专利名称：带叁键侧基脂肪族聚(酯-碳酸酯)及其制备方法
技术领域：
本发明涉及带叁键侧基脂肪族聚(酯-碳酸酯)及其制备方法，属于生物医用高分子材料领域。
背景技术：
近几十年来，随着高分子科学的迅速发展和现代药学、生物学以及工程学的突飞 猛进，生物医用高分子材料的研究得到了迅速发展。其中可生物降解的高分子材料，由于在 植入体内后不需二次手术取出，因而在手术缝合线、人造皮肤、人造血管、骨固定及修复和 药物控制释放等领域得到了广泛应用。可生物降解的合成高分子主要包括脂肪族聚酯、聚 氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚碳酸酯等。脂肪族聚酯，例如聚丙交酯(PLA)，聚乙 交酯(PGA)，聚ε -己内酯(PCL)，具有低的免疫原性和良好的生物降解性和生物相容性，已 经被广泛应用于生物医学和医药领域，如骨折固定，手术缝合线，组织工程支架，药物缓释 的载体等。最近，在聚合物的分子链上引入功能基团的研究尤为活跃，因为带有功能基团的 聚合物在实践中有重要意义。例如，在这些功能基团上连接各种药物形成高分子前药，可实 现药物的位置可控释放或持续释放；连接具有靶向功能的分子如抗体和多糖，可使聚合物 及其胶束、胶囊具有靶向功能；连接具有其它生物活性的分子，可改善材料的生物相容性和 生物活性；通过功能基团的引入还可以改变聚合物的降解速率、物理机械性能、亲水疏水性 能等，因而带有功能基团的脂肪族聚酯的研究和应用引起了人们的极大兴趣。有价值的功能侧基包括羧基(COOH)、氨基(NH2)、羟基(OH)、巯基(SH)等。要合成 带这些功能侧基的聚合物，一般是先合成带有功能基团的单体，然后进行聚合或共聚合。但 由于功能基团的存在，在聚合过程中往往伴随不必要甚至有害的副反应，所以以上功能基 团首先要保护起来，聚合之后再脱保护。目前用来与脂肪族环酯共聚的功能单体，有乙交酯衍生物、ε -己内酯衍生物、吗 啉二酮衍生物、N-羰基-α-氨基酸酐(NCA)和二氧六环二酮衍生物等。它们中有的合成 非常困难、收率很低、成本很高，有的聚合活性很低，共聚物分子量低，所能引入的功能单体 有限，因而很难有实际用途。相对说来，功能性环状脂肪族碳酸酯单体原料易得，合成比较 容易，聚合效率较高，所得聚合物的分子量也比较高。中国专利CN1323795A披露了 5-苄氧 基-三亚甲基碳酸酯的合成方法，中国专利CN1335330A披露了聚(5-苄氧基-三亚甲基碳 酸酯)及其制备方法与用途。概括说来，就是合成5-苄氧基-三亚甲基碳酸酯，将它们聚 合，再通过氢化还原得到带侧羟基的聚合物。该系列专利仅限于该单体的均聚物，众所周知 的事实是均聚的脂肪族碳酸酯在人体内的生物降解性能并不理想，因而它在生物医用方面 的应用将是有限的。该专利中经过保护和脱保护这两个步骤。因而合成过程复杂，成本较 高。中国专利200510107434. 2将上述环状碳酸酯单体与脂肪族环酯单体共聚，改善了聚合 物的生物相容性和生物降解性，但依然采用保护和脱保护的方法进行合成。
发明内容
为了解决上述聚合物存在的缺点和不足，本发明提供了带叁键侧基脂肪族聚 (酯-碳酸酯)及其制备方法。本发明提供的带叁键侧基脂肪族聚(酯-碳酸酯)，采用带炔丙基的脂肪族环状碳 酸酯的单体与环酯单体共聚，将叁键侧基引入聚合物，具体包括以下2种带叁键的脂肪族 聚(酯-碳酸酯)1. 一种带叁键侧基的脂肪族聚(酯_碳酸酯)，其特征在于，聚合物分子链上含有 炔丙氧羰基侧基；它是通过单体A与脂肪族环酯单体进行开环共聚合的产物；所述的脂肪 族环酯单体是丙交酯、乙交酯和ε “己内酯中的一种、两种或三种的混合物，它们之间的比 例不限；所述的单体A与脂肪族环酯单体的总的摩尔比为1 99 50 50;所述的单体Α，是2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯，它的分子结构式是
