量（底部图）。* =p〈0. 05,根据学生不成对t检验。
[0037] 图10显示说明对组织病理学标记的定量的示例性结果，所述结果指示通过向小 鼠施用抗Flt-I抗体，肌肉组织学得以改进。描绘对图8中呈现的组织病理学数据的定量。 顶部：在用抗Fltl单克隆抗体治疗之后，膈肌中具有中心定位核（CLN)的纤维降低。在4x 和IOx放大倍数下对具有CLN的纤维进行手动计数。底部：在用抗Fltl单克隆抗体治疗之 后，膈肌中略微变换至较大纤维尺寸。在4x和IOx放大倍数下对纤维直径进行手动计数。 * = p〈0. 05,根据学生不成对t检验。
[0038] 图11显示说明Flt-I抗体对肌肉功能的体内功效的示例性结果。相较于施用PBS 的对照mdx小鼠，向mdx小鼠施用Flt-I抗体使关于抓握测试（上部图）和跑台测试（下 部图）的表现改进。对每个动物独立测量3次动物抓握强度，其中各试验相隔30分钟。对 每个动物测量3次总跑台距离。
[0039] 图12显示说明血清中的游离可溶性Fltl的体内降低的示例性结果。相较于同种 型对照抗体，向mdx小鼠施用Flt-I抗体导致血液中的可溶性Fltl的水平高度显著降低。 在4周龄开始，每周两次持续四周在20mg/kg下对动物给药。在尸检时，收集血液供生物标 记分析。***p〈〇. 001，相对于同种型。
[0040] 图13显示说明血清VEGF浓度的体内增加的示例性结果。相较于同种型对照抗体， 向mdx小鼠施用Flt-I抗体导致血液中的游离VEGF的水平高度显著增加。在4周龄开始， 每周两次持续四周在20mg/kg下对动物给药。在尸检时，收集血液供生物标记分析。***p =0. 0063,相对于同种型。
[0041] 图14显示说明膈肌中的血管生成的体内增加的示例性结果。相较于同种型对照 抗体，向mdx小鼠施用Flt-I抗体导致膈肌中的内皮细胞增殖显著增加，如通过⑶31染色 所例示。在4周龄开始，每周两次持续四周在20mg/kg下对动物给药。在尸检时，保存组织 供组织病理学分析。描绘对内皮细胞标记⑶31的染色。在用抗Flt-I单克隆抗体治疗之 后，内皮细胞数目存在统计显著增加（P〈〇. 05)。使用自动定量成像软件分析数据。研宄者 对样本不知情。
[0042] 定义
[0043] 为使本发明更易于理解，以下首先定义某些术语。以下术语和其它术语的其它定 义在整篇说明书中加以阐述。
[0044] 动物：如本文所用，术语"动物"是指动物界的任何成员。在一些实施方案中，"动 物"是指处于任何发育阶段的人。在一些实施方案中，"动物"是指处于任何发育阶段的非 人动物。在某些实施方案中，非人动物是哺乳动物（例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、 猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪）。在一些实施方案中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟、 爬行动物、两栖动物、鱼、昆虫和/或蠕虫。在一些实施方案中，动物可为转基因动物、遗传 工程化动物和/或克隆。
[0045] 抗体：如本文所用，术语"抗体"是指任何免疫球蛋白，无论是天然的或完全或部分 合成产生。其维持特定结合能力的所有衍生物也都包括在所述术语中。所述术语也涵盖具 有与免疫球蛋白结合结构域同源或大部分同源的结合结构域的任何蛋白质。所述蛋白质可 源于天然来源，或部分或完全合成产生。抗体可为单克隆的或多克隆的。抗体可为任何免 疫球蛋白类别的成员，所述类别包括人类别：IgG、IgM、IgA、IgD和IgE中的任一个。在某 些实施方案中，抗体可为IgG免疫球蛋白类别的成员。如本文所用，术语"抗体片段"或"抗 体的特征部分"可互换使用，并且是指抗体的小于全长的任何衍生物。一般来说，抗体片段 保留全长抗体的至少一大部分的特定结合能力。