感染相关疾病或病症的生物治疗产品的制作方法
【专利说明】
[0001] 优先权要求
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的题为《感染相关疾病或病症的生物治疗产品》 的美国临时专利申请No. 61/792, 888的优先权。该申请的全部说明书和公开内容通过援引 合并于此。
技术领域
[0003] 本发明主要涉及医药和流行病学领域，特别地，涉及一种或多种治疗或预防由病 毒病原体引起的感染，由感染性病原体、疫苗和治疗抗体诱导产生的有害抗体引起的病 (disease)和病症（condition)的产品和方法。
【背景技术】
[0004] 传染病是临床上明显的人或动物疾病。世界卫生组织（WHO)收集的关于全球死亡 的信息表明由于传染病导致的全球死亡数高达全部死亡数的25. 9%，或者2002年的死亡 数为14, 700, 000 (WHO世界卫生报告2002年）。目前的死亡人数甚至更高。
[0005] 流感病毒感染特别是流感大流行威胁着人类健康和全球经济。人们密切关注由高 致病性H5N1 (禽类或鸟类）流感病毒导致的可能的流感大流行，所述高致病性H5N1流感病 毒导致的死亡数远远高于2009年由猪流感大流行导致的死亡数（WHO)。目前，对于流感病 毒感染的严重病症的治疗尚无有效药物，特别是对于流感病毒感染48小时后的严重病症。
[0006] 疫苗是预防传染病的最有效方式。然而，疫苗并不完美，因为它们可以引起严重 的不良反应，甚至死亡。例如，1976年的猪流感疫苗可能与约500例的Guillain-Barre综 合征（GBS)和25例死亡相关，以致该疫苗不得不被召回（USCDC，VAERS)。2009年，单价 H1N1 (猪）流感疫苗可能导致了 636例严重健康事件，其中包括在美国发生的103例GBS和 51例死亡（US⑶C，VAERS)。迄今为止，流感疫苗与严重不良反应之间尚无直接证据。由于 致病机理尚未明确，所以没有任何预防和治疗流感疫苗或其它疫苗导致的严重不良反应的 药物。
[0007] 每年估计有2, 640, 000名婴儿死于28周或以上的妊娠期（死胎）（Tienadv.V.，et al.Majorriskfactorsforstillbirthinhigh-incomecountries:asystematic reviewandmeta-analysis.Lancet,April16, 2011;377:1331-1340)，以及 4, 000, 000 名 婴儿死于出生后头 4周（新生儿死亡）（LawnJE，CousensS，ZupanJ.4millionNeonatal deaths:When?Where?Why?Lancet, 2005Mar5-11 ;365(9462):891-900)。一种潜在的 风险因素可能与感染相关。然而，尚不清楚感染是如何诱发胎儿（fetal)或新生儿死亡的。
[0008] 我们已经通过注射多种抗病原体抗体至鸡胚胎或怀孕小鼠体内研发出了无病毒 动物模型。使用这些动物模型得到的实验结果表明在感染期间（如流感病毒感染）或通过 疫苗（如流感疫苗）被诱导的一些抗病原体抗体可能是有害的并且可能导致严重的病症， 如GBS甚至死亡。使用该动物模型测试了用于预防和治疗由这种毒性抗体所引起的病的治 疗广品。
【发明内容】
[0009] 本发明公开了用于预防和治疗传染病和由有害抗体诱发的疾病或病症的产品及 该产品的使用方法。所述有害抗体在感染、或疫苗接种、或治疗抗体的使用过程中被诱导。 本发明提供的产品包括免疫球蛋白产品，血清或血浆，抗病毒病原体的特异性抗体。
【附图说明】
[0010] 图1所示为接受健康个体的人血清（A)或抗09H1N1流感病毒血清（B)处理的母 鼠分娩的乳鼠的肺的组织学变化。该数据表明由09H1N1流感病毒诱导产生的抗体对胎儿 和新生儿有害，因为其可以导致晚期胎儿死亡（死胎）和新生儿死亡。
【具体实施方式】
