Hsp60的肽和apl型衍生物及药物组合物的制作方法

专利名称：Hsp60的肽和apl型衍生物及药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及60kDa的人热休克蛋白(缩写为hHsp60)，以及源自其的变异性肽配 体(altered peptide ligands，缩写为APL)。本发明还涉及含有这样的肽的药物组合物， 其用于治疗类风湿性关节炎(RA)。
背景技术：
RA是一种病因学未知的自身免疫疾病，该疾病影响世界上大约的人口。其为 一种特征在于关节的慢性炎症的综合征，尽管也可以观察到全身性的表现。这种疾病开始 是滑膜的炎症并常常引起相邻软骨和骨的侵蚀性破坏，这导致80%的患者中度身体无力 禾口导致早的死亡(Moctezuma, J. F. (2002)Manifestaciones articulares de IaArtritis Reuma tide. Revista Mexicana de Reumatolog al7 :211_219)。RA 可以在任何年龄出 现，不区分种族或人种群，但是其开始的最大发生率出现在25和55岁之间。在患有RA的 人中，女性超过男性，比例为 3 1 (Emery, P. (2002)Early referralrecommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis :evidence based development of to clinical guide. Ann Rheum Dis. 61 :290_297)。RA的原因未知。其为一种与遗传、环境、免疫学和激素因素的存在有关的疾病。某 些基因在免疫系统中发挥作用，与倾向于形成RA相关。同时，一些具有RA的人不具有这些 基因，并且其他具有这些基因的人从未形成该疾病。因此，有人提出遗传背景是重要的但不 是决定性的。在自身免疫疾病的模型中，具有与自身抗原相似的结构的微生物抗原可以引起 对自身抗原的交叉应答，产生耐受机制的改变并永久保持自身免疫应答。通常来说，由感 染性因子产生的在组织中的损伤和局部坏死可以揭示出自身抗原隐蔽表位，其能够激活自 ^ SiSti TMM (Albert, L. J. (1999)Mechanisms of Disease =Molecular Mimicryand autoimmunity. N Engl J Med 341 :2068_2074)。在耐受和免疫/自身免疫之间的T淋巴细胞转变阶段在不同水平上受到调节。 该转变中的两个重要参数是抗原呈递细胞(缩写为APC)的成熟状态和由免疫系统所检 测到的自身抗原的水平(Ohashi, P. S. (2002)Making and breaking tolerance. Current Opinion inlmmmunology 14 :744_759)。当前试图解释自身免疫疾病发展的一种假说认为当自身的肽递呈至它们时，在 缺乏先天免疫系统的信号或危险信号时APC保持相对不成熟并诱导自身反应性T细胞的耐 受(Ste iman,R. M. (2000)Theinduction of tolerance by dendritic cells that have capturedapoptotic cells. J Exp Med. 191 :411_416)。外周耐受的诱导也与自身抗原的浓 度相关(Kurts，C. (1999)CD8 T cell ignorance ortolerance to islet antigens depends
3on antigen dose. PNAS96 12703-12707) 由于它们表达水平的增加而引起的自身抗原递 呈的增加，使得它们被自身反应性无知T细胞检测到。如果自身抗原的水平在缺少促进APC 成熟的事件时增加，则对这些抗原的耐受得到保持，否则，这发生在存在促炎信号或其他促 进APC成熟的事件时，则无知T细胞的激活打破了这种耐受，并且发展出了自身免疫疾病 (Janeway, C. A. (2002)Innate immune recognition. Annu Revlmmunol· 20 197-216)。已经成为研究RA起因的目标的感染性因子尤其是EB病毒、逆转录病毒、丙型 肝炎病毒、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(缩写为Mt)和幽门螺旋杆菌 (Helicobacter pylori)。RA发病机理的特征是引起软骨和骨的进行性破坏的不同类型细胞的协同作用。在正常情况下，在炎性细胞因子如TNFa、IL-U IL_6、IL-15、IL-16、IL-17、IL-I 和IFNy与抗炎细胞因子如IL-4、IL-IU IL-13和IL-I或TNFa的拮抗剂之间存在平衡。 