一种交联透明质酸、抑制关节疾病疼痛的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及一种交联透明质酸、抑制关节疾病疼痛的药物组 合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 在老龄化加速的现代社会，关节疼痛和起因于关节退行性变的骨关节炎（下文中 称为0A)是全世界最常见的关节疾病，成为老年人日常生活中引起不便的身体伤残的主要 原因之一。
[0003] 现在，作为0A的治疗，例如有广泛用于治疗各种疼痛的非酱体抗炎药等镇痛药的 经口给药治疗W及透明质酸溶液的关节内给药治疗。
[0004] 前者是一种通过具有明确镇痛效果的合成药物，W缓解关节疼痛为目的的对症疗 法的治疗方法。
[0005] 另一方面，后者是通过透明质酸具有的润滑作用、减震作用、软骨代谢改善作用和 关节疼痛抑制作用，W治疗关节疾病为目的的治疗方法，所述关节疾病是由关节液减少和 关节软骨退变引起的关节机能下降。
[0006] 下文中，在本说明书中，透明质酸或由其衍生的基团简称为"HA"。
[0007]目前，作为使用透明质酸及其衍生物作为关节内给药制剂（下文中简称为IA-HA 制剂），市售制剂为含有透明质酸钢水溶液的制剂和含有交联透明质酸衍生物水溶液的制 剂。例如，作为含有透明质酸钢水溶液的IA-HA制剂，列举ARTZ(注册商标）、SYNVISC(注 册商标）、HYALGAN(注册商标）和0RTH0VISC(注册商标）等。作为含有交联透明质酸衍生 物水溶液的IA-HA制剂，列举SYNVISC(注册商标）和DUR0LANE(注册商标）。SYNVISC(注 册商标）是通过少量醒W共价键交联得到的透明质酸衍生物和通过二己帰基讽进一步交 联该衍生物得到的透明质酸衍生物组成的。DUR0LANE(注册商标）是环氧交联的关节保护 剂（美国公开公报US2006/0148755)。
[0008] 为了达到理想的治疗效果，送些IA-HA制剂基本上每1周-2周进行给药（The JournalofRheumatology2004,31 :4，pp. 775-782;CurrentMedicalResearchand 化inion11 :205-213,1988)。由于透明质酸具有粘弹性，送些IA-HA制剂经关节内给药时， 所用的注射针相比普通注射剂用针要粗。因此，与给予通常的注射剂相比，侵袭性和穿刺痛 感更强。此外，由于传统的产品有每周连续给药的必要性，对于居住在远离医院的患者或由 于工作关系不方便每周来医院就诊的患者来说，是一个很大的负担。因此，期待给药次数 少、显示与传统的IA-HA制剂相同或更好治疗效果的制剂。
[000引作为使用（SYNVISC(注册商标））的新处方，最近报道了使单次给药量增加Η倍的、适于单次给药的制剂（SYNVISC-0NE(商标）），根据该报道，送样单次给药后，显示 26周的治疗效果（Α畑首先于2009年3月19日W10. 1136/ard. 2008. 094623在线公开）。 然而，送样的治疗效果是单次给予传统的Η次给药量化ml)的结果。将传统Η倍剂量的制 剂一次性注射入关节内，具有给患者带来很大负担送样的缺点。
[0010] 此外，有报道称，与市售交联透明质酸交联形式不同的光交联透明质酸衍生物经 关节内给药的关节疾病治疗药物，W单次给药具有持续的效果，但没有具体公开或教导关 于对人类0A治疗的超长期的持续性效果（国际公开公报W02008/069348)。
[0011] 此外，IA-HA制剂着眼于通过综合性地改善关节机能W长期改善患者的生存质 量怕化)，但几乎不能期待达到如非酱体抗炎镇痛药郝样速效性的镇痛效果（TheJournal ofMieumatology2004,31 ;4，pp. 775-782sOsteoArt虹itisandCa;rtilage(2004) 12， 642-649 ;A畑首先于 2009 年 3 月 19 日W10. 1136/ard. 2008. 094623 在线公开； Art虹itis&Rheumatism,Vol. 43,No. 9,PP.1905-1915(2000))。
[0012] 如上所述，虽然存在大量的lA-HA制剂，但没有报道送样的关节内给药制剂；该制 剂不增加每次给予量，通过单次给予，长期地、特别是从介入性的观点看显示半年W上的长 期效果，所述效果与传统的IA-HA制剂多次给予的效果相比相同或更好。
[0013] 因此，所需的制剂为能够快速地显示显著的镇痛作用，并且W较少的给药次数和 给药量取得传统的IA-HA制剂相同或更好治疗效果的制剂。
