] 制备实施例3 :化合物2的制备
[0044] 3, 5-二甲基苯酚 3 (123. 4g，1.0 mol)，三乙胺（104g, I. 03mol)和 4-二甲氨 基吡啶（I. 24g, 0.0 lmol)的二氯甲烷（500mL)溶液降温至0 °C，滴加入氯甲酸乙酯 (116. 3g，I. 05mol)，滴加温度控制在10~30°C。反应在20~30°C下进行4小时结束。向 反应液中加入水（200mL)，分相后有机相用IN盐酸（200mL)洗涤两次，5 % NaHCO3水溶液 (200mL)洗涤两次，最后用水（200mL)洗两次。有机相浓缩得油状物4 (98%收率，98. 6%纯 度）直接用于下一步。
[0045] 向配有机械搅拌的圆底烧瓶中加入化合物4(29. 5g，0. 149mol)，乙二醇二甲 醚（60g)，37 % 甲醛水溶液（33. 3g，0· 41 Imol，2. 8equiv.)，氯化锌（20. 3g，0· 149mol， l.Oequiv)和 36% 的盐酸水溶液（251g，2.48mol，16.6equiv)。反应升温到 50°C。5 小时 后中控显示2. 3%的原料剩余。反应降温到室温。反应液用甲苯（200mL)萃取两次。有机 相用水洗三次（150mL)，后用含有1 %乙二胺四乙酸二钠和1 %氢氧化钠溶液（IOOmL)洗涤 一次。在碱洗过程中有大量的固体聚合物生成，这个聚合物用带硅藻土（30g)的漏斗滤掉。 有机相在60°C下浓缩得黄色油状物（34. 5g)。该油状物经减压蒸馏（lSOPasi，bp: 138~ 142°C )，得纯化产品l(12g，33%收率，94%纯度，含5%区域异构体）。
[0046] 向配有机械搅拌的圆底烧瓶加入丙酮（75mL)，化合物物1 (15. 6g，0. 06mmol， 1.0 equiv.)，碘化钠（18. lg, 0· 121mol, 2. Oequiv)。反应混合物在 20 ~30°C 下搅拌 17 小 时。中控显示反应物完全转化。反应混合物过滤，滤液用水（75mL)稀释，后用甲基叔丁基醚 (75mL)萃取两次。合并有机相，后用水（75mL)洗涤两次。向有机相中加入活性炭（2g)，室 温下搅拌1小时后过滤，反应液浓缩得深红色油状物为产品2 (18g，收率83%，纯度88%， 含5%区域异构体）。该产品由于沸点较高而不能做减压蒸馏的纯化处理。
[0047] 可以看出，制备实施例1为化合物6的氯甲基化反应，实施例3为化合物4的氯 甲基化反应，从反应活性看来，通过比较反应时间，前者的反应时间为2. 5小时反应结束， 后者反应时间为5小时，即化合物6的反应活性更优，同时从产物纯度看来，本发明的纯度 更尚。
[0048] 制备实施例4 :化合物11的制备
[0049] 向配有机械搅拌的圆底烧瓶中加入含化合物8的甲苯溶液（46 %重量含 量，21441^，1.3叫），四正丁基溴化铵（6411^，0.05叫)，氢氧化钾水溶液（85%重量含量， 1320mg, 5eq)，化合物5或7 (4mmol)，甲苯（20mL)和水（ImL)。反应在20°C下搅拌16小时 生成9。
[0050] 向上述反应液中加入水（5mL)和浓盐酸（6. 25g，15eq)。反应升温至100°C。反应 24小时后，降温至20°C。反应液分相，水相用甲苯洗涤一次（5mL)得产物10的水溶液。
[0051] 向上述水相加入碳酸钾（4423mg, 8eq)，THF(5mL)和二碳酸二叔丁醋 (1308mg，1.5eq)。反应加热至40°C作用3小时。后向反应液中加入乙酸乙酯（20mL)， 溶液pH值用浓盐酸调至1.0。分相，有机相用水洗一次（IOmL),后用无水硫酸镁干 燥。有机相浓缩后，得1626mg油状粗产物11(48%产率）。向油状物中加入二氯甲烷 (5mL)和正己烷（lmL)，在5°C下搅拌0.5小时产生固体物。固体物过滤，滤饼用正己烷 (2mL)洗涤。滤饼真空干燥后得白色固体产物ll(379mg，31%总产率）。H-NMR(DMS0-6D ,400MHz) : 8. 92 (s, 1H), 7. 10 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 38 (s, 2H), 3. 98 (m, 1H), 2. 93 (dd, J = 6. 4Hz, 14. 4Hz, 1H)，2· 76 (dd, J = 8. 4Hz, 14. 4Hz, 1H)，2· 17 (s, 6H), I. 32 (s, 9H)。
[0052] 本发明的N，N-二烷基-甲酸4-卤代甲基-3, 5-二甲基-苯酚酯化合物及其制 备方法已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本
【发明内容】