然而，在RA中这种平衡移向有利于炎性细胞因子(Arend，W. P. (2001)Cytokine imbalance inthe pathogenesis of rheumatoid arthritis :The role ofinter leukin-lreceiving antagonist. Semin Arthritis Rheum30(2) :1_6)。外源性抗原或自身抗原的识别有可能是一系列引起RA患者关节破坏的事件的原 因。这种现象引起了与不同细胞因子的刺激相协作的T CD4+淋巴细胞的激活，诱导它们分 化为细胞Thl，结果释放了促炎细胞因子(IL-2和INFy) (Simon, A.J. (2001) Biological therapyin Rheumatoid Arthritis.Magazine of Clinical Investigation53 (5) 452-459)。许多研究者一致认为关节的慢性炎症由浸润滑膜的这些激活的T细胞诱导。这 些细胞因子对巨噬细胞的作用引起了大量的TNF α和I L-I的产生。这引起了一系列局部 的和全身性的作用，调控在内皮细胞中粘附分子的表达(LFA1，ICAM-1)，其募集其他细胞至 炎症位点。它们也刺激巨噬细胞、成纤维细胞、软骨细胞和破骨细胞释放其他炎症介质，如 IL-15和IL-8。TNFa和IL-I刺激滑膜的增殖，这导致血管翳的形成，它们也可以诱导B淋 巴细胞分化成产生可能参与关节破坏的抗体的细胞。它们也抑制由Th2细胞产生的抗炎细 胞因子(IL-4和IL-14)的产生，并刺激肝细胞释放IL-6。IL-6促进急性阶段的蛋白质的 产生，所述蛋白质参与强化免疫应答(Forre, 0. (2000)New possibilities of treatment in AR. Scand J Rheumato129(2) :73_84)。自身抗原中涉及RA发病机理的是Hsp60，其为一种属于Hsp家族的蛋白质，Hsp是 具有异常进化保守性的免疫原性蛋白。针对陌生Hsp的免疫应答是抵御细菌感染的重要机 制。针对这些蛋白质的抗体在健康的人中和在患有自身免疫疾病的患者中可以是丰富的， 并且它们可以与自身抗原交叉反应(Chen，W. (1999)Human 60-kDa Heat-ShockProtein :To Danger Signal to the Innate Immune System. J Immunol. 162 :3212_3219)。Mt的Hsp65与哺乳动物的Hsp60同源。这暗示，Hsp60可以在RA患者中被识别为自 身抗原。当比较骨关节炎患者与RA患者时，在这些RA患者的滑液中B淋巴细胞对分枝杆菌 的Hsp65的增殖应答增加。该应答的强度与滑液炎症相关联。与其他炎性疾病相比，这种应 答对于RA不是特异性的(Life，P. (1993)Responses to Gram negativeenteric bacterial antigens by synovial T cells from patiens withjuvenile chronic arthritis recognition of hea tshock proteinhsp60. J Rheuma tol. 20 :1388-1396)。对于免疫系统，Hsp的浓度是一种可能的危险信号，所述Hsp从死亡细胞释放，并且可以诱导炎性应答并开始APC的成熟。Hsp是细胞内蛋白，其不在细胞膜中表达， 不分泌，从而Hsp是构成危险信号的有吸引力的候选分子(Van den Berg, WB. (1998) Jointinflamma tion and cartilage destruction may occur uncoupled. Springer Semi η Immunopatho1. 20 149-164)。已经提出了数种使用Hsp60或其衍生肽的制剂，其用于治疗一些自身免疫病理学 状态。例如在专利EP0262710中，提出使用Mt的Hsp60的数种肽来治疗和诊断自身免疫疾 病，特别是关节炎疾病。本发明基于这样的事实先前感染数种细菌可以在遗传易感的人中 引发自身免疫疾病的产生，例如RA患者可以显示出对微生物抗原的高度反应性。在专利EP0322990中，相同的这些发明人提出了 Mt的Hsp60的其他肽的用途，用 于与前面的专利相同的目的。在专利申请W09610039中，他们打算使用Mt的Hsp60的肽来诊断和治疗自身免疫
关节炎。在专利申请W09711966中，作者打算使用hHsp60的非保守区的肽，所述hHsp60与 可以在RA患者的T细胞中引起耐受的细菌的Hsp60不一致。专利申请W00143691提出了由hHsp60的肽和它们的变体特异地组成的药物制剂 用于预防炎性疾病例如RA的用途。在专利US6180103中，作者打算使用称为p277的Hsp60的肽及其类似物来诊断和