<formula>formula see original document page 4</formula>所述的一种带叁键侧基的脂肪族聚(酯-碳酸酯)的分子链结构，以单体A与丙 交酯的聚合产物为例表达如下
<formula>formula see original document page 4</formula>2. 一种带叁键侧基的聚乙二醇-脂肪族聚(酯-碳酸酯)嵌段共聚物，其特征在于 聚合物分子链上含有炔丙氧羰基侧基；它是以端羟基聚乙二醇为引发剂，通过上述的单体 A与脂肪族环酯单体进行开环共聚合的产物；所述的聚乙烯醇的数均分子量400至5000 ； 所述的脂肪族环酯单体是丙交酯、乙交酯和ε “己内酯中的一种、两种或三种的混合物，它 们之间的比例不限；所述的单体A与脂肪族环酯单体的总的摩尔比为1 99 50 50。一种带叁键侧基的聚乙二醇-脂肪族聚(酯-碳酸酯)嵌段共聚物的分子链结构， 以单体A与丙交酯的聚合产物为例表达如下<formula>formula see original document page 5</formula>本发明通过相关单体的开环共聚合来制备以上的2种聚合物，反应步骤和操作条 件是在无水无氧的条件下，按配比把单体A和脂肪族环酯单体加入反应器中，加入单体总 质量1/100 1/1000的催化剂乙基锌，在加热和搅拌的条件下进行聚合，聚合时间为1 10h，温度为40 100°C，产物经沉淀、过滤、洗涤、真空干燥，得到对应的带叁键侧基的脂肪 族聚(酯-碳酸酯)。其中，所述的脂肪族环酯单体是丙交酯、乙交酯和ε -己内酯中的一种、两种或三 种的混合物，它们之间的比例不限；上述的第2种聚合物是带聚乙二醇嵌段的脂肪族聚(酯-碳酸酯)，聚乙二醇嵌段 的引入，是通过在环状碳酸酯单体与环酯单体开环共聚时使用端羟基聚乙二醇作聚合引发 剂来实现的，所用端羟基聚乙二醇的数均分子量400至5000，以便在体内使用时，能够通过 肾脏排出。本发明所制备的环状碳酸酯单体和环酯单体的共聚物，都带有炔丙氧羰基侧基， 所以这些聚合物的主要用途，是利用这些叁键的可反应性，与药物分子、多肽或蛋白质分 子、单糖或多糖分子或者经过修饰的药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子反应， 制成这些物质的高分子键合物。这些键合物主要用于药物的定向输送和控制释放，特别是 高分子前药，也用作细胞识别和粘附、免疫分析、抗原/抗体的分离和纯化，以及组织工程 支架材料等。以上叁键的一个典型反应是与叠氮的2+3加成成环反应
<formula>formula see original document page 5</formula>其中N3-R表示叠氮化合物，是药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子或者 经过修饰的药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子的叠氮化产物。叠氮和三键的成 环反应可在水体系介质中进行，温度4°C左右，也可以在极性有机溶剂中进行，用硫酸亚铜 或氯化亚铜为催化剂。反应条件温和，效率高，副产物少，容易分离和纯化。有益的效果本发明所合成的聚合物上的侧叁键的引入，不要求进行保护和脱保 护，不造成聚合物主链的降解。这对脂肪族聚酯的化学改性来说，是难得的优点。本发明所合成的聚合物上的侧叁键，处于炔丙基上，并且通过一个酯桥与聚合物 主链相连，因而具有较高的反应活性，后续连接或转化成的基团，与聚合物主链间都存在相 当长的间隔基，因而具有较高的反应活性。
图1 :2_甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯和乳酸共聚物的核磁谱图及其归属 (实施例3聚合物)。