[0014] 中国发明专利公开号CN102481313A公开了一种抑制疼痛的药物组合物，其在给 药后快速发挥镇痛作用，而且不像传统制剂的多次给药，而是仅仅单次给药，是对人类关节 疾病持续发挥超长时间效果的关节内给药制剂。但是，其持续性效果还有待提高，W满足本 领域对该类药物更高的要求。
【发明内容】
[0015] 本发明的发明人认真研究解决上述问题，结果发现，传统的IA-HA制剂没有显示 迅速的疼痛减轻效果，但通过使用W低碳数（4或5个碳原子）的氨基醇作为间隔物的交联 透明质酸具有迅速的疼痛减轻效果作用。并且发现，该制剂使用与传统的多次给药用IA-HA 制剂的单次给药量几乎相同的给药量，仅通过单次给药，在半年W上的长时间段内，对人类 关节疾病具有超长期的持续效果，其效果优于中国发明专利公开号CN102481313A公开的 抑制疼痛的药物组合物，从而完成本发明。
[0016]因此，本发明的目的在于提供一种关节内给药制剂，所述制剂在给药后显示快速 的镇痛效果，并且不是多次给药而仅通过单次给药，给药量与传统的多次给予用IA-HA制 剂的单次给药量几乎相同，对人类关节疾病具有超长期的持续效果。
[0017] 本发明包括W下内容：
[0018] (1) 一种交联透明质酸，是通过使通式（1)所示的部分醜胺化的透明质酸的 [Ar-CH=CH-C00-(CH2)"-NH-]m部分的双键环化形成环了焼环而获得，
[0019] [Ar-CH=CH-C00-(CH2)n-NH-]m-HA(1)
[0020] 式中，Ar表示可具有取代基的1-蔡基，η为4或5,HA表示透明质酸的駿酸残基， m表示相对于透明质酸的总駿基被醜胺化的駿基的比例，m为总駿基的5-40%。
[0021] 0)上述（1)所述的交联透明质酸，其中，通式（1)所示的部分醜胺化的透明质 酸的[Ar-CH=CH-C00-(CH2)"-NH-]m部分的双键环化形成环了焼环的比例占双键总数的 10-30%，优选 12% -25%，进一步优选 15% -20%。
[0022] (3) -种抑制关节疾病疼痛的药物组合物，包含交联透明质酸和药学上可接受 载体，所述交联透明质酸是通过使通式（1)所示的部分醜胺化的透明质酸的[Ar-CH=CH-COO- (CH2) 部分的双键环化形成环了焼环而获得，
[0023] [Ar-CH=CH-C00-(邸2)。-畑-]m-HA(1)
[0024] 式中，Ar表示可具有取代基的1-蔡基，η为4或5,HA表示透明质酸的駿酸残基， m表示相对于透明质酸的总駿基被醜胺化的駿基的比例，m为总駿基的5-40%。
[0025] (4)上述（3)所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其中，通式（1)所示的部分 醜胺化的透明质酸的[Ar-CH=CH-C00-(CH2)"-NH-]m部分的双键环化形成环了焼环的比例 占双键总数的10-30%，优选12% -25%，进一步优选15% -20%。
[0026] (5)上述（3)或（4)所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其中，所述交联透明 质酸的含量为药物组合物总量的0.5% (w/v% )-3. 0% (w/v%)，优选0.7 (w/v% )-2. 0% (w/v%)，进一步优选 1. 0% (w/v% )。
[0027] (6)上述（3)至（5)任一项所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其中，所述药 物组合物为注射剂。
[0028] (7)上述（6)所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其中，所述注射剂的单次给 药量为 8ml。
[0029] (8)上述（3)至（7)任一项所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其中，所述药 物组合物为单次给药制剂。
[0030] (9)上述（8)所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其中，所述单次给药制剂W 15周W上的给药间隔进行给药。
[0031] (10)上述（3)至（9)任一项所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其中，所述药 物组合物具有至少15周的持续效果的药物组合物。
[003引 （11)上述做至（10)任一项所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其中，所述