预防I型糖尿病。专利US5993803保护了 Hsp60、肽p227和这种蛋白质的一组衍生肽用于减轻器官 移植过程中自身免疫应答的严重度的用途。近来已经考虑到，动脉粥样硬化表现出一系列与自身免疫过程相似的特征。在专 利申请W00072023中，作者提出了使用含有蛋白质Hsp60的制剂来治疗和诊断动脉粥样硬 化和冠心疯的方法。在专利申请W002057795中，保护了一种新的方法，所述方法使用Hsp家族的蛋白 质和来自病原体如病毒和细菌的蛋白质来诊断和治疗骨质疏松症。目前，RA还不能治愈。当前的治疗方法集中在减轻病痛、减少炎症、延缓关节损害 和改善患者的功能和安康。近来已经详细描述了免疫调节药物，它们阻断在RA中参与炎症应答的开始和保 持的细胞因子，目的是终止或减缓该疾病的发展。对于这种类型的疗法，存在两种类型的药 物阻断肿瘤坏死因子(缩写为TNFa)的作用的药物和抑制白细胞介素I(IL-I)的作用的 药物。尽管结果是所述的抗-TNF α和抗_IL_1疗法有疗效，但感染百分数较高。许多 用这些药物治疗的患者产生了严重的感染，在一些情况中(包括其他自身免疫疾病、瘤 形成等)甚至是致命的。此外，它们是十分昂贵的药物(Breshinan, B. (1998)Treatment of rheumatoidarthritis with recombinant human anti-interleukin-1 antagonist. Arthritis Reum. 41 :2196_2204)。已经提出口服耐受性(oral tolerance)作为形成针对某些抗原的外周耐受性的 方法。取决于抗原施用的剂量和频率，这可以通过主动抑制(active suppression)、无变 应性或克隆缺失的机制进行诱导。该方法可以诱导调节性T细胞，所述T细胞由抗原以特异性方式激活，但是独立地行使其作用(主动抑制)。为了发生调控作用，不必施用假 定致病的抗原，而是在炎症病灶中能诱导主动抑制的任何其他抗原，从而抑制所述致病性 效应细胞的活性。II型胶原(缩写为CII)是在这方面更常使用的自身抗原。在RA患者 中使用鸡和牛CII进行的研究的结果给出了矛盾的结果(Trentham，D. Ε. (1993)Effects oforal administration of type II collagen in rheumatoid arthritis. Science 261 1727-1730 ；Sieper, J. (1996)Oral type II collagentreatment in early rheumatoid arthritis :to double—blind, placebo-controlled, randomize trial.Arthritis Rheum. 39 :41_51)。专利US 6153200打算使用Hsp 70 (属于Hsp家族的蛋白质)的肽来诱导RA患者 中对口服途径的耐受。已经提出用于诱导耐受的另一种变化形式是通过APL肽，基于这样的事实如果 对于某种抗原性肽的特异性T CD4+淋巴细胞识别由感受态APC呈递的该抗原，则T细胞被 激活。然而，如果相同的T细胞首先被不同形式的所述抗原(其中与TcR的接触位点之一 被稍微改变)激活，这可以导致所述T细胞的部分激活或甚至是失活。这种抗原称为APL。 APL类似于在与TcR或与MHC接触的重要位置有一个或数个置换的免疫原性肽，其干扰对于 T细胞的完全激活所必需的事件的级联。在概念上来说，除了其他效果以外，可以将APL设计成具有与免疫原性肽(激动 剂)相似的特性，以增加T细胞对于特定抗原的应答。这种效果在病理学状态如传染性疾 病下是有利的。也可以将肽设计成具有对于免疫原性肽的拮抗剂特性，所述特性可以有利 于控制自身免疫疾病，因为它们可以作为TcR的拮抗剂(M. De Magistris (1992) Antigen analog-major complex histocompatibility complexes actas antagonist of the T cell receptor. Cell 68 :625_634)、部分激动剂或诱导介导主动抑制的调节性T细胞群 (Evavold, B. D. (1991)Separation of IL-4production from Th cell proliferationby an altered T cell ligand. Science 252:1308-1310)而阻断 T 细胞应答。在试验上操纵肽配体的内在性质的能力使得能够适当改变免疫细胞应答的性质、 过程和效力。直至现在，已经在人中进行了使用APL型肽的两个临床试验以治疗自身免疫疾 病。