具体实施例方式实施例1 :2_甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇的合成将9. OOg的2，2- 二羟甲基丙酸和4. 30g的氢氧化钾溶解在50ml N, N- 二甲基甲 酰胺中。在100°c下，剧烈搅拌lh，使其形成2，2_ 二羟甲基丙酸钾盐。然后将丙炔溴加入到 上述溶液中，在100°C下，再剧烈搅拌15h。蒸出溶剂，残留物溶解在200ml乙醚中，用50ml 蒸馏水洗涤三次，最后用甲苯重结晶得到2-甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇8克，产率 为70%。其结构由质子核磁共振谱确认。实施例2 2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯(单体A)的合成将IOg 2-甲-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇和28. 5g氯代甲酸乙酯溶解在600ml 四氢呋喃中，用冰水浴冷却。再把28g三乙胺缓慢加入到上述溶液中，加入过程中保持体系 在0°C左右。然后在室温反应10h。过滤掉沉淀物，滤液减压浓缩，残留物用四氢呋喃和乙 醚重结晶，得到白色晶体9. 4g，产率82%。其结构由质子核磁共振谱确认。实施例3 单体A与乳酸的共聚物的合成在无水无氧的条件下，将0. 2摩尔单体A与0. 8摩尔丙交酯单体加入到聚合反应 瓶中，再加入单体总质量的1/200的乙基锌作为引发剂，在60°C下搅拌反应2h，产物用三氯 甲烷溶解，甲醇沉淀，过滤，洗涤，35°C下真空干燥24h，称重计算产率，得到单体A与乳酸的 共聚物。重量收率89%，重均分子量1. 56X 104，分子量分布指数1. 15。实施例4 在聚乙二醇存在下单体A与乳酸的共聚在无水无氧的条件下，以分子量为5000的甲氧基聚乙二醇(PEG)为大分子引发 齐U，加入0. 1摩尔单体A与0.9摩尔丙交酯单体，加入单体总质量的1/200的乙基锌作为引 发剂，在60°C下搅拌反应2h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，过滤，洗涤，35°C下真空干燥 24h，称重计算产率，得到乙二醇引发的单体A与乳酸的共聚物。重量收率85%，重均分子量 1.6X104，分子量分布指数1. 17。实施例5 单体A与ε _己内酯的共聚物的合成在无水无氧的条件下，将0. Imol单体A和0. 5mol ε -己内酯单体加入到聚合反应 瓶中，再加入单体总量的1/800的乙基锌作为引发剂，在60°C下反应2h，产物用三氯甲烷溶 解，甲醇沉淀，过滤，洗涤，35°C下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯与ε -己内酯的共聚物。 重量收率81 %，重均分子量0. 81 X IO4,分子量分布指数1. 20。实施例6 单体A与丙交酯、乙交酯的共聚物的合成在无水无氧的条件下，将0. 1摩尔的单体A与0. 7摩尔的丙交酯、0. 3摩尔的乙 交酯单体加入到聚合反应瓶中，再加入单体总量的1/1000的乙基锌作为引发剂，在140°C 下反应2h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，过滤，洗涤，35°C下真空干燥至恒重，即得到碳 酸酯与丙交酯、乙交酯的共聚物。重量收率88%，重均分子量0.89 X 104，分子量分布指数 1. 20。实施例7 单体A与丙交酯、乙交酯、ε -己内酯的共聚物的合成
在无水无氧的条件下，将0. 1摩尔单体A、0. 7摩尔丙交酯、0.2摩尔乙交酯、0. 1 摩尔的ε “己内酯单体加入到聚合反应瓶中，再加入单体总量的1/1000的乙基锌作为引 发剂，在140°C下反应2h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，过滤，洗涤，35°C下真空干燥至 恒重，即得到单体A与丙交酯、乙交酯、己内酯的共聚物。重量收率82%，重均分子量 1.5Χ104，分子量分布指数1.3.
