>[0052] 优选的，上述4-溴吡啶盐酸盐酯化反应得4-溴吡啶-2-甲酸乙酯的方式中，将反 应体系加入水中，充分搅拌30min，分液，反复此操作，直至水相无色。
[0053] 进一步，氨化反应中，4-溴吡啶-2-甲酸乙酯的粗品和氨水的比例为lkg/3~5升 (优选为lkg/4升）；反应温度为20~30°C，TCL检测反应结束，氨化反应中，反应时间以薄 层层析板检测至原料消失来为止。
[0054] 具体的，4-溴吡啶-2-甲酸乙酯氨化得4-溴吡啶-2-甲酰胺的方法为：将4-溴吡 啶-2-甲酸乙酯分批滴加入氨水中，甲烷搅拌过夜，离心，得到粗品用乙酸乙酯泡洗，离心， 得到4-溴吡啶酰胺。
[0055] 进一步，霍夫曼降解反应中，4-溴吡啶-2-甲酰胺、氢氧化钠、溴单质的摩尔比为： 4-溴吡啶-2-甲酰胺：氢氧化钠：溴单质=1 : 2~6 : 1. 4~2. 5,4_溴吡啶-2-甲酰 胺、氢氧化钠、溴素总称为反应原料，水的添加量为5~15L/kg反应原料；霍夫曼降解反应 的温度为65~90°C，TCL检测至反应结束，降至室温，离心，得到粗品，用甲苯结晶，得到纯 品2_氛基_4漠P比啶。
[0056] 优选的，霍夫曼降解反应中，4-溴吡啶-2-甲酰胺、氢氧化钠、溴单质的摩尔比为： 4-溴吡啶-2-甲酰胺：氢氧化钠：溴素=1 : 6 : 1. 75,水的添加量为10L/kg反应原料； 霍夫曼降解反应的温度为80°C。
[0057] 具体的，4-溴吡啶酰胺反应得2-氨基-4溴吡啶的方法为：氢氧化钠水溶液降温 至〇度，再向其中滴加溴单质，滴完降温至不高于10度，再分批加入4-溴吡啶酰胺，加完保 温搅拌至少一个小时，然后加热至65~90°C (优选为80°C )反应至少一个小时（优选为 1小时），TCL检测至反应结束，降至室温，离心，得到粗品，用甲苯结晶，得到纯品2-氨基-4 溴吡啶。
[0058] 下面结合实施例对本发明的【具体实施方式】做进一步的描述，并不因此将本发明限 制在所述的实施例范围之中。
[0059] 实施例1
[0060] 第一步：于20升三口瓶中加入丙酮酸乙酯，降温至0度，机械搅拌下滴加双氧水， 滴加过程控制温度〇度以下，滴完放置待用；
[0061] 于200升反应釜中加入二氯甲烷以及4-溴吡啶盐酸盐游离后的二氯甲烷溶液 (如取5公斤4-溴吡啶盐酸盐，溶于30升水中，用碳酸氢钠调PH至8,用50升二氯甲烷分 三次萃取），硫酸亚铁和浓度为50wt %的硫酸水溶液，搅拌下降温至零下10度，滴加之前20 升反应瓶中制好的试剂，滴加过程温度控制在零下10度到0度之间，滴完保温搅拌一小时， TCL检测反应结束，将反应体系加入100升水中，充分搅拌30分钟，分液，反复此操作，至水 相无色，有机相浓缩，得到粗品8. 5公斤，为棕红色液体A，不需纯化，直接用于下一步。
[0062] 实施例1中第一步各原料配比及第一步反应条件及所得收率如表1所示。
[0063] 第二步：将8. 5公斤A分批加入35升氨水中，甲烷搅拌过夜，离心，得到粗品用乙 酸乙酯泡洗，离心，得到酰胺4. 5公斤；
[0064] 第三步：于50升反应釜中加入水，氢氧化钠，搅拌下降温到0度，滴加溴素，滴完 降温至零下10度，分批加入酰胺，加完保温搅拌一个小时，然后加热至80度反应一个小时， TCL检测至反应结束，降至室温，离心，得到粗品，用甲苯结晶，得到纯品1. 5公斤。实施例1 第三步各原料配比及第三步反应条件及所得产品的纯度和收率如表2所示。
[0065] 实施例 2-10
[0066] 实施例2-10中第一步各原料配比及第一步反应条件及所得收率如表1所示，实施 例2-10中第三步各原料配比及第三步反应条件及所得产品的纯度和收率如表2所示；其他 步骤及工艺条件均与实施例1相同。
[0067] 表 1
[0068]
【主权项】
1. 2-氨基-4溴吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 酯化反应：4_溴吡啶盐酸盐酯化得到4-溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品； (2) 氨化反应：4_溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品经氨化得到4-溴吡啶-2-甲酰胺； (3) 霍夫曼降解反应：4_溴吡啶-2-甲酰胺经霍夫曼降解得到2-氨基-4-溴吡啶； 其合成路线如式I所示：2. 