在这两个测定法中，所述的肽源自髓鞘碱性蛋白的位置83-93的表位。其中一个试 验包括142位多发性硬化症患者，并由于9%的患者产生了超敏反应而暂停了(Ludwig Kapposi (2000)Induction of non-encephalitogenic type 2T helper-eellautoimmune response in multiple sclerosis after administrationof an altered peptide ligand in to placebo controlled，randomized phase II trial. Nature Medicine 10: 1176-1182)ο另一个试验包括25位患者并且也中断了，因为在三名患者中观察到疾病的恶化 (Bibiana Bielekova(2000)Encephalitogenicpotential of the myelin basic protein peptide(amino acids 83-99)in multiple sclerosis :Results of to phase II clinical trialwith an altered peptide ligand. Na ture Medicine 6 :1167_1175)。该工作的主要 作者分析了决定这些阴性结果的因素，并认为在APL的位点上进行的改变可能引起了对于 HLA的新的联合基序(像当APL结合至在患者I中存在的DRB1*0404的情形时所发生的)，APL-HLA复合物也可以刺激在负选择中没有除去的T细胞，所述T细胞可由天然的自身抗原 交叉活化。在该试验中，在药物制剂中使用高浓度的APL，其可以与自身抗原高度相似地刺 激T 细胞并诱导不规则的 T 细胞应答。(Bibiana Bielekova and Roland Martin (2001) Ant igen-specificimmunomodulation via altered peptide tying. J Mol Med. 79 :552_556)。对于开展这两个临床试验，作者先前没有分析患者的T细胞对APL的体外应答。他 们也没有考虑由受治疗的患者所表达的HLA分子的类型。治疗自身免疫疾病的主要挑战是发展可以特异性地去除致病性T细胞而不影响 其他不相关T细胞的治疗策略。因此，治疗研究应该寻找一种安全的、特异的且有效的方式 来停止高级自身免疫过程。与先前的现有技术相比较，本发明提出使用hHsp60的肽及其APL型衍生肽的用 途，它们以特异性的方式诱导了 RA过程的抑制性分子机制。发明概述本发明解决了先前提到的问题，提供了形成T细胞表位的60kDa人热休克蛋白的 肽，以在类风湿性关节炎患者中诱导外周耐受机制，特别是引起无变应性的机制或由调节 性T细胞克隆介导的机制，并且所述肽具有以下序列E18-1 2MGPKGRTVIIEQSffGSPKVTK(SEQ. ID. NO 1)E18-3 SIDLKDKYKNIGAKLVQDVANNTNEEAG(SEQ. ID. NO 2)F19-6 IIDPTKWRTALLDAA(SEQ. ID. NO 3)。专利申请W09711966旨在人和Mt的Hsp60的肽的用途，基于这样的事实它们 可以在T细胞中诱导耐受，并用于预防RA。这些作者通过施用这些肽给小鼠(事先用 pristine诱导了关节炎)证实了对该疾病的某些改善。与该申请相反，我们证明，我们的肽 诱导了主动抑制机制，其以十分有效的方式诱导了外周耐受，证实了在关节炎的两个动物 模型中以及在使用患者的单核细胞的“离体”测定法中IL-10显著增加。众所周知，在佐剂诱导的关节炎(AIA)模型中基本的T细胞应答是针对Hsp60的。 在这种模型中，我们检验出，我们的hHsp60的衍生肽发挥出十分显著的治疗性保护作用， 产生了 IL-10的增加和TNF α水平的降低。我们还在胶原诱导的关节炎(CIA)的动物模型 中检验出了由这些肽所发挥出的相同治疗效果，在所述CIA动物模型中主要的应答是针对 II型胶原的。这些事实表明，我们的肽的治疗能力是独立于诱导剂的，并且可以在炎症位点处 介导主动抑制机制，所述主动抑制机制可以扩展至在关节中存在的其他自身抗原，所述其 他自身抗原逐渐地有助于在RA过程中发生的免疫病理过程。这些结果增强了使用我们的 制剂来治疗RA的治疗可能性。根据本发明，这些肽特别可用于设计肽E18-12(SEQ. ID.N0:1)和E 18-3 (SEQ. ID. NO 2)的APL型衍生变体，所述变体在与MHC分子的接触位点处进行修饰，以及用于设 计肽F19-6 (SEQ. ID. NO 3)的APL型衍生物，所述衍生物在与大鼠MHC分子的接触位点处进 行修饰。各个氨基酸序列是MGPKGRTVIIEQSffGSPKVTK (SEQ. ID. NO 1)1 2 34 5 6 7在下列位置处进行置换