权利要求
一种带叁键侧基的脂肪族聚(酯-碳酸酯)，其特征在于，聚合物分子链上含有炔丙氧羰基侧基；它是通过单体A与脂肪族环酯单体进行开环共聚合的产物；所述的脂肪族环酯单体是丙交酯、乙交酯和ε-己内酯中的一种、两种或三种的混合物，它们之间的比例不限；所述的单体A与脂肪族环酯单体的总的摩尔比为1∶99～50∶50；所述的单体A，是2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯，它的分子结构式是F2010100036058C00011.tif
2.一种带叁键侧基的聚乙烯醇-脂肪族聚(酯-碳酸酯)嵌段共聚物，其特征在于聚合物分子链上含有炔丙氧羰基侧基；它是以端羟基聚乙二醇为引发剂，通过单体A与脂肪族环酯单体进行开环共聚合的产物；所述的聚乙烯醇的数均分子量400至5000 ；所述的脂肪族环酯单体是丙交酯、乙交酯和ε “己内酯中的一种、两种或三种的混合物，它们之间的比例不限；所述的单体A与脂肪族环酯单体的总的摩尔比为1 99 50 50;所述的单体A为2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯单体，它的分子结构式是<formula>formula see original document page 2</formula>
3.如权利要求1所述的带叁键侧基的脂肪族聚(酯-碳酸酯)的制备方法，其步骤 和条件为在无水无氧的条件下，按配比把单体A和脂肪族环酯单体加入反应器中，加入单 体总质量1/100 1/1000的催化剂乙基锌，在加热和搅拌的条件下进行聚合，聚合时间为 1 10h，温度为40 100°C，产物经沉淀、过滤、洗涤、真空干燥，得到带叁键侧基的脂肪族 聚(酯-碳酸酯)。
4.如权利要求2所述的带叁键侧基的聚乙二醇-脂肪族聚(酯-碳酸酯)嵌段共聚物 的制备方法，其步骤和条件为在无水无氧的条件下，按配比把聚乙二醇、单体A和脂肪族 环酯单体加入反应器中，加入单体总质量1/100 1/1000的催化剂乙基锌，在加热和搅拌 的条件下进行聚合，聚合时间为1 10h，温度为40 100°C，产物经沉淀、过滤、洗涤、真空 干燥，得到带叁键侧基的聚乙二醇-脂肪族聚(酯-碳酸酯)嵌段共聚物。
全文摘要
本发明涉及带叁键侧基脂肪族聚(酯-碳酸酯)及其制备方法，属于生物医用高分子材料领域。以2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯作为带叁键侧基的单体，与环酯单体如丙交酯、乙交酯或ε-己内酯共聚，获得带叁键侧基脂肪族聚(酯-碳酸酯)。该类聚合物兼具脂肪族聚酯和碳酸酯的优点，可生物降解，降解产物无毒。利用叁键侧基的可反应性，可以将药物、活性短肽或其它具有生物活性的分子连接到聚合物上，改善聚合物的生物相容性和生物活性，因而可能在药物控制释放、高分子前药和组织工程等领域获得实际应用。
文档编号A61L31/06GK101817920SQ20101000360
公开日2010年9月1日 申请日期2006年12月29日 优先权日2006年12月29日
发明者吕常海, 庄秀丽, 景遐斌, 石全, 胡秀丽, 谢志刚, 陈学思 申请人:中国科学院长春应用化学研究所