根据权利要求1所述的2-氨基-4溴吡啶的制备方法，其特征在于，酯化反应的反应 式如式II所示：所述酯化反应为：以4-溴吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、双氧水、硫酸亚铁、硫酸和二氯甲 烷为原料；其中，4-溴吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、双氧水、硫酸亚铁称作反应原料，其摩尔配 比为：4_溴吡啶盐酸盐：丙酮酸乙酯：双氧水：硫酸亚铁=I : 1~5 : 1~5 : 1~5;硫 酸的用量为〇. 5~I. 5L/kg反应原料，二氯甲烷的用量为10~20L/kg反应原料；反应温度 SO。。。3. 根据权利要求2所述的2-氨基-4溴吡啶的制备方法，其特征在于，酯化反应中反应 原料的摩尔配比为：4_溴吡啶盐酸盐：丙酮酸乙酯：双氧水：硫酸亚铁=1 : 3~5 : 3~ 5丨3~5〇4. 根据权利要求2或3所述的2-氨基-4溴吡啶的制备方法，其特征在于，酯化反 应中，硫酸用量为lL/kg反应原料，二氯甲烷用量20L/kg反应原料；硫酸的质量浓度为 30% -70%。5. 根据权利要求2~4任一项所述的2-氨基-4溴吡啶的制备方法，其特征在于， 酯化反应采用下述方式进行：将二氯甲烷、4-溴吡啶盐酸盐游离后的二氯甲烷溶液、 硫酸亚铁以及硫酸于低于零下l〇°C下搅拌反应，然后滴加丙酮酸乙酯-双氧水溶液，滴加 过程中温度控制在零下10度到O度之间，滴完继续保温搅拌至少1小时，TCL检测反应结 束；再将反应体系与水通过搅拌、分液，直至水相无色，浓缩有机相得4-溴吡啶-2-甲酸乙 酯粗品； 其中，4-溴吡啶盐酸盐游离后的二氯甲烷溶液由下述方法制得：4_溴吡啶盐酸盐溶于 水中，调pH至7~9,用二氯甲烷萃取至少三次；丙酮酸乙酯-双氧水溶液由下述方法制得： (TC下在丙酮酸乙酯中滴加双氧水，滴加过程中温度控制在0°C以下，然后将丙酮酸乙酯与 双氧水搅拌混匀。6. 根据权利要求1~5任一项所述的2-氨基-4溴吡啶的制备方法，其特征在于，氨化 反应的反应式如式III所示：其中，4-溴吡啶-2-甲酸乙酯的粗品和氨水的比例为lkg/3~5升；反应温度为20~ 30 cC 〇7. 根据权利要求6所述的2-氨基-4溴吡啶的制备方法，其特征在于，所述氨化反应 为：将4-溴吡啶-2-甲酸乙酯分批滴加入氨水中，甲烷搅拌过夜，离心，得到粗品用乙酸乙 酯泡洗，离心，得到4-溴吡啶酰胺。8. 根据权利要求1~7任一项所述的2-氨基-4溴吡啶的制备方法，其特征在于，霍夫 曼降解反应的反应式如式IV所示：其中，4-溴吡啶-2-甲酰胺、氢氧化钠、溴单质的摩尔比为：4_溴吡啶-2-甲酰胺：氢 氧化钠：溴单质=1 : 2~6 : 1. 4~2. 5,4_溴吡啶-2-甲酰胺、氢氧化钠、溴单质总称 为反应原料，水的添加量为5~15L/kg反应原料；霍夫曼降解反应的温度为65~90°C。9. 根据权利要求8所述的2-氨基-4溴吡啶的制备方法，其特征在于，霍夫曼降解反 应中，4-溴吡啶-2-甲酰胺、氢氧化钠、溴单质的摩尔比为：4-溴吡啶-2-甲酰胺：氢氧化 钠：溴素 =I : 6 : 1. 75~2. 5,水的添加量为10L/kg反应原料；霍夫曼降解反应的温度 为 80°C。10.根据权利要求8或9所述的2-氨基-4溴吡啶的制备方法，其特征在于，霍夫曼降 解反应为：氢氧化钠水溶液降温至〇°C，再向其中滴加溴单质，滴完降温至不高于10°C，再 分批加入4-溴吡啶酰胺，加完保温搅拌至少一个小时，然后加热至65~90°C反应至少一个 小时，TCL检测反应结束，降至室温，离心，得到粗品，用甲苯结晶，得到2-氨基-4溴吡啶。
【专利摘要】本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及2-氨基-4-溴吡啶的合成方法。本发明提供一种2-氨基-4溴吡啶的制备方法，包括以下步骤：(1)酯化反应：4-溴吡啶盐酸盐酯化得到4-溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品；(2)氨化反应：4-溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品经氨化得到4-溴吡啶-2-甲酰胺；(3)霍夫曼降解反应：4-溴吡啶-2-甲酰胺经霍夫曼降解得到2-氨基-4-溴吡啶；其合成路线如式I所示。本发明所提供的方法原料成本低廉，收率高，反应操作简单，三废处理方便，易于实现工业化。。
【IPC分类】C07D213/81, C07D213/79, C07D213/803, C07D213/73
【公开号】CN105153023
【申请号】CN201510652275
【发明人】寿越晗
【申请人】成都同创源医药科技有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年10月10日