一种罗库溴铵的生产工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种罗库溴铵的生产工艺。
【背景技术】
[0002] 罗库溴铵的化学名：1-[(20，3€1，5€[，16|3，17|3)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉 基)-5_雄留烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，其结构式如下：
[0003]
[0004] 罗库溴铵为非去极化留醇类神经肌肉阻断剂，是一起效迅速、中时效的非去极化 肌松药物。因起效迅速、体内无蓄积、不良反应小、恢复迅速、安全性高等特点被广泛用于临 床外科手术，现已在肌松药物中成为大手术的首选药物。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于:提供一种罗库溴铵的生产工艺。
[0006] 为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
[0007] -种罗库溴铵的生产工艺，包括以下步骤：
[0008] (1)、（2β，3α，5α，16β，17β)-2_(4-吗啉基）-16-( 1-吡咯烷基）-3，17-二（乙酰氧 基)-5_雄甾烷的制备
[0009] 将(20，3€[，5€[，160，170)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3，17-二醇 和无水二氯甲烷加入50L反应釜中；降温冷却至0~5°C后，加入乙醋酐，缓慢升温至室温，反 应6~8小时后倒入到冰水混合物中，将温度调节至5°C，加入氨水调pH为8.5，分液，水相用 二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液40°C 减压蒸干得(20，3<1，5€[，160，170)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡略烷基)-3，17-二（乙酰氧基)-5_雄甾烷；
[0010] (2)、（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基）-3_ 羟基-17-乙酰氧 基-5-雄留烷的制备
[0011]将（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-啦咯烷基)-3,17-二（乙酰氧基）_ 5-雄留烷加入二氯甲烷中，室温搅拌均匀后；加入6N盐酸，加毕，调节温度至20-25Γ，搅拌 反应7~8小时；降温至10°C以下，调pH为8~9,分液，水相用10L二氯甲烷提取一次，合并有 机相，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液50 °C减压蒸干，得到（2β，3α，5α， 16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷粗品，再精制、 干燥得到（2β，3α，5α，16β，17β )-2-( 4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷；
[0012] (3)、1-[(20，3€[，5€[，160，170)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基）-5-雄甾烷- 16- 基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物的制备
[0013] 将（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-B马啉基）-16-(l-吡咯烷基）-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄留烷和二氯甲烷加入反应釜中，通入氮气，调节温度至10°C，避光，滴加3-溴丙烯，滴加 时间控制为30分钟，加毕，避光反应10~12小时，加入活性炭，搅拌30分钟;采用无菌过滤器 过滤后得滤液即为1_[ (2β，3α，5α，16β，17β)-17_乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5_雄甾 烧-16-基]-1-(2-丙烯基)吡略烧溴化物粗品，再精制、干燥得到1-[(20，3<1，5€[，160，170)- 17- 乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物。
[0014] 优选地，步骤(2)中精制、干燥具体过程如下：在（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(44?ρ# 基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄留烷粗品中加入丙酮和乙腈，加热至全 部溶解，加入活性炭，加热至80°C，回流搅拌30分钟，热过滤，滤液冷却至15~25°C，析晶5小 时以上，压滤，滤饼用乙腈洗涤，50 °C真空干燥15小时后得到（2β，3a，5a，16β，17β) -2- (4-吗 琳基)-16_( 1 -Ρ比略烷基)_3_羟基_17_乙醜氧基_5_雄留烧。
[0015] 优选地，步骤(3)中精制、干燥具体过程如下：
[0016] 精制：在反应器中加入乙酸乙酯/乙醚混合液，通入氮气，降温至5~10°C ;避光滴 加 l-[(2β，3a，5a，16β，17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物粗品，滴加时间控制为l小时，滴毕，搅拌l小时后，离心，滤饼用乙酸 乙酯/乙醚混合液洗涤，得滤饼；
[0017] 将滤饼溶于二氯甲烷中，重复上述精制过程一次；
[0018] 干燥:滤饼于55°C真空干燥至恒重得到1-[(20，3€1，5€[，160，170)-17-乙酰氧基-3-羟基 _2_( 4_吗琳基)_5_雄留烧_16_基]_1-(2_丙烯基)P比略烧漠化物。
[0019] 优选地，步骤(3)中乙酸乙酯/乙醚混合液中乙酸乙酯与乙醚的体积比为1:1。
[0020] 本发明的有益效果在于:整个工艺稳定、操作简单，反应条件相对温和，使用的试 剂和原料毒性小，"三废"处理简单，适合工业化生产，产品质量经分析研究，符合临床研究 用质量标准，且稳定性较好。
【附图说明】
[0021] 图1为本发明的合成工艺路线图。
【具体实施方式】
[0022] 罗库溴铵的生产工艺，包括以下步骤：
[0023] (1)、（2β，3α，5α，16β，17β)-2_(4-吗啉基）-16-( 1-吡咯烷基）-3，17-二（乙酰氧 基)-5_雄甾烷的制备
[0024] 反应式
[0025]
[0026] 投料配比
[0027]
[0028]
[0029] 具体操作方法
[0030] 将（20，3〇,5€[，160，170)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3，17-二醇 和无水二氯甲烷加入50L反应釜中；降温冷却至0~5°C后，加入乙醋酐，缓慢升温至室温，反 应6~8小时后倒入到冰水混合物（冰20kg+水20L)中，将温度调节至5°C，加入氨水调pH为 8.5，分液，水相用15L二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗3次，分层，有机层用5kg无水硫 酸钠干燥，压滤，滤液40°(：减压蒸干;得黄色油状物（（20，3€ [，5€[，160，170)-2-(4-吗啉基)-16-(1 -吡咯烷基)-3，17-二（乙酰氧基)-5-雄甾烷)约3.4kg，收率96~102 %。
[0031 ] (2)、（2β，3α，5α，16β，17β)-2_(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基）-3_羟基-17-乙酰氧 基-5-雄留烷的制备 [0032] 反应式
[0033
[0034]投料配比
[0035]
[0036]
[0037] 具体操作方法
[0038] 在 100L 反应釜中将（20，3〇,5€[，160，170)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3，17-二