4-丙硫基邻苯二胺的制备工艺的制作方法
【专利说明】
[0001]
技术领域 本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及阿苯达唑合成关键中间体4-丙硫基邻苯 二胺的制备工艺。
[0002] 技术背景 阿苯达唑是一种高效广谱驱虫药，对狗、羊等温血动物体内的蛲虫、线虫、蛔虫等寄生 虫类具有显著地防治效果。也可用于人类脑型、皮肌型囊虫病。对人体、动物毒性低、副作 用小。自上世纪70年代中期以来，国内外关于阿苯达唑的合成路线已有不少报道，其现有 的合成路线主要归纳为如下几条： 1)以邻硝基苯胺为起始原料的合成路线：
1979年，US4152522中报道，邻硝基苯胺与硫氰酸盐在溴或氯存在下生成2-硝 基-4-硫氰基苯胺，然后与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵 或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺。硝基经硫化钠还原制成 4-丙硫基邻苯二胺，然后与氰胺基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑。该路线反应所用单质溴、溴 代正丙烷、氰化钠均具有较大毒性，硫化钠还原产生大量含硫废水污染环境。
[0003] 2)农药多菌灵为原料的路线
JP74-117460报到用多菌灵与氯气和硫氰酸钾反应生成5-硫氰基苯并咪唑-2-氨甲 酸甲酯，再经水解、硫醚化得到阿苯达唑，收率偏低，且硫氰化中醋酸用量过大。EP31473、 EP191940、US4675413和CN1147507A报道由多菌灵氯磺化得4-氯磺酰基苯并咪唑-2-氨 基甲酸甲酯，还原得到4-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯或其硫酚盐，再经醚化得到阿苯 达唑。同样存在反应收率偏低的缺点，且反应条件较前者更苛刻。
[0004] 3)以邻苯二胺为原料的路线：
张长利等（中国医药工业杂志，1988，9: 379)报道用邻苯二胺在硫氰酸钾和溴作用下 制得4-硫氰基邻苯二胺，然后经还原和环合生成阿苯达唑。由于邻苯二胺易被氧化，第一 步反应不易进行，且总收率仅为45. 8%。
[0005] 相比较，第一条合成路线收率高，合成工艺稳定，成本低，是目前国内外普遍采用 的生产工艺路线。2-硝基-4-丙硫基苯胺还原制备4-丙硫基邻苯二胺是制备阿苯达唑的 关键步骤，通常采用硫化钠或硫氢化钠还原，收率良好，不会还原脱除丙硫基。但是，硫化 钠还原一步存在大量含硫废水，环保压力较大。CN101270091A以水合肼-三氯化铁代替硫 化钠进行硝基还原，收率达到90%以上，且产品纯度超过99%。蒋景阳等(精细化工，2003， 20 (7) : 437)利用Ru3 (CO) 9 (TPP) 3为催化剂，CO还原得到4-丙硫基邻苯二胺，转化率为83%， 选择性为98%。此外，US3915986和US 4136174等采用Pd和Pt催化氢化方法，HU52755采 用三氯化铁-水合肼还原法，先后制备了该化合物。但是，由于存在丙硫基具有还原性，易 被金属催化氢化还原，且易造成金属催化剂失活；水合肼-三氯化铁还原法中，水合肼易燃 易爆，反应形成铁泥不易滤除；CO还原法需要高压。
[0006] 因此，需要寻找条件温和、无需高压、后处理简便的制备工艺，获得4-丙硫基邻苯 二胺，为阿苯达唑的合成提供原料。
[0007]
【发明内容】
本发明旨在提供条件温和、无需高压、后处理简便的4-丙硫基邻苯二胺的制备工艺， 具体实施方案如下： 一种制备4-丙硫基邻苯二胺的新方法，它是以2-硝基-4-丙硫基苯胺为起始原料，经 如下化学反应进行：
反应步骤如下： 以2-硝基-4-丙硫基苯胺为原料，镍铝合金为催化剂，在热氯化铵水溶液中，经还原反 应、趁热过滤、萃取、水洗、干燥和旋转蒸发等，得到4-丙硫基邻苯二胺。
