一种吡喹酮的制备新方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种抗寄生虫药物的制备方法，具体涉及一种制备吡喹酮的方法。
【背景技术】
[0002] 在饲养的家畜和家禽的过程中，家畜和家禽很容易受到寄生虫感染而引发一系列 疾病，严重者可能引发瘟疫，对整个畜牧产业的破坏性是非常大的。近年的研究表明，全球 畜牧业对抗寄生虫领域非常重视，不断的有新药和新工艺涌现，抗寄生虫类的兽药也广泛 应用于畜牧业。
[0003] 本专利涉及的一种抗寄生虫药吡喹酮，由于其开发时间较早，且抗寄生虫的广谱 性，毒副作用小，不易产生抗药性等众多优点，现在市场用量很大，并使得其现在在抗球虫 药市场上占据了相当的市场份额，因此，进一步改进吡喹酮的生产工艺对于抗寄生虫药和 兽药的研发应用都有着重要的意义。
[0004] 关于吡喹酮的合成，在中外文献均有报道，主要有以下几种方法： 1，德国专利（专利号2504250和专利号2508947)报道的采用异喹啉作为原料的合成 方法，该方法为目前应用最为广泛的方法，中国专利（公开号101445507)虽然对工艺进 行了改进，但是生产过程中仍然无法避免使用到氰化钠等剧毒原料，并且使用了贵金属催 化剂，能耗大的同时也提高了生产成本，不利于实现绿色生产； 2，文献（Tetrahedron，1998, 54 :7395-7400)中采用苯乙胺和氯乙酰氯为原料的合成 方法，该方法能实现绿色生产，有效的控制了污染，但是该方法合成路线中用到了氨基乙 醛缩二甲醇等原料，该原料价格昂贵，在该方法中用量较大，使得成本较高，并且副反应 多，分离困难，应用前景较小； 3，美国专利（专利号4523013)采用二乙腈胺作为主要原料的合成方法，该方法相对 而言，原料较不易得，并且各步反应条件要求比较苛刻，成本较高，不适合大规模制备。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺步骤短、便于操作且无损环境的 抗寄生虫药物吡喹酮的制备方法。
[0006] 为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
[0007] 本发明是通过如下技术方案来实现的： 一种吡喹酮的制备方法，以式（I)表示的吡喹酮按照如下步骤获得：
A. 2-(环己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II)的制备 在反应器中加入甘氨酸乙酯0. 77-0. 88倍(重量比)，碳酸钠0. 72-0. 75倍(重量比）和 二氯甲烷8-12倍(重量比)，搅拌均匀后滴加加入环己基甲酰氯1倍，加毕后室温搅拌反 应6-8小时，然后过滤除去不溶物，有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，蒸馏除去溶剂得到 2-(环己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II) B. 2-(N-(2, 2-二甲氧基乙基）环己基甲酰胺基）乙酸乙酯(HI)的制备 在反应器中加入2-(环己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II) 1倍，氢化钠1.2-1. 5倍(重量 比）和无水四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺10-16倍(重量比)，室温搅拌三十分钟后，滴 加加入溴代乙醛缩二甲醇〇. 79-0. 96倍(重量比)，滴加完毕后，升温至50-60°C继续搅拌反 应8-12小时，然后冷却至室温，反应液倒入水中，分液，分出有机相，水相用二氯甲烷2-3 倍(重量比）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到 2- (N-(2,2-二甲氧基乙基）环己基甲酰胺基）乙酸乙酯(III) C.N-(2,2-二甲氧基乙基）-N-(2-氧杂_2_(苯乙基氨基）乙基）环己基甲酰胺（IV) 的制备 在反应器中加入2-(N-(2, 2-二甲氧基乙基）环己基甲酰胺基）乙酸乙酯(III)1倍，0 _苯乙胺0. 4-0. 45倍(重量比)，碳酸钠0. 35-0. 36倍(重量比）和甲醇或乙醇8-12倍(重 量比），搅拌均匀后升温回流反应12-16小时，然后冷却至室温倒入水中，加入二氯甲烷 3- 4倍(重量比）萃取，分液，分出有机相，干燥后蒸馏除去溶剂，得到N-(2, 2-二甲氧基乙 基）-N-(2-氧杂-2-(苯乙基氨基）乙基）环己基甲酰胺(IV) D. 吡喹酮（I)的制备 在反应器中加入浓硫酸3-4倍(重量比)，在搅拌条件下分批加入N-(2, 2-二甲氧基乙 基）-N-(2-氧杂-2-(苯乙基氨基）乙基）环己基甲酰胺（IV) 1倍，控制加入速度，保持混 合物温度不超过50°C，加毕后继续室温搅拌反应6-8小时，然后将反应混合物倒入水中，过 滤收集固体，干燥后得到粗品吡喹酮，粗品经过乙酸乙酯重结晶后得到精品吡喹酮（I)。
[0008] 本发明的优点： 1.本发明采用的各步原料均为市售，来源广泛，供应充足，并且避免了使用传统工艺中 的尚毒原料氛化纳等。
[0009] 2.本发明反应步骤短，四步反应即从原料得到产品，有效的提高了整体收率并降 低了成本。较现有方法而言，缩短了反应步骤，在降低污染实现绿色生产的同时也有效的控 制了成本，使得该方法的工业化大生产成为可能。
【具体实施方式】
[0010] 下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的： 实施例1 A. 2-(环己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II)的制备 在反应器中加入甘氨酸乙酯（128. 4g，1. 2mol)，碳酸钠（106g，1. Omol)和二氯甲烧 (175(^)，搅拌均匀后滴加加入环己基甲酰氯（1468，1.〇!11〇1)，加毕后室温搅拌反应8小时， 然后过滤除去不溶物，有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，蒸馏除去溶剂得到2-(环己基甲 酰胺基）乙酸乙酯（II)，为183. 5g，收率约86. 2%。产物不需要进一步纯化可直接用于下一 步反应。
