一种制备拉帕替尼的方法和中间体的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及拉帕替尼，具体涉及拉帕替尼的制备方法及中间体，属于药物化学技 术领域。
【背景技术】
[0002] 拉帕替尼（Lapatinib)，化学名为N-(3-氯-4-((3-氟苯基）甲氧基）苯 基）-6-(5-(((2-(甲磺酰基）乙基）氨基）甲基）-2-呋喃基）-4-喹唑啉胺，结构式为：
[0003]
[0004] 作为酪氨酸激酶抑制剂，拉帕替尼针对人类表皮因子生长受体2型（HER2)过度表 达有明显的抑制作用，对J1ER2阳性乳腺癌细胞，以及对曲妥单抗空调乳腺癌有较好的治疗 作用。
[0005] 目前制备拉帕替尼的方法主要有两类，一类是通过构建化合物（V)，从而实现制备 拉帕替尼。
[0006]
[0007] 例如：
[0008]
[0009] 上述化合物I具有易离去基团X，X可以是卤素（如Cl、Br);市售的化合物I和化 合物II在碱性条件下由催化剂催化偶联反应制得化合物III，接下来用化合物III与市售 化合物VI或者其盐反应得到化合物IV，而后化合物IV可以制备成化合物V ;最后将化合物 V与化合物VII进行反应制得目标产物拉帕提尼。该方法的弊端在于，首先其采用了市价昂 贵的化合物II作为起始原料，提高了整体成本，其次在化合物IV合成为化合物V的步骤中 使用了过量的POCIJP Et 3N并用甲苯作为反应溶剂，产生了大量的废气废液，不仅处理困难 还不利于环保，而且路线总收率低。
[0010] 另一类制备方法是，由2-氯-4-硝基苯酚和3-氟苄基溴在碳酸钾作碱乙腈作溶 剂的条件下经过Williamson成醚反应得到醚类化合物，而后该化合物上的硝基经Pt/C氢 气还原为胺。而后该苯胺化合物在i-PrOH做配体与4-氯-6-碘喹唑啉缩合，缩合所得产 物进一步与5-二氧戊环-2-(三丁基锡烷基）-呋喃在DMF作溶剂PdC12 (PPh3) 2为催化剂 的反应条件下进行Stille耦合得到耦合产物。该偶合物的环状缩酮进一步酸解得到醛类 化合物，最后该醛类化合物与2-(甲磺酰基）乙胺反应再经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化 得到终产物拉帕提尼。该方法合成关键偶合物采用了 Stille耦合反应，该反应反应活性不 高而导致了耦合产物收率低，而且该反应采用了有机锡试剂作为原料，该试剂有剧毒不利 于反应处理和环境保护，同时该有机锡化合物售价昂贵，路线合成成本高，而且该路线整体 收率低。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种制备拉帕替尼或其药学上可接受的盐的方法，该方法 采用新颖化合物（Al)转化为所述拉帕替尼。
[0012] 本发明的目的是这样实现的：
[0013] -种制备拉帕替尼或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式A3化合物：
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[0015] 转化为所述拉帕替尼。
[0016] 上述制备拉帕替尼或其药学上可接受的盐的方法，其包含式A3化合物或其盐反 应制得到式A4化合物或其盐：
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[0018] 式A4化合物或其盐与N- (4- (3-氟苄氧基）-3-氯苯基）-6-碘喹唑啉-4-胺反应 制得式A5化合物或其盐：
[0019]
[0020] 式A5化合物或其盐转化为所述拉帕替尼。
[0021] 上述式A3化合物或其盐反应制得到式A4化合物或其盐优选
[0022] 在低温下正丁基锂与异丙基氯化镁形成nBu2iPrMgLi复合物与化合物A3卤 代位点交换后再与硼酸三甲酯反应制得式A4化合物或其盐；所述低温为0~-20°C，优 选-10 ~-20°C。
[0023] 上述式A5化合物或其盐可以采用如下方法制备：
[0024]
[0027] 上述2-氯-4-硝基苯酚和3-氟苄基溴制备化合物B3步骤，在碱性条件下进行， 优选1( 20)3作碱，乙腈为溶剂。
[0028] 上述式B3制备M步骤为硝基的还原，优选Pd/H2、锌粉还原。
[0029] 上述式Bl与草酰氯制备式B2。
[0030] 上述式B2与M在异丙醇作溶剂制得式B5。
[0031] 具体的说，一种制备拉帕替尼的方法，采用以下制备路线：
[0032]
[0033] a为K2C03;b为锌粉；c为草酰氯；d为异丙醇；e为硫酸镁；f为NaBH 4
[0034] g为溴苯；h为异丙基氯化镁/ 丁基锂，硼酸三甲酯；i为醋酸钯/碳酸钾；j为 Pd(0H)2/C，H2。
[0035] 技术效果：