[0011] 本发明可以允许有多种不同形式的实施方式，本文将详细描述本发明的优选和可 选的实施方式。然而应该理解的是，本发明所公开的内容应该被认为是发明原则的范例，而 不旨在限制本发明的精神和范围和/或所示实施方式的权利要求。
[0012] 抗体的双向作用
[0013] 基于传统观念，由感染性病原体或疫苗诱导的抗体对宿主有保护作用，因为它们 可以中和病原体并预防或治疗传染病。然而，这种抗体的作用是双向的。一些抗体可以与 宿主的某些细胞、组织或器官发生交叉反应，从而引发有害反应，如抗体依赖性细胞毒性或 信号转导通路中的缺陷，以及引起组织和器官的损伤或疾病。例如，抗病毒抗体可以与宿主 组织和器官结合，刺激并引起组织和器官发生疾病（例如，如PCT/US2007/018258和PCT/ US2009/039810中所描述的自身免疫疾病）。
[0014] 已知在急性病毒感染或疫苗接种中，抗病原体（如病毒）或疫苗的抗体在感染或 疫苗接种后一周后被诱导产生并升高，并且在感染或疫苗接种后两周达到峰值。一些抗体 可以与某些类型的宿主细胞或组织或器官结合。该过程可以是致病的并且可以引起严重的 病或病症，甚至死亡。例如，抗轮状病毒抗体在轮状病毒感染期间与增殖的杯状细胞结合 (PCT/US2009/039810和US201 10085981)。将高剂量的抗轮状病毒抗体注射入怀孕小鼠 体内可以诱发乳鼠至母鼠（mousepupsborntothedames)的死亡以及胆管上皮细胞增 殖（炎症）（PCT/US2009/039810,US201 10085981)。进而，如PCT/US2009/039810 和US201 10085981所描述的，在轮状病毒感染之前或之后对乳鼠进行高剂量的抗轮状病毒抗体的给 药会引起乳鼠死亡或者严重的感染。
[0015] 在本发明公开的内容中，术语"有害抗体"指的是任何能够引起宿主的细胞、组织 和器官发生病理反应和损伤或疾病的抗体。该有害抗体可以在感染（例如，流感病毒感染） 或疫苗接种（例如，流感疫苗接种）期间被诱导产生，或者被动引入（例如，治疗抗体）。由 本发明的有害抗体引起的病或病症包括，但不限于，传染病、疫苗或治疗抗体产生的严重不 良反应、感染相关的自身免疫疾病、过敏、炎症、感染相关的肿瘤，以及由有害抗体诱导产生 的任何其它病症（已知的或未知的）。
[0016] 用于病理研究和评价痔苗和抗体的安全件的动物樽铟
[0017] 本发明的一种实施方式公开了通过注射抗病原体抗体至鸡胚胎或怀孕小鼠或新 生乳鼠体内建立的实验模型。一方面，本发明提供了通过注射人抗流感免疫血清或其它抗 病原体抗体至鸡胚胎中研发出的实验模型，并且观察如实施例所描述的新生雏鸡的健康状 态。该人免疫血清从被天然流感病毒感染的或接种流感疫苗的患者体内获得，或者人免疫 血清来源于其它传染病。如实施例所描述的，将人抗流感病毒血清注射入16天（E16)和E19 的鸡胚胎中诱导了新生雏鸡腿残疾，这与在人中的Guillain-Barre综合征（GBS)相似。由 抗流感病毒抗体诱导产生的GBS样病症的频率列于表1中。使用该动物模型的结果表明由 2009H1M(猪）病毒诱导产生的抗体具有诱导GBS的最高风险（42. 5%)，其次依次为由B型 流感病毒诱导产生的抗体（32. 5% )，禽流感H5N1病毒诱导产生的抗体（27. 5% )，季节性 H1N1病毒诱导产生的抗体（17. 5% )和H3N2病毒诱导产生的抗体（15. 0% )。进而，人抗流 感病毒血清的注射可以导致胎儿和新生儿死亡。死亡率列于表2中。使用该动物模型的结 果表明由B型流感病毒诱导产生的抗体具有导致胎儿和新生儿死亡的最高风险（65. 0% )， 其次依次为由禽流感H5N1病毒诱导产生的抗体（57. 5%)，2009H1N1(猪）病毒诱导产生 的抗体（52. 5% )，H3N2病毒诱导产生的抗体（37. 5% )和季节性H1N1病毒诱导产生的抗 体（15.0%)。作为对照，抗呼吸道合胞体病毒（RSV)血清未导致明显的GBS样病症或死亡 (表 1-2)。