7
位置1置换为丄卩、1几、1^、1或￥，位置2 置换为A、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W 或 Y，位置3 置换为:八、1(、￥、1 、1\1、卩、1^、15、6、￥或1位置4 置换为A、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W 或 Y，位置5 置换为A、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V 或 Y，位置6 置换为A、D、E、F、G、H、I、K、L、Μ、N、P、Q、R、S、Τ、V、W 或 Y，位置7 置换为A、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V 或 Y ；SIDLKDKKYKNIGAKLVQDVANNTNEEA (SEQ. ID. NO 2)1 2 3 4 5 6 7 8在下列位置处进行置换位置1置换为丄、1、￥、1^、1、卩或八，位置2 置换为A、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W 或 Y，位置3 置换为A、F、I、K、L、M、P、R、S、T、V、W或 Y ；位置4 置换为L、I、V、Μ、Y、W、F 或 A，位置5 置换为A、D、Ε、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W 或 Y，位置6 置换为A、D、E、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W 或 Y，位置7 置换为A、F、I、K、L、Μ、P、R、S、Τ、V、W 或 Y，位置8 置换为A、D、E、F、G、H、I、K、L、Μ、N、Q、R、S、Τ、V、W 或 Y ；IIDPTKffRTALLDAA (F19-6)(SEQ. ID. NO 3)1 2在位置1处置换为H，在位置2处置换为E。在一个特别的实施方案中，APL型衍生肽具有选自下列的氨基酸序列SEQ. ID. NO :4、SEQ. ID. NO :5、SEQ. ID. NO :6、SEQ. ID. NO :7、SEQ. ID. NO :8、SEQ. ID. NO :9、SEQ. ID. NO :10、SEQ. ID. NO 11, SEQ. ID. NO :12、SEQ. ID. NO :13、SEQ. ID. NO :14、SEQ. ID. NO 15、SEQ. ID. NO :16、SEQ. ID. NO :17、SEQ. ID. NO :18、SEQ. ID. NO :19、SEQ. ID. NO 20 和 SEQ. ID. NO :21o本发明的肽可以通过常规的肽合成方法来产生。每种具有特定肽的组合物可以通 过其在如于随后将要叙述的实施例中描述的那些试验中所诱导的免疫应答的水平和质量 来检验。在上面和在实施例中所描述的所有序列是有用的，并且还可以用作设计和合成具 有改良性质的衍生肽的基础。本发明还包括药物组合物，其包含一种或多种先前列举的肽和任选地包括可药用 载体或赋形剂。将药物制剂施用给患者将会根据由特定患者所表达的I I类HLA分子。施用药物组合物的方式将取决于这些制剂在“离体”测试中诱导的细胞因子模式。 含有诱导调控性应答的APL肽的药物制剂将通过皮内或皮下途径进行施用。含有诱导THl 应答的原始肽的药物制剂将能够通过口服途径进行施用。本发明药物组合物中的肽的量是在宿主中产生有效免疫应答的量。有效量是当施用时诱导分子机制的量，所述分子机制显著减小RA的炎症征兆特征并终止该疾病过程的 关节损伤特征。施用给宿主的药物组合物的量还可以根据数种因素而变化，所述因素通常 包括使用的肽、ACR 得分(American College of Rheumatology，缩写为 ACR)、II 型 HLA、 诊断有该疾病的时间、年龄、性别、一般健康状况以及免疫应答水平。本发明还涉及治疗RA的方法，所述方法包括向患者施用有效量的先前提及的肽 或药物组合物。附图简述部分地，结果在下列图中用图表显示

