量为水组成的混合酸解液酸解。更优选地，所述酸解采用由体积百分比为90%的 TFA、体积百分比为5%的EDT、余量为水组成的混合酸解液酸解。所述混合酸解液用量优选 为每克特立帕肽树脂需要4~15mL，更优选为9~llmL。所述酸解的时间优选为室温条件 下1~6小时，更优选为3~4小时。
[0034] 作为优选，所述纯化转醋酸盐步骤具体为：
[0035] 特立帕肽粗品，加 10 %醋酸溶液溶解，溶液用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，纯化备用；
[0036] 采用高效液相色谱法进行纯化，纯化用色谱填料为10 μ m的反相C18,流动相系统 为0. 1 % TFA/水溶液-0. 1 % TFA/乙腈溶液，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用 梯度系统洗脱，循环进样纯化，取粗品溶液上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，收集主峰蒸 去乙腈后，得特立帕肽纯化中间体浓缩液；
[0037] 取特立帕肽纯化中间体浓缩液，用0. 45 μ m滤膜滤过备用；
[0038] 采用高效液相色谱法进行换盐，流动相系统为1 %醋酸/水溶液-乙腈，纯化用色 谱填料为10 μ m的反相C18, 77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度洗脱，循环上 样方法，上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，采集图谱，观测吸收度的变化，收集换盐主峰并 用分析液相检测纯度，合并换盐主峰溶液，减压浓缩，得到特立帕肽醋酸水溶液，冷冻干燥， 得特立帕肽纯品。
[0039] 由本发明所述方法合成的特立帕肽经HPLC检测，纯度最高大于99%，最大单一杂 质小于0. 15%，总收率大于47%，远高于现有技术所公开的收率。
[0040] 由以上技术方案可知，本发明选择合适的合成方案，选择HMP Linker树脂作为载 体树脂，并优化了整个合成工艺，获得了高纯度产品，提高了特立帕肽的总收率，并且对任 何环境无危害。
【具体实施方式】
[0041 ] 本发明公开了 一种合成特立帕肽的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适 当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说 是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描 述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方 法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0042] 在本发明【具体实施方式】中，本发明中的氨基酸购自于成都晖蓉生物科技有限公 司，所用树脂购自于上虞普尔树脂有限公司，申请文件中所用英文缩写对应的中文含义见 表1。
[0043] 表1英文缩写释义
[0044]
[0046] 下面结合实施例，进一步阐述本发明。
[0047] 实施例1 :肽树脂1的合成
[0048] 将200g取代值为(X65mmol/g的HMP Linker Amide树脂，加入到固相反应柱中，加 入DMF溶胀树脂30分钟后抽干。取100. 6g Fmoc-Phe-OH和35. Ig HOBt，用DMF溶解，加入 到上述树脂中，搅拌均匀后再加入35mL DIC和3. 2g DMAP，室温搅拌反应6小时，抽掉反应 液，DMF洗涤3次后，DCM洗涤3次，甲醇洗涤3次，每次洗涤时间为3min，得到Fmoc-Phe-HMP Linker Amide 树脂，取代值为 0. 50mmol/g。
[0049] 实施例2 :肽树脂1的合成
[0050] 将200g取代值为0. 6mmol/g的HMP Linker BHA树脂，加入到固相反应柱中，加入 DMF溶胀树脂30分钟后抽干。取92. 9g Fmoc-Phe-OH和32. 4g HOBt,用DMF溶解，加入到 上述树脂中，搅拌均匀后再加入32mL DIC和2. 9g DMAP，室温搅拌反应6小时，抽掉反应液， DMF洗涤3次后，DCM洗涤3次，甲醇洗涤3次，每次洗涤时间为3min，得到Fmoc-Phe-HMP Linker BHA 树脂，取代值为 0. 46mmol/g。
[0051] 实施例3 :肽树脂1的合成
[0052] 将200g取代值为0. 6mmol/g的HMP Linker MBHA树脂，加入到固相反应柱中，加 入DMF溶胀树脂30分钟后抽干。取92. 9g Fmoc-Phe-OH和32. 4g HOBt,用DMF溶解，加入 到上述树脂中，搅拌均匀后再加入32mL DIC和2. 9g DMAP，室温搅拌反应6小时，抽掉反应 液，DMF洗涤3次后，DCM洗涤3次，甲醇洗涤3次，每次洗涤时间为3min，得到Fmoc-Phe-HMP Linker MBHA 树脂，取代值为 0.49mmol/g。
[0053] 实施例4 :特立帕肽肽树脂的合成