，适当改变原 料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类 似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之 内。
【主权项】
1. 一种化合物，其特征在于，其结构式如下：其中X为氯或碘原子。2. -种根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，氯化物5的反应式为：其中碘化物7的合成反应式为：具体步骤如下： 步骤一、以3, 5-二甲基苯酚3为原料，在碳酸钾的作用下和N，N-二乙基氯甲酰胺在乙 腈中加热回流反应制得化合物6 ;其中3, 5-二甲基苯酚3和碳酸钾的摩尔比为1:1~3 ; 3, 5-二甲基苯酚3和N，N-二乙基氯甲酰胺的摩尔比为1:1~3 ; 步骤二、将步骤一所制得的化合物6与37%甲醛溶液、36%浓盐酸以及乙二醇二甲醚 加热反应，制得目标化合物5并含有区域异构体5'，后经过结晶将5'除掉获得纯化的化合 物5。其中化合物6与37%甲醛溶液的摩尔比为1 :2~3 ;化合物6与36%浓盐酸的摩尔比 为1:10~30 ;乙二醇二甲醚的用量为化合物6的2~5倍重量，反应温度为25°C~60°C; 制备碘化物7的步骤如下： 将化合物5与碘化钠在丙酮中反应生成碘化物7 ;其中化合物5与碘化钠的摩尔比例 为1 :1~3 ;溶剂用量为化合物5的5~20倍重量比；反应温度为25°C到回流温度。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一中的3, 5-二甲基苯酚3和碳 酸钾的摩尔比为1:1.4 ;3, 5-二甲基苯酚3和N，N-二乙基氯甲酰胺的摩尔比为1:1.4。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤二中的化合物6与37%甲醛溶 液的摩尔比为1 :2. 1 ;化合物6与36%浓盐酸的摩尔比为1:15-25,更优选为1:15。5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为30-60°C，更优选为 50-55 °C。6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应的后处理用甲苯做溶剂，用弱碱 水溶液洗涤有机相后，部分浓缩；其中甲苯用量为化合物6的4~8倍重量；浓缩到1~2 倍重量。7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，产品的纯化步骤为在甲苯和正庚烷， 或正己烧，环己烧，甲基环己烷结晶，其中甲苯与烷烃的体积配比为1 :5~10,甲苯和烷烃 的整个溶剂用量为化合物6的6~12倍重量，所述纯化是完全除掉生成的区域异构体杂质 5'。8. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制备碘化物7的步骤中，化合物5 与碘化钠的摩尔比例为1 :2 ;溶剂用量为化合物5的7倍重量。9. 根据权利要求1所述的化合物用于制备二甲基酪氨酸的用途，其特征在于，所述制 备具体如下：步骤一、将化合物5或7与化合物8在氢氧化钾为碱和四正丁基溴化铵为催化剂的 作用下，在甲苯和水两相溶剂中生成化合物9 ;其中化合物5或7与化合物8的摩尔比为 1:1. 3 ;化合物5与碱的摩尔比为1:5 ;催化剂用量为5或7的0. 05当量；反应温度为20°C; 步骤二、将化合物9与盐酸作用下生成化合物10 ;其中化合物9与盐酸的摩尔比为 1:15 ;反应温度为80°C~100°C; 步骤三、将化合物10在碳酸钾为碱下与二碳酸二叔丁酯反应生成11 ;其中碱的用量为 化合物10的8倍当量；化合物10与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1. 5 ;反应温度为0°C~ 5(TC〇
【专利摘要】本发明涉及一种新化合物N,N-二乙基-甲酸-4-卤代甲基-3,5-二甲基-苯酚酯以及制备方法。该化合物用于二甲基酪氨酸的合成。它比现有技术中涉及到的化合物更为有效，表现为它的制备更易于放大生产以及用它制备二甲基酪氨酸的反应活性更高，而不需要额外的反应活化步骤或活化试剂，从而更加经济有效。
【IPC分类】C07C271/44, C07C269/04, C07C269/00, C07C271/22
【公开号】CN104987302
【申请号】CN201510355761
【发明人】费仲波, 吴志, 西山章, 武田俊弘, 满田胜
【申请人】江苏苏利精细化工股份有限公司, 株式会社钟化
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年6月24日