] 流动相：0? 02mol/L磷酸氢二钠溶液（磷酸调pH= 6):甲醇（85 :15,体积比）；
[0054] 色谱柱：（LI) 250X4. 6mm ;
[0055] 检测波长：262nm ;
[0056] 流速：1.0 ml/min ;
[0057] 柱温：25°C ;
[0058] 进样量：10 yl。
[0059] 实施例1异烟肼的制备
[0060] 往 2000ml 三口瓶中加入 200g(l. 62mol)异烟酸，1200g 乙醇，16. 4g(0. 162mol) 三乙胺，搅拌降温至〇°C~5°C，缓慢滴加212g(l. 78mol)氯化亚砜，滴加完毕，控温0°C~ 5°C保温2小时，然后升温至20°C~25°C保温20小时，反应完毕，减压浓缩得油状物，将 119g (2. 43mol)水合肼加入，升温至70°C~75°C，保温10小时后，加入稀释液（水350g)，适 当升温，溶解，得异烟肼粗品的水溶液，加入活性炭l〇g，70°C~75°C保温半小时后，过滤， 滤液先自然冷却6小时，再缓慢冷至0°C，过滤，干燥，得异烟肼成品，纯度99. 94%，单杂均 小于0. 10%，杂质J未检出，总收率86%。
[0061] 产品结构确证：按上述色谱条件，最后得到的异烟肼成品与异烟肼标准品的出峰 位置能完全重合，同时，异烟肼成品的红外图谱与异烟肼标准品的红外图谱完全一致，由此 可见，所得异烟肼成品为异烟肼。
[0062] 实施例2异烟肼的制备
[0063] 往 3000ml 三口瓶中加入 200g(l. 62mol)异烟酸，1600g 乙醇，16. 4g(0. 162mol) 三乙胺，搅拌降温至5°C~10°C，缓慢滴加250g(2. Imol)氯化亚砜，滴加完毕，控温5°C~ KTC保温2小时，然后升温至20°C~25°C保温20小时，反应完毕，减压浓缩得油状物，将 143g (2. 92mol)水合肼加入，升温至73°C~76°C，保温10小时后，加入稀释液（水350g)，适 当升温，溶解，得异烟肼粗品的水溶液，加入活性炭l〇g，70°C~75°C保温半小时后，过滤， 滤液先自然冷却6小时，再缓慢冷至0°C，过滤，干燥，得异烟肼成品，纯度99. 95%，单杂均 小于0. 10%，杂质J未检出，总收率89%。
[0064] 实施例3异烟肼的制备
[0065] 往 3000ml 三口瓶中加入 200g(l. 62mol)异烟酸，2000g 乙醇，16. 4g(0. 162mol) 三乙胺，搅拌降温至5°C~10°C，缓慢滴加289g(2. 43mol)氯化亚砜，滴加完毕，控温5°C~ KTC保温2小时，然后升温至25°C~30°C保温20小时，反应完毕，减压浓缩得油状物，将 158g (3. 2mol)水合肼加入，升温至75°C~80°C，保温10小时后，加入稀释液（水350g)，适 当升温，溶解，得异烟肼粗品的水溶液，加入活性炭l〇g，70°C~75°C保温半小时后，过滤， 滤液先自然冷却6小时，再缓慢冷至0°C，过滤，干燥，得异烟肼成品，纯度99. 93%，单杂均 小于0. 10%，杂质J未检出，总收率87%。
[0066] 实施例4异烟肼的制备
[0067] 往2000ml三口瓶中加入200g(1.62mol)异烟酸，800g二氯甲烷，搅拌降温至 (TC~5°C，将394g(2. 43mol)N，N'-羰基二咪唑溶解在800g二氯甲烷中，缓慢滴加该溶液， 滴加完毕，控温20°C~25°C保温2小时，然后缓慢滴加100g乙醇，加完后，20°C~25°C保温 10小时，反应完毕，减压浓缩得油状物，将87g(I. 78mol)水合肼加入，升温至70°C~75°C， 保温10小时后，加入稀释液（水350g)，适当升温，溶解，得异烟肼粗品的水溶液，加入活性 炭10g，70°C~75°C保温半小时后，过滤，滤液先自然冷却6小时，再缓慢冷至(TC，过滤，干 燥，得异烟肼成品，纯度99. 92%，单杂均小于0. 10%，杂质J未检出，总收率86%。
[0068] 实施例5杂质J的制备
[0069] 将13g(0.1mol)异烟酸加人到250ml烧瓶中，再称取80g(l. 6mol)水合肼，逐渐升 温至140°C反应24h，最后得到黄色油状液体。待产物冷却凝固后用丙酮重结晶，得到产物 4g〇
[0070] 产物结构确证：
[0075] 红外光谱数据：
[0076] 3299. IOcm1: vN-H
[0077] 3173. 13cm1: vN-H