[0018] 该实验模型可以被用于，但并不限于，传染病、自身免疫疾病如Guillain-Barre 综合征（GBS)或GBS样病症、感染相关的胎儿和新生儿死亡，流感疫苗以及其它疫苗或治疗 抗体产生的不良反应的病理研究；用于筛选用于预防和治疗由有害抗体引起的病症或病症 的药物（如上所述的那些）；或者用于快速评价疫苗（例如流感疫苗）和治疗抗体的安全 性。除上述以外的其它实施方式是显而易见的。根据本发明的详细描述，多种其它方面的 实施目的、特征和优点将是显而易见的。
[0019] 本发明的另一方面，公开了通过注射抗流感免疫血清或其它抗病原体抗体至孕鼠 体内，并观察如实施例所描述的怀孕母鼠和新生乳鼠的健康状态而研发出的另一种实验模 型。如实施例所描述的，将人抗流感病毒血清注射入怀孕16天（E16)和E19的孕鼠体内可 以导致孕鼠流产，早产或滞产，以及这些母鼠分娩（deliveredtothedame)的新生乳鼠 的胎儿和新生儿死亡。新生乳鼠的胎儿和新生儿死亡的频率列于表3中。使用该动物模 型的结果表明由H5N1 (禽流感）病毒诱导产生的抗体具有导致死亡的最高风险（34. 6% )， 其次依次为由季节性H1N1病毒诱导产生的抗体（26. 7% )，和H3N2病毒诱导产生的抗体 (26. 5% )，B型流感病毒诱导产生的抗体（23. 5% )，和2009H1N1 (猪）病毒诱导产生的抗 体（22.9%)。孕鼠的流产频率列于表4中。使用该动物模型的结果表明由B型流感病毒 诱导产生的抗体具有导致流产的最高风险（33. 3% )，其次依次为由2009H1N1 (猪）病毒诱 导产生的抗体（31. 3% )，H3N2病毒诱导产生的抗体（28. 6% )，季节性H1N1病毒诱导产生 的抗体（21. 4% )和H5N1 (禽流感）病毒诱导产生的抗体（20. 0% )。死亡小鼠的组织学变 化表明在死亡的鸡和乳鼠的肺、脑、心脏和肝脏的组织中观察到了红细胞的浸润，炎性细胞 和上皮细胞的增生，以及局部组织病变。另外，从死亡的鸡和乳鼠的组织切片可以检测到结 合至这些器官的人IgG。
[0020] 总之，上述动物模型的数据强有力地表明了怀孕的雌性动物的流感病毒感染或接 种流感疫苗可能对胎儿和新生儿有害，因为由流感疫苗诱导产生的一些抗体可能导致流 产，早产或滞产以及胎儿和新生儿死亡。进而，由流感病毒或流感疫苗诱导产生的一些抗体 可能导致自身免疫疾病或严重的不良反应，例如，GBS或GBS样病症和死亡。类似的，由其 它病原体或其它疫苗诱导产生的一些抗体也可能引起自身免疫疾病或严重的不良反应。
[0021] 该实验模型可以用于，但并不限于，传染病，自身免疫疾病，感染相关的胎儿和新 生儿死亡，流感疫苗以及其它疫苗或治疗抗体产生的不良反应的病理研究；用于筛选用于 预防和治疗由有害抗体引起的疾病或病症的药物（如上所述的那些）；或者用于快速评价 疫苗（例如流感疫苗）和治疗抗体的安全性。除上述以外的其它实施方式是显而易见。根 据对实验模型的详细描述，本发明的多种其它实施目的、特征和优点是显而易见的。
[0022] 感染和感染相关的疾病或病症的新的病理机制
[0023] 本发明的一种实施方式公开了感染相关疾病或病症的新的病理机制，包括但不限 于，传染病、自身免疫疾病、癌症和其它可能与感染相关的疾病。
[0024] -方面，本发明公开了感染病理机制的新概念。该机制包括，但不限于：1)在一周 内由病毒引起的细胞、组织或器官的初始、初级损伤；2)由抗病毒抗体引起的继发性损伤， 该抗体从病毒清除后第一周开始增多并于第二周至第三周达到峰值水平；3)所述继发性 损伤可以进一步叠加至初级损伤并引起严重的疾病，甚至死亡（初级损伤加继发性损伤）； 4)所述继发性损伤的持续时间更长且波及范围更广，因为抗体的存留时间比病毒更长。如 上所述的初级损伤加继发性损伤可以引起急性感染期间的严重病症；并且持续存留的抗体 可以引起或者加重疾病或病症，例如，自身免疫疾病、过敏、癌症和其它可能与毒性抗体相 关的疾病。
[0025] 基