方制剂，通过提高复方药物的稳定性，延长药品的有 效期，亦必然会提高其经济性和安全性。
[0006] 晶型是药物的一个重要的理化性质，在药品质量控制方面，不同晶型可能具有不 同的稳定性进而影响药品质量。若药品晶型固定，则质量更稳定，更易控制，否则可能造 成药品批次之间的质量差异，使其稳定性各不相同。药物共晶是活性药物成分通过氢键、 31-31堆积作用、范德华力等非共价键和共晶形成物结合在一个晶格中形成的。它是一种新 的药物固体形态，在药剂学中有很大的应用价值。与两种或几种药物简单混合相比，药物共 晶可以在不改变药物共价结构的同时引入新的组分，并极大地提高复方药物的稳定性。因 此，研宄药物共晶，有利于选择和增进药物疗效，保证固体原料药及其制剂在制备和储存过 程中含量、纯度的稳定性及晶型的一致性，并可延长药品有效期。
[0007] 申请号为201210341462. 0的专利公开了一种哌拉西林钠与舒巴坦钠共晶及其制 备方法、以及包含该共晶的药物组合物，其共晶具有优良的溶解度、低吸湿性及较小的粉末 体积；由该共晶制备的复方制剂稳定性明显改善；但由于哌拉西林钠和头孢哌酮钠具有完 全不同的理化性质，经试验，采用专利201210341462. 0的制备工艺根本就不能得出头孢哌 酮钠和舒巴坦钠的共晶，只能得出这两种物质的混合物，且其收率较低，不适合工业化生 产。为了解决无菌头孢哌酮钠和舒巴坦钠的混粉的均匀性和流动性，稳定性差的问题，本发 明人经过大量的试验，获得了一种头孢哌酮钠和舒巴坦钠的共晶，成功解决了头孢哌酮钠 和舒巴坦钠的混粉的均匀性和流动性，以及稳定性差的问题。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的之一是提供一种头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶和制备方法及其应用， 该晶体可以有效地解决目前头孢哌酮钠与舒巴坦钠复方制剂的稳定性差、有效期短等现有 技术存在的问题。
[0009] 本发明的又一目的在于，提供一种包含所述头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的粉针制 剂及其制备方法。
[0010] 本发明是采用以下技术方案来实现的：
[0011] 一种摩尔比为1:1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶，其特征在于：所述共晶以 2 0 ±0. 2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在2. 5、6. 5、7. 8、12. 7、13. 7、14. 7、17. 1、 18. 7、20. 5、22. 9、27. 0和32. 0处显示出特征衍射峰。
[0012] 优选的，所述头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的制备方法，其特征在于步骤如下：
[0013] 将头孢哌酮钠和舒巴坦钠加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量10~20倍的 水：乙醇：丙酮溶液中，水：乙醇：丙酮的体积比为6. 5 :3 :0. 5,控制温度为10~20°C超声 使溶解；待溶清后，15_20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1~2倍 的四氢呋喃，控制滴加时间10~15分钟；滴毕，搅拌降温，在转速25~30rmp下搅拌5分 钟降温到0~l〇°C，然后在转速10~12rmp下搅拌5分钟降温到-5~0°C，静置20~30 小时，过滤；用体积比为5 :5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0. 2~0. 5倍，干燥，得 到头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶。
[0014] 一种分别以头孢哌酮和舒巴坦计头孢哌酮钠和舒巴坦钠的质量比为2 :1的粉针 剂，其中含有1%~100%的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶，优选含有20%~100%的头孢哌 酮钠与舒巴坦钠共晶，更进一步优选含有50%~100%的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶。
[0015] 一种分别以头孢哌酮和舒巴坦计头孢哌酮钠和舒巴坦钠的质量比为1 :1的粉针 剂，其中含有1%~100%的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶，优选含有20%~100%的头孢哌 酮钠与舒巴坦钠共晶，更进一步优选含有50%~100%的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶。
[0016] 更进一步的，所述的粉针剂，其特征在于该粉针还包括如下组分：磷酸二氢钠和 磷酸氢二钠的缓冲对；其中，头孢哌酮钠、舒巴坦钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的重量比为 1 : 0.5~1 : 0.13~0.18 : 0.05~0.18,所述磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲对的pH 为 5. 8 ~6. 5。
[0017] 更进一步的，粉针剂的制备方法，其特征在于步骤如下：
[0018] 1)将摩尔比为1 :1. 38~1. 40或1 :2. 76~2. 80的头孢哌酮钠和舒巴坦钠加入 至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量10~20倍的体积比为6. 5 :3 :0. 5的水：乙醇：丙酮 溶液中，控制温度为10~20°C超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头 孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1倍的四氢呋喃，控制滴加时间10~15分钟；滴毕，搅拌降温，所 述搅拌降温为在转速25~30rmp下搅拌5分钟降温到0~10°C，然后在转速10~12rmp 下搅拌5分钟降温到-5~0°C，静置20小时，过滤，用体积比为5 :5的乙醇：四氢呋喃溶液 洗涤2次，每次0. 2~0. 5倍，干燥，得到含有舒巴坦钠和摩尔比1:1的头孢哌酮钠与舒巴 坦纳共晶的混晶体；
[0019] (2)将上述混晶体过80目筛粉碎后，在无菌室100级条件下，采用多向运动混合 机混合均匀后，用分装机进行分装，乳盖、贴签、包装，得以头孢哌酮和舒巴坦计质量比为 2:1或1:1的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针剂。
[0020] 更进一步优选的，所述的粉针剂的制备方法，其特征在于步骤如下：
[0021] 1)将摩尔比为1 :1. 38~1. 40或1 :2. 76~2. 80的头孢哌酮钠和舒巴坦钠加入 至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量10~20倍的体积比为6. 5 :3 :0. 5的水：乙醇：丙酮 溶液中，控制温度为10~20°C