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、 F(ab'）2、scFv、Fv、dsFv双链抗体和Fd片段。抗体片段可通过任何手段产生。举例来说， 抗体片段可通过使完整抗体断裂来酶促产生或化学产生，和/或它可由编码部分抗体序列 的基因重组产生。或者或另外，抗体片段可完全或部分合成产生。抗体片段可任选包括单 链抗体片段。或者或另外，抗体片段可包含例如通过二硫键连接在一起的多个链。抗体片 段可任选包括多分子复合物。功能性抗体片段通常包含至少约50个氨基酸，并且更通常包 含至少约200个氨基酸。在一些实施方案中，抗体可为人抗体。在一些实施方案中，抗体可 为人源化抗体。
[0046] 抗原结合片段：如本文所用，术语"抗原结合片段"是指免疫球蛋白分子的接触并 结合抗原（即Flt-I)的部分。
[0047] 近似或约：如本文所用，如应用于一个或多个目标值的术语"近似"或"约"是指 值类似于所述参照值。在某些实施方案中，除非另外陈述或另外根据上下文是明显的，否 则术语"近似"或"约"是指一定范围的值落在所述参照值在任一方向（大于或小于）上的 25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、 5%、4%、3%、2%、1%或小于1%内（例外之处是当所述数值将超过可能值的100%时）。 [0048] 生物活性：如本文所用，短语"生物活性"是指在生物系统中，并且特别是在生物体 中具有活性的任何药剂的特征。举例来说，当向生物体施用时，对那个生物体具有生物作用 的药剂被视为具有生物活性。在特定实施方案中，当肽具有生物活性时，那个肽的共有所述 肽的至少一种生物活性的部分通常称为"生物活性"部分。在某些实施方案中，不具有内在 生物活性但抑制一种或多种VEGF配体的结合的肽被视为具有生物活性。
[0049] 载体或稀释剂：如本文所用，术语"载体"和"稀释剂"是指适用于制备药物制剂的 药学上可接受的（例如安全和无毒用于向人施用）载体或稀释物质。示例性稀释剂包括无 菌水、抑菌注射用水（BWFI)、pH缓冲溶液（例如磷酸盐缓冲盐水）、无菌盐水溶液、林格氏 溶液（Ringer' s solution)或右旋糖溶液。
[0050] 剂型：如本文所用，术语"剂型"和"单位剂型"是指用于待治疗的患者的治疗性蛋 白质（例如抗体）的物理个别单元。各单元含有被计算来产生所需治疗作用的预定量的活 性物质。然而，应了解组合物的总剂量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。
[0051] 功能性等效物或衍生物：如本文所用，在氨基酸序列的功能性衍生物的情形下，术 语"功能性等效物"或"功能性衍生物"表示保留大致上类似于原始序列的生物活性的生物 活性（功能或结构）的分子。功能性衍生物或等效物可为天然衍生物，或是合成制备。示 例性功能性衍生物包括具有一个或多个氨基酸的取代、缺失或添加的氨基酸序列，前提是 蛋白质的生物活性得以保全。取代性氨基酸合乎需要地具有与被取代的氨基酸的化学物理 性质类似的化学物理性质。合乎需要的类似化学物理性质包括电荷、体积大小、疏水性、亲 水性等方面的类似性。
[0052] 融合蛋白：如本文所用，术语"融合蛋白"或"嵌合蛋白"是指通过接合两个或更多 个最初分开的蛋白质或其部分产生的蛋白质。在一些实施方案中，接头或间隔子将存在于 各蛋白质之间。
[0053] 半衰期：如本文所用，术语"半衰期"是为如蛋白质浓度或活性的数量降至它的如 在某一时期开始时测量的值的一半所需的时间。
[0054] 肥大：如本文所用，术语"肥大"是指器官或组织的体积由于它的组成细胞的增大 而增加。
[0055] 改进、增加或降低：如本文所用，术语"改进"、"增加"或"降低"或语法等效形式指 示相对于基线测量结果的值，所述基线测量结果如同一个体中在启始本文所述的治疗之前 的测量结果，或对照受试者（或多个对照受试者）中在不存在本文所述的治疗下的测量结 果。"对照受试者"是与所治疗的受试者受相同形式的疾病折磨，与所治疗的受试者具有大 约相同的年龄的受试者。
