一种索非布韦的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于医药化工领域，具体涉及一种索非布韦（3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯）的制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起 的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约 为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流 行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未 来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的 健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。
[0003]索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开 发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美 国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。还未在中国上市。 是FDA批准的2013年最为重镑的药物。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某 些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦 林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%;针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为 89%-95% ;针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61 %-63%。
[0004]《N-[(2'I0-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-57 -尿苷酰基]-1-丙氨酸1-甲基乙 基酯及其制备方法》(CN102459299A)-文公开了索非布韦的合成方法，以L-丙氨酸异丙酯 盐酸盐为原料。首先二氯磷酸-4-硝基苯酯和苯酚进行反应，然后与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐 进行反应，反应过程中以三乙胺作碱。反应完毕后经过处理得到粗产物，然后粗产物进行色 谱分离，得到的产物约为约1:1的非对映体混合物，然后经过拆分可以得到手性的（S)-2-[(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。该方法以4-硝基苯酚为原料，该原料 属于易爆物质，五氟苯酚价格比较昂贵，并且反应温度很低(_78°C)。工业化生产陈本较高， 并且存在生产安全隐患。
[0005] 《一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法》 (CN103804446A)-文公开了一种索非布韦的合成方法，将L-丙氨酸异丙酯或其酸式盐与二 氯磷酸苯酯反应得到（S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯，再与4-三氟甲基苯酚反 应，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯后，拆分得 到(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯;最后与(2'R)-2'_ 脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到3,5_二苯甲酰基-2-去 氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯。该法以4-三氟甲基苯酚作为离去基团，拆分效率较低，只 有 25%。
【发明内容】
[0006]本发明提供了 一种索非布韦（3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯）的制备方法，以4-三氟甲氧基苯酚作为离去基团，拆分效果好，提高了反应收率，适合 工业化生产。
[0007]本发明具体技术方案如下： 一种索非布韦的制备方法，步骤包括： (1) 以（S)-2_苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯作为起始原料，在碱作用下与4-三氟 甲氧基苯酚反应，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸 异丙酯； (2) 拆分外消旋2-[ (4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，得到 (S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯； (3) 将(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与（2' R)_2'_脱氧_2'_氟-2'-甲基脲苷在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到索非布韦。
[0008] 上述步骤（1)所述碱优选三乙胺，优选反应温度为0~10°C。更优选在5°C及以下反 应，反应时间一般控制在12-24小时即可。可进一步包括精制步骤:加入冷水洗涤，然后用饱 和食盐水洗涤，减压浓缩有机溶剂，真空干燥后直接用于下步的拆分，而不需要进行柱层析 提纯。
[0009] 上述步骤(2)拆分过程具体为常温下将外消旋2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧 基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯溶于醚类和/或烷烃类溶剂，然后降温至在-50~-10°C，析出 (S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。所述醚类溶剂选 自甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种;所述烷烃类溶剂选自C5-C7的直链或支链 的饱和或不饱和烷烃。可进一步包括精制步骤:将反应液冷却到-20°C后，在_20°C下搅拌， 然后趁冷过滤，用冷却的石油醚洗涤，得到的产品为高纯度的（S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。
[0010] 上述步骤(3)所述空间位阻大的有机碱选自叔丁基氯化镁、叔丁基醇钠、叔丁基醇 钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠。上述反应优选在室温下反应，所述 室温为本领域公知常识，通常指20±5°C，一般控制反应时间为48小时。可进一步包括精制 步骤:将反应猝灭后，用甲基叔丁基醚萃取后，经干燥后，减压蒸馏得到的粗产物用快速柱 层析(200-300目GF254硅胶，溶剂为10-15%乙酸乙酯/石油醚），蒸干溶剂后得到胶状产物。
[0011] 本发明所述的起始原料（S)-2_苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯可以参考 CN103804446A公开的方法制备得到，具体的，向L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸苯酯的 混合溶液中加入三乙胺，保持温度为-20~-5°C，加完后在0~15°C下反应，得到(S)-2-苯氧 基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯。
[0012] 本发明整体反应路线如下：
[0013]本发明方法优点： 本发明采用的离去基团是4-三氟甲氧基苯酚，与4-三氟甲基苯酚相比，提高了拆分效 率，达39 %，提高了整体反应收率。
【具体实施方式】
[0014]以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤，但不受实施例限制。
[0015]在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理 解的含义。
[0016]下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只 是为了举例说