[0036] 本发明使用新化合物Al或A3、A4、A5制备拉帕替尼，开辟了一条全新合成拉帕 替尼的路线。本发明使用市售的5-溴-2-糠醛和2-(甲磺酰基）乙胺盐作为起始原料以 suziki-miyaura親合反应作为关键点在经过总共6步反应得到目标产品拉帕提尼，总收率 达到了 32. 2%，相比传统方法本发明具有高效率和起始原料廉价的优势，而且不需要大型 工业设备，操作简单，适合工业化生产。 实施例
[0037] 为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细 的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发 明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和 调整均属于本发明的保护范围。
[0038] 4-氯-6-碘喹唑啉（化合物B2)的制备：
[0039] 将干燥无水的DMF3. 2ml加入IOml干燥的DCE中，同时将该反应体系置于低温冷 却槽中0°搅拌，而后将草酰氯5. 3ml (60mmol)加入25ml干燥无水的DCE中配置成溶液， 将该溶液逐滴缓慢的滴入上诉反应体系内，保持搅拌，全程用氮气保护。滴加过程中发现 反应体系中有白色固体析出，滴完后将反应移除低温冷却槽，室温搅拌5分钟。而后将化 合物I (5. Og 18mmol)加入反应体系，加完后将反应移入油浴锅升温回流反应1小时，全 程氮气保护。1小时后将反应移出油浴锅保持搅拌降温至室温，加入约100mL冰水搅拌用 DCM(100mLX3)萃取分液，水层再次用DCM萃取分液，合并有机相用无水硫酸钠干燥，最后 减压浓缩得到浅灰色固体 4. 36g(收率 92. 7% )。1H NMR(400MHz，CDCl3) S 9. 06(s，1H)， 8. 65(d，J = I. 9Hz，1H)，8. 20(dd，J = 8. 8,1. 9Hz，1H)，7. 79(d，J = 8. 8Hz，1H)。
[0040] 4- (3-氟苄氧基）-3-氯硝基苯（化合物B3)的制备：
[0041]将 2-氯-4-硝基苯酚（9. 02g，52mmol)，3-氟苄基溴（9. 85g，52mmol)和乙腈 90ml加入反应瓶中，同时将碳酸钾（7. 0g，57mmol)加入其中在氮气保护下60°回流反应 两个小时而后反应降至室温，向反应瓶中倒入80ml水，减压过滤得到固体，滤饼用乙酸 乙酯洗涤两次（50mlX2)，最终固体产品有（13. 16g，收率95% )。1H NMR(400MHz，DMS0) S 8. 35 (d，J = 2. 8Hz，1H)，8. 26 (dd，J = 9. 2, 2. 8Hz，1H)，7. 54-7. 43 (m，2H)，7. 36-7. 29 (m， 2H)，7. 22 (ddd，J = 10. 9, 5. 3,1. 4Hz，1H)，5. 41 (s，2H)。
[0042] 4- (3-氟苄氧基）-3-氯苯胺（化合物M)的制备：
[0043] 将化合物B3( (8. 70g，25. Immol)搅拌溶解于150ml乙醇中，加入锌粉（10. 10g， 154mmol)将反应移入油浴锅加热至60°搅拌反应，同时滴加氯化铵（3. 30g，61.8mmol)的 水溶液30ml，滴加完后保持该温度搅拌12小时。将锌粉减压过滤除去而后滤液减压浓缩 得到浅灰色固体，该固体用乙醚洗涤最后的产品7. 63g(产率98% )? NMR(400MHz，⑶Cl3) S 7. 69 (td，J = 8. 0, 5. 8Hz，1H)，7. 59-7. 52 (m，2H)，7. 36 (td，J = 8. 4, 2. 3Hz，1H)，7. 13 (dd， J = 7. 4,5. 7Hz，2H)，6. 86(dd，J = 8. 6,2. 8Hz，1H)，5. 39(s，2H)，3. 85(s，2H)。
[0044] N- (4- (3-氟苄氧基）-3-氯苯基）-6-碘喹唑啉-4-胺（化合物B5)的制备：
[0045]将化合物 B2(5.70g，19.70mmol)和化合物 B4(4.90g，19.70mmol)加入单口瓶中， 同时加入异丙醇150_1加热回流过夜。反应结束后将反应体系温度降至室温，固体产物沉 淀下来，解压过滤得滤饼，将滤饼烘干得到产物9. IOg (产率90. 72 % )，该产物纯度高无需 纯化。1H NMR(400MHz，DMS0) S 9. 86(s，1H)，8. 96(d，J = I. 7Hz，1H)，8. 62(s，1H)，8. 12(dd， J = 8.7，1.8Hz，lH)，8.03(d，J = 2.6Hz，lH)，7.75(dd，J = 9.0,2.6Hz，lH)，7.57(d，J =8. 7Hz，1H)，7. 47 (dd，J = 8. I，6. OHz，1H)，7. 37-