[0054] 取 0.1mol 实施例 1 的 Fmoc-Phe-HMP Linker Amide 树脂（取代值为 0. 50mmol/g)， 用20% PIP/DMF溶液去保护25分钟，洗涤过滤，得到去Fmoc的H-Phe-HMP Linker Amide 树脂。
[0055] 取 0· 3mol Fmoc-Asn(Trt)和(λ 3mol HOBt，用适量 DMF 溶解；另取(λ 3mol DIC，搅 拌下慢慢加入，继续搅拌反应30分钟，加入到上述H-Phe-HMP Linker Amide树脂中，偶联 反应120~300分钟，反应终点以茚三酮法检测为准，洗涤过滤，再用20% PIP/DMF溶液去 保护 25 分钟，洗绦过滤，得 H-Asn(Trt)-Phe-HMP Linker Amide 树脂。
[0056] 同上法依次接入下表保护氨基酸或片段，得到特立帕肽肽树脂：
[0057] H-Ser (tBu) -Val-Ser (tBu) -Glu (OtBu) -Ile-Gln (Trt) -Leu-Met-His (Trt) -Asn (T rt)-Leu-Gly-Lys(Boc)-His (Trt)-Leu-Asn (Trt)-Ser(tBu)-Met-Glu(OtBu)-Arg (Pbf)-Va I-Glu(OtBu)-Trp(Boc)-Leu-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Leu-Gln(Trt)-Asp (OtBu)-Va I-His(Trt)-Asn(Trt)-Phe-HMP Linker Amide 树脂
[0058]
[0059] 实施例5 :特立帕肽肽树脂的合成
[0060] 取 0· Imol 实施例 2 的 Fmoc-Phe-HMP Linker BHA 树脂（取代值为 0· 50mmol/g)， 用20% PIP/DMF溶液去保护25分钟，洗涤过滤，得到去Fmoc的H-Phe-HMP Linker Amide 树脂。
[0061] 取 0· 3mol Fmoc-Asn(Trt)和(λ 3mol HOBt，用适量 DMF 溶解；另取(λ 3mol DIC，搅 拌下慢慢加入，继续搅拌反应30分钟，加入到上述H-Phe-HMP Linker BHA树脂中，偶联反 应120~300分钟，反应终点以茚三酮法检测为准，洗涤过滤，再用20% PIP/DMF溶液去保 护25分钟，洗涤过滤，得Asn (Trt) -Phe-HMP Linker BHA树脂。
[0062] 同上法依次接入下表保护氨基酸或片段，得到特立帕肽肽树脂：
[0063] H-Ser (tBu) -Val-Ser (tBu) -Glu (OtBu) -Ile-Gln (Trt) -Leu-Met-His (Trt) -Asn (T rt)-Leu-Gly-Lys(Boc)-His (Trt)-Leu-Asn (Trt)-Ser(tBu)-Met-Glu(OtBu)-Arg (Pbf)-Va I-Glu(OtBu)-Trp(Boc)-Leu-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Leu-Gln(Trt)-Asp (OtBu)-Va I-His(Trt)-Asn(Trt)-Phe-HMP Linker BHA 树脂
[0064]
[0065] 实施例6 :特立帕肽肽树脂的合成
[0066] 取 0· Imol 实施例 3 的 Fmoc-Phe-HMP Linker MBHA 树脂（取代值为 0· 50mmol/g)， 用20% PIP/DMF溶液去保护25分钟，洗涤过滤，得到去Fmoc的H-Phe-HMP Linker Amide 树脂。
[0067] 取 0· 3mol Fmoc-Asn(Trt)和 0· 3mol HOBt，用适量 DMF 溶解；另取 0· 3mol DIC，搅 拌下慢慢加入，继续搅拌反应30分钟，加入到上述H-Phe-HMP Linker MBHA树脂中，偶联反 应120~300分钟，反应终点以茚三酮法检测为准，洗涤过滤，再用20% PIP/DMF溶液去保 护 25 分钟，洗涤过滤，得 Asn (Trt) -Phe-HMP Linker MBHA 树脂。
[0068] 同上法依次接入下表保护氨基酸或片段，得到特立帕肽肽树脂：
[0069] H-Ser (tBu) -Val-Ser (tBu) -Glu (OtBu) -Ile-Gln (Trt) -Leu-Met-His (Trt) -Asn (T rt)-Leu-Gly-Lys(Boc)-His (Trt)-Leu-Asn (Trt)-Ser(tBu)-Met-Glu(OtBu)-Arg (Pbf)-Va I-Glu(OtBu)-Trp(Boc)-Leu-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Leu-Gln(Trt)-Asp (OtBu)-Va I-His(Trt)-Asn(Trt)-Phe-HMP Linker MBHA 树脂
[0070]
[0072] 实施例7 :特立帕肽粗品的制备
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