[0056] 体外：如本文所用，术语"体外"是指事件发生在人工环境中，例如试管或反应容器 中，细胞培养物中等，而非在多细胞生物体内。
[0057] 体内：如本文所用，术语"体内"是指事件发生在多细胞生物体，如人和非人动物 内。在基于细胞的系统的情形下，所述术语可用于指代事件发生在活细胞内（与例如体外 系统相反）。
[0058] 接头：如本文所用，术语"接头"是指在融合蛋白中，除出现在天然蛋白质中的特定 位置处的氨基酸序列以外的氨基酸序列，并且通常被设计来具有可挠性或插入两个蛋白质 部分之间的结构，如α-螺旋。接头也称为间隔子。接头或间隔子通常自身不具有生物功 能。
[0059] 药学上可接受：如本文所用的术语"药学上可接受"是指在合理医学判断的范围内 适于与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与 合理益处/风险比相称的物质。
[0060] 多肽：如本文所用的术语"多肽"是指通过肽键连接在一起的氨基酸的连续链。所 述术语用于指代具有任何长度的氨基酸链，但本领域普通技术人员应了解，所述术语不限 于长链，并且可指包含两个通过肽键连接在一起的氨基酸的最小链。如为本领域技术人员 所知，多肽可被加工和/或修饰。
[0061] 预防：如本文所用，术语"预防（prevent/prevention) "在与疾病、病症和/或病 状的发生关联使用时是指降低发展所述疾病、病症和/或病状的风险。参见对"风险"的定 义。
[0062] 蛋白质：如本文所用的术语"蛋白质"是指一个或多个充当个别单元的多肽。如果 单一多肽是个别功能性单元，并且不需要与其它多肽永久或暂时物理缔合以形成个别功能 性单元，那么术语"多肽"和"蛋白质"可互换使用。如果个别功能性单元包含一个以上彼 此物理缔合的多肽，那么术语"蛋白质"是指物理偶联并且一起充当个别单元的多个多肽。 [0063] 风险：如将根据上下文所了解，疾病、病症和/或病状的"风险"包括特定个体将 发展疾病、病症和/或病状（例如DMD)的可能性。在一些实施方案中，将风险表示为百分 比。在一些实施方案中，风险是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90直至 100%。在一些实施方案中，将风险表不为相对于与某一参照样本或一组参照样本相关的风 险的风险。在一些实施方案中，某一参照样本或一组参照样本具有疾病、病症、病状和/或 事件（例如DMD)的已知风险。在一些实施方案中，某一参照样本或一组参照样本来自与特 定个体相当的个体。在一些实施方案中，相对风险是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。 [0064] 横纹肌：如本文所用，术语"横纹肌"是指多核肌肉组织，其中它们的细胞内收缩性 单位（即肌节）规则排列，从而导致在使用显微术下出现条纹并处于随意控制下。通常，横 纹肌可为心肌、骨骼肌和鳃节肌。
[0065] 平滑肌：如本文所用，术语"平滑肌"是指不随意控制的非横纹肌，包括单一肌肉和 多单位肌肉。
[0066] 受试者：如本文所用，术语"受试者"是指人或任何非人动物（例如小鼠、大鼠、兔、 狗、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类动物）。人包括出生前和出生后形式。在许多实施方案中， 受试者是人类。受试者可为患者，其是指向医疗提供者递呈以诊断或治疗疾病的人。术语 "受试者"在本文中可与"个体"或"患者"互换使用。受试者可受疾病或病症折磨或易患疾 病或病症，但可或可不显示所述疾病或病症的症状。
[0067] 大致上：如本文所用，术语"大致上"是指展现总体或接近总体范围或程度的目标 特征或性质的定性情况。生物领域普通技术人员将了解如果发生，那么生物和化学现象很 少达到完全和/或进行至完全或达成或避免绝对结果。因此，术语