（乙酰氧基)-5_雄留烷加入二氯甲烷中，室温搅拌均匀后;加入6N盐酸，加毕，调节温度至 20-25°C，搅拌反应7~8小时；降温至10°C以下，加入5 %氨水调pH为8~9，分液，水相用10L 二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗3次，分层，有机层用5.0kg无水硫酸钠干燥，压滤，滤 液50 °C减压蒸干，得黄色固体粗品3.0kg。
[0039]精制：在黄色固体粗品中加入2L丙酮和50L乙腈，加热至全部溶解，加入活性炭 150g，加热至80°C，回流搅拌30分钟，热过滤，滤液冷却至15~25°C，析晶5小时以上，压滤， 滤饼用少量乙腈洗涤，50 °C真空干燥15小时，称重得白色固体（（2β，3α，5a，16β，17β) -2- (4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄留烷)1. lkg，收率约35%。
[0040] (3)、1_[ (2β，3α，5α，16β，17β)-17_乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基）-5_雄甾烷- 16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物的制备 [0041 ] 反应式
[0045]具体操作方法
[0046]将(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(l-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基- 5-雄甾烷和二氯甲烷加入20L反应釜中，通入氮气，调节温度至l(rC左右，避光，滴加 3-溴丙 烯，滴加时间控制为30分钟，加毕，避光反应10~12小时，加入55克活性炭，搅拌30分钟;采 用无菌过滤器过滤后得滤液，备用；
[0047] 精制：在100L反应器中加入乙酸乙酯/乙醚(体积比为1:1)混合液55L，通入氮气， 降温至5~10°C ;避光滴加上述滤液，滴加时间控制为1小时，滴毕，搅拌1小时后，离心，滤饼 用少量乙酸乙酯/乙醚洗涤，得滤饼。
[0048]将滤饼溶于二氯甲烷中，重复精制过程一次；
[0049] 干燥:滤饼于55°C真空干燥至恒重，称重为lkg，收率约90 %。工艺总收率:约30 %， 同时，产物的纯度在99.5 %以上。
【主权项】
1. 一种罗库溴铵的生产工艺，其特征在于:包括以下步骤： (1) 、（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二（乙酰氧基)-5_ 雄甾烷的制备 将(20，3€1，5€[，16|3，17|3)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3，17-二醇和无 水二氯甲烷加入50L反应釜中；降温冷却至0~5°C后，加入乙醋酐，缓慢升温至室温，反应6 ~8小时后倒入到冰水混合物中，将温度调节至5°C，加入氨水调pH为8.5,分液，水相用二氯 甲烷提取一次，合并有机层，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液40°C减压 蒸干得(2β，3α，5α，16β，17β)-2_(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二（乙酰氧基)-5_雄 留火元； (2) 、（20，3<1，5€[，160，170)-2-(4-吗琳基) -16-(1-[1比略烷基)-3-羟基 -17-乙醜氧基-5-雄甾烷的制备 将(20，3€[，5€[，160，170)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3，17-二（乙酰氧基)-5-雄 甾烷加入二氯甲烷中，室温搅拌均匀后;加入6N盐酸，加毕，调节温度至20-25°C，搅拌反应7 ~8小时；降温至10°C以下，调pH为8~9,分液，水相用10L二氯甲烷提取一次，合并有机相， 水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液50°C减压蒸干，得到（2β，3α，5α，16β， 17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷粗品，再精制、干燥 得到（20，3€1，5€ [，16|3，17|3)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾 烧； (3) 、1-[(20，3€[，5€[，160，170)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基）-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物的制备 将(20，3€[，5€[，160，170)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄 甾烷和二氯甲烷加入反应釜中，通入氮气，调节温度至l〇°C，避光，滴加3-溴丙烯，滴加时间 控制为30分钟，加毕，避光反应10~12小时，加入活性炭，搅拌30分钟;采用无菌过滤器过滤 后得滤液即为1-[(20，3€1，5€ [，16|3，17|3)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基）吡略烧溴化物粗品，再精制、干燥得到1-[(20，3<1，5€[，160，170)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物。2. 根据权利要求1所述的罗库溴铵的生产工艺，其特征在于:步骤(2)中精制、干燥具体 过程如下：在（20，3€1，5€[，16|3，17|3)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧 基-5-雄留烷粗品中加入丙酮和乙腈，加热至全部溶解，加入活性炭，加热至80°C，回流搅拌 30分钟，热过滤，滤液冷却至15~25°C，析晶5小时以上，压滤，滤饼用乙腈洗涤，50°C真空干 燥15小时后得到（20，3€1，5€ [，16|3，17|3)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰 氧基-5-雄甾烷。3. 根据权利要求1所述的罗库溴铵的生产工艺，其特征在于:步骤(3)中精制、干燥具体 过程如下： 精制：在反应器中加入乙酸乙酯/乙醚混合液，通入氮气，降温至5~10°C;避光滴加1_ [(2β，3α，5α，16β，17β)-17-乙醜氧基羟基吗琳基)-5 -雄留烧-16-基]丙稀 基)吡咯烷溴化物粗品，滴加时间控制为1小时，滴毕，搅拌1小时后，离心，滤饼用乙酸乙酯/ 乙醚混合液洗涤，得滤饼； 将滤饼溶于二氯甲烷中，重复上述精制过程一次； 干燥：滤饼于55°C真空干燥至恒重得到1-[ (2β，3α，5α，16β，17β)-17-乙酰氧基-3-羟 基-2_( 4-吗啉基)-5-雄留烧-16-基]-1_( 2-丙烯基)啦略烧溴化物。4.根据权利要求3所述的罗库溴铵的生产工艺，其特征在于:步骤(3)中乙酸乙酯/乙醚 混合液中乙酸乙酯与乙醚的体积比为1:1。
【专利摘要】本发明属于化学合成领域，具体涉及一种罗库溴铵的生产工艺，包括以下步骤：以(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3,17-二醇为起始原料，经酰化后，加入二氯甲烷和6N盐酸生成(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷，最后加入3-溴丙经过反应得到产物。本发明整个工艺稳定、操作简单，反应条件相对温和，使用的试剂和原料毒性小，“三废”处理简单，适合工业化生产，产品质量经分析研究，符合临床研究用质量标准，且稳定性较好。
【IPC分类】C07J43/00
【公开号】CN105566433
【申请号】CN201610028808
【发明人】周如国, 刘维坦, 高彬洁
【申请人】安徽悦康凯悦制药有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年1月15日