[0011] 取少量纯化后核磁检测数据如下： lH-NMR(CDC13,300MHz):SL 27-1.29，（3H，t)，L46-L83(10H，m)，2.35-2.41(lH，m)，4. 11-4. 18(4H，m)。
[0012] B. 2-(N-(2,2-二甲氧基乙基）环己基甲酰胺基）乙酸乙酯(III)的制备 在反应器中加入2-(环己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II) (213g，1.0mol)，氢化钠（36g， 1. 5mol)和无水四氢呋喃（3400g)，室温搅拌三十分钟后，滴加加入溴代乙醛缩二甲醇 (203g，1. 2mol)，滴加完毕后，升温至50-60°C继续搅拌反应12小时，然后冷却至室温，反应 液倒入水中，分液，分出有机相，水相用二氯甲烷（600g)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干 燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到2-(N-(2, 2-二甲氧基乙基）环己基甲酰胺基） 乙酸乙酯(III)，为197. 2g，收率约65. 5%。产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
[0013] 取少量纯化后核磁检测数据如下： 1H-NMR(CDC13, 300MHz) : S 1. 29-1. 31(3H，t)，1. 48-1. 80(10H，m)，2. 37-2. 42(lH，m)，3 .49-3. 55 (8H, m), 4. 15-4. 17 (2H, q), 4. 83 (1H, t), 4. 95 (2H, s) 〇 〇
[0014] C. N-(2,2-二甲氧基乙基）-N-(2-氧杂-2-(苯乙基氨基）乙基）环己基甲酰胺 (IV)的制备 在反应器中加入2-(N-(2,2-二甲氧基乙基）环己基甲酰胺基）乙酸乙酯(III) (301g， 1. Omol)，0 -苯乙胺（133. lg，1. lmol)，碳酸钠（108g)和甲醇（3600g)，搅拌均勾后升温回 流反应16小时，然后冷却至室温倒入水中，加入二氯甲烷（1200g)萃取，分液，分出有机相， 干燥后蒸馏除去溶剂，得到N-(2, 2-二甲氧基乙基）_N_ (2-氧杂-2-(苯乙基氨基）乙基） 环己基甲酰胺（IV)，为306. 2g，收率约81. 4%。
[0015] 1H-NMR (CDC13, 300MHz) : 8 1. 46-1. 82 (10H, m), 2. 38-2. 43 (1H, m), 2. 83 (1H, t)，3. 39-3. 56 (10H, m)，4. 62 (2H, s)，4. 81 (1H, t)，7. 28-7. 39 (5H, m)。
[0016] D.吡喹酮（I)的制备 在反应器中加入浓硫酸（150g)，在搅拌条件下分批加入N-(2, 2-二甲氧基乙 基）-N-(2-氧杂_2_(苯乙基氨基）乙基）环己基甲酰胺（IV) (37.68,0.1111〇1)，控制加入 速度，保持混合物温度不超过50°C，加毕后继续室温搅拌反应12小时，然后将反应混合物 倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到粗品吡喹酮，粗品经过乙酸乙酯重结晶后得到精品吡 喹酮（I )，为 24. 5g，收率约 78. 5%。熔点 137-140°C。
[0017] 1H-匪R(CDC13, 400MHz) : s 1. 26-1. 80 (10H, m), 2.47 (1H, m), 2.72-2.93 (4H, m), 4.11 (1H, d), 4.46 (1H, d), 4.81-4.85 (2H,m), 5.20 (1H, dd), 7.11-7.25 (4H, m).MS(EI),m/z 313. l(M+H)+〇
[0018] 实施例2 其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-(环己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II)的制备 方法如下： 在反应器中加入甘氨酸乙酯（107g，1. Omol)，碳酸钠（106g，1. Omol)和二氯甲烧 (1170g)，搅拌均匀后滴加加入环己基甲酰氯（146g，1.0mol)，加毕后室温搅拌反应6小时， 然后过滤除去不溶物，有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，蒸馏除去溶剂得到2-(环己基甲 酰胺基）乙酸乙酯（II)，为165. 3g，收率约77.6%。产物不需要进一步纯化可直接用于下一 步反应。
[0019] 实施例3 其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-(环己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II)的制备 方法如下： 在反应器中加入甘氨酸乙酯（117. 7g，1. lmol)，碳酸钠（106g，1. Omol)和二氯甲烧 (1500g)，搅拌均匀后滴加加入环己基甲酰氯（146g，1. Omol)，加毕后室温搅拌反应7小时， 然后过滤除去不溶物，有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，蒸馏除去溶剂得到2-(环己基甲 酰胺基）乙酸乙酯（II)，为175. 2g，收率约82. 3%。产物不需要进一步纯化可直接用于下一 步反应。
[0020] 实施例4 其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的2- (N- (2, 2-二