[0008] 所述镍铝合金催化剂的用量为0. 1飞倍量，优选为0. 5~3倍量，氯化铵的用量为 1~1〇倍量，优选为2飞倍量，反应温度为5(T100 °C，优选为7(T90°C，萃取用溶剂为乙酸乙 酯、二氯甲烷、氯仿等。
【具体实施方式】[0009] 实施例1 氯化铵（13 g，0.25 mol)溶于水（100 mL)，加入2-硝基-4-丙硫基苯胺（21.2 g，0.1 mol)，80-90 °C搅拌下，分批缓慢加入镍错合金（20 g，0.2 mol)。加毕，继续同温反应，用薄 层色谱跟踪反应完毕，趁热将反应混合物进行抽滤，并且滤渣用少量热水洗涤，滤液冷却， 乙酸乙酯萃取，合并酯层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发，得4-丙硫基邻苯二胺17. 4g， 收率为95. 6%。
[0010] 实施例2 氯化铵（13 g，0.25 mol)溶于水（100 mL)，加入2-硝基-4-丙硫基苯胺（21.2 g，0.1 mol)，80-90 °C搅拌下，分批缓慢加入镍错合金（10 g，0.1 mol)。加毕，继续同温反应，用薄 层色谱跟踪反应完毕，趁热将反应混合物进行抽滤，并且滤渣用少量热水洗涤，滤液冷却， 二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发，得4-丙硫基邻苯二胺17g， 收率为93. 4%。
[0011] 实施例3 氯化铵（21.8 g，0.4 mol)溶于水（100 mL)，加入2-硝基-4-丙硫基苯胺（21.2 g，0.1 mol)，80-90 °C搅拌下，分批缓慢加入镍错合金（20 g，0.2 mol)。加毕，继续同温反应，用薄 层色谱跟踪反应完毕，趁热将反应混合物进行抽滤，并且滤渣用少量热水洗涤，滤液冷却， 氯仿萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发，得4-丙硫基邻苯二胺17. 6g，收 率为96. 7%。
[0012] 实施例4 氯化铵（21.8 g，0.4 mol)溶于水（100 mL)，加入2-硝基-4-丙硫基苯胺（21.2 g，0.1 mol)，70-80 °C搅拌下，分批缓慢加入镍错合金（20 g，0.2 mol)。加毕，继续同温反应，用薄 层色谱跟踪反应完毕，趁热将反应混合物进行抽滤，并且滤渣用少量热水洗涤，滤液冷却， 氯仿萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发，得4-丙硫基邻苯二胺16. 8g，收 率为92. 3%。
【主权项】
1. 一种制备4-丙硫基邻苯二胺的新方法，其特征在于：它是经过下述化学反应方程式 进行：通过上述反应式制备步骤如下： 以2-硝基-4-丙硫基苯胺为原料，镍铝合金为催化剂，在热氯化铵水溶液中，经还原反 应、趁热过滤、萃取、水洗、干燥和旋转蒸发等，得到4-丙硫基邻苯二胺。2. 权利要求1中所述的镍铝合金催化剂的用量为0. 1飞倍量，优选为0. 5~3倍量。3. 权利要求1中所述的氯化铵的用量为1~10倍量，优选为2飞倍量。4. 权利要求1中所述的反应温度为5(Tl00°C，优选为7(T90°C。5. 权利要求1中所述的萃取用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等。
【专利摘要】涉及4-丙硫基邻苯二胺制备工艺。本发明提供了以2-硝基-4-丙硫基苯胺为原料，加热条件下，经镍铝合金和氯化铵水溶液还原，得到4-丙硫基邻苯二胺。该工艺收率高，操作简单，后处理简便，具有较好的应用前景。
【IPC分类】C07C319/20, C07C323/36
【公开号】CN104945292
【申请号】CN201410108630
【发明人】冯润良, 宋智梅, 刘娜, 杨凤英, 朱文霞
【申请人】济南大学
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2014年3月24日