[0078] 1600. 53cm 1I v C = N
[0079] 质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M_H】+的质量数为m/z237,样品的相对分子 质量为238,与杂质INH-J的分子量一致，表明所得的产物为杂质INH-J。
【主权项】
1. 一种异烟肼的制备方法，其特征在于，包括步骤： 1) 将异烟酸、醇和酰化试剂进行酯化反应，得到异烟酸酯； 2) 将异烟酸酯与水合肼进行缩合反应，反应液经后处理得到异烟肼成品。2. 根据权利要求1所述的异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的醇为甲 醇、乙醇、丙醇、丁醇或异丙醇。3. 根据权利要求1所述的异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的酯化反 应，包括： a)将异烟酸、醇和催化剂混合，滴加酰化试剂氯化亚砜、三光气、草酰氯、三氯氧磷中的 一种进行酯化反应； 或者，b)采用二氯甲烷作为反应溶剂，先将异烟酸和酰化试剂N，N' -羰基二咪唑进行 酰化反应，然后与醇进行酯化反应。4. 根据权利要求3所述的异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述的催化剂为 三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶。5. 根据权利要求3所述的异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述的异烟酸与 催化剂的投料摩尔比为1 :〇. 05-1。 所述的异烟酸与酰化试剂氯化亚砜、三光气、草酰氯、三氯氧磷中的一种的投料摩尔比 为 I :1. 1-3。 所述的异烟酸与醇的质量比为1 :6-15。6. 根据权利要求3所述的异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述的酯化反应 的温度为_5°C~50°C ; 步骤b)中，所述的酰化反应和酯化反应的温度为-5°C~50°C。7. 根据权利要求3所述的异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述的异烟酸与 酰化试剂N，N' -羰基二咪唑的投料摩尔比为I : 1. 1-3 ; 所述的异烟酸与醇的质量比为1 :〇. 1-2 ; 所述的异烟酸与二氯甲烷的质量比为1 :6_15。8. 根据权利要求1所述的异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的水合肼与 步骤1)中的异烟酸的投料摩尔比为1-5 :1。9. 根据权利要求1所述的异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的缩合反应 的温度为50°C~100°C，反应时间为5~20小时。10. 根据权利要求1所述的异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的后处理 包括：反应液中加入水，升温溶解，加入活性炭，在65°C~80°C保温IOmin~60min，过滤， 滤液冷却，过滤干燥得到异烟肼成品。
【专利摘要】本发明公开了一种异烟肼的制备方法，该方法包括：1)将异烟酸、醇和酰化试剂进行酯化反应，得到异烟酸酯；2)将异烟酸酯与水合肼进行缩合反应，反应液经后处理得到异烟肼成品。该方法通过异烟酸与醇酯化，所得酯化物再与水合肼缩合制得异烟肼，该方法可以很好的控制目标产物异烟肼中杂质的含量，得到高纯度的异烟肼，纯度在99.9％以上，单杂均小于0.10％，且该方法操作简单，易于控制，适于工业化操作。除此之外，本发明利用回收的异烟酸制备异烟肼，可以实现资源的循环利用，减少废物排放，同时降低成本，非常适合工业化生产。
【IPC分类】C07D213/79, C07D213/86, C07D213/803
【公开号】CN105085390
【申请号】CN201510537342
【发明人】杨和军, 李洪武, 郭拥政, 蒋栋, 吕士华, 朱铁军, 李 远, 张喜
【申请人】浙江新赛科药业有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月27日