图1:在AI A模型中，通过皮内途径用F19-6和F19-7台疗的大鼠中关节炎的临 床征兆的评价。图2 诱导疾病后笫15天，在AIA模型中，大鼠单核细胞中由F19-6和F19-7肽引 起的TNF α水平的调节。图3 诱导疾病后笫15天，在AIA模型中，大鼠单核细胞中由F19-6和F19-7肽引 起的IL-10水平的调节。图4 未经治疗的患病动物的关节切片的光学显微镜图。IS 关节内空间，EC 软骨 的侵蚀，P:血管翳。用苏木精-曙红染色。图5 通过皮内途径用F19-7肽治疗的动物的关节切片的光学显微镜图。IS 关节 内空间。用苏木精-曙红染色。图6 诱导疾病后第21天，在CIA模型中，大鼠单核细胞中由F19-6和F19-7肽弓丨 起的TNF α水平的调节。图7 诱导疾病后第21天，在CIA模型中，大鼠单核细胞中由F19-6和F19-7肽弓| 起的IL-10水平的调节。图8 :RA患者的单核细胞中F19-6和F19-7肽对TNF α水平的调节。图9 :RA患者的单核细胞中E18-3和E18-12肽对TNF α水平的调节。图10 =RA患者的单核细胞中E18-3和E18-12肽对IL-10水平的调节。图11 =RA患者的单核细胞中由E18-3和E18-12肽和它们的APL引起的IL-10水 平的调节。图12 =RA患者的单核细胞中由E18-3和E18-12肽和它们的APL引起的TNFa水 平的调节。图13 由E18-3和E18-12肽和它们的APL引起的IL-10和TNFa水平的比率。图14 在AIA模型中，通过皮内途径用E18-12和E18-12APL1肽治疗的大鼠中关 节炎的临床征兆的评价。特别的实施方案/实施例的详细描述实施例1 由人HLA呈递的hHsp60的肽选择的hHsp60的肽是通过下列所使用的程序被报道为人T细胞表位的那些 月太SYFPEITHI(Hans-Georg Rammensee, Jutta Bachmann, Niels Nikolaus Emmerich, Oskar Alexander Bachor and StefanStevanovie. 1999. Immunogenetics 50 213-219. SYFPEITHI =MHC 配体和肽基序的数据库(访问网址http://www. uni-tuebingen. de/uni/ kxi/))禾口 ProPred(Singh，H. and Raghava, G. P. S. 2001. ProPred =Prediction of HLA-DR
权利要求
构成T细胞表位的60kDa人热休克蛋白的肽，其特征在于是肽E18 12(SEQ.ID.NO1)的APL型衍生肽，其在与人MHC分子的接触位点处进行修饰，其中氨基酸序列MGPKGRTVIIEQSWGSPKVTK1 2 34 5 6 7在下列位置处进行置换位置1置换为A、F、I、L、M、V、W或Y，位置2置换为A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W或Y，位置3置换为A、K、V、R、T、I、P、L、N、S、G、Y或M，位置4置换为A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W或Y，位置5置换为A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V或Y，位置6置换为A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W或Y，位置7置换为A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V或Y。
2.根据权利要求1的构成T细胞表位的60kDa人热休克蛋白的APL型衍生肽，其具 有选自下列的氨基酸序列:SEQ. ID. NO :5、SEQ. ID. NO :6、SEQ. ID. NO :7、SEQ. ID. NO :8、SEQ. ID. NO :9、SEQ. ID. NO 10, SEQ. ID. NO :11、SEQ. ID. NO 12 和 SEQ. ID. NO :13。
3.药物组合物，其含有一种或多种权利要求1的肽以及可药用载体或赋形剂，所述药 物组合物用于治疗类风湿性关节炎。
4.治疗类风湿性关节炎的方法，包括向患者施用有效量的根据权利要求1-2中任一项 的肽或根据权利要求3的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及形成T细胞表位的60-kDa人热休克蛋白的肽以及从其衍生的肽，所述衍生的肽在与MHC分子的接触位点处进行修饰，它们可用于在类风湿性关节炎患者中诱导外周耐受机制，特别是引起无变应性的机制或由调节性T细胞克隆介导的机制。本发明还涉及含有这样的肽的药物组合物，其用于治疗类风湿性关节炎。
文档编号A61P19/04GK101935345SQ20101000381
公开日2011年1月5日 申请日期2005年9月22日 优先权日2004年9月24日
发明者加西亚 A·埃尔南德斯, 贝当古 A·巴尔贝拉, 博纳切亚 A·巴斯克斯, 迪亚斯 C·科斯梅, 帕洛马雷斯 G·R·帕德龙, 阿尔巴 J·苏亚雷斯, 奥尔塔 M·D·C·多明格斯, 加西亚 N·J·梅里诺, 佩雷斯 N·洛伦索, 马林 N·洛佩斯, 科尔多瓦 V·莫雷拉 申请人:遗传工程与生物技术中心