(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的盐酸盐的新晶型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2_甲酰胺的盐酸盐的新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(Encenicline)，如式（I)化合 物所示，是由拜耳医药保健公司首先研发，后授权给英维沃(EnVivo)制药公司和田边三菱 (Mitsubishi Tanabe)制药公司开发。该药用于治疗阿尔茨海默氏症和精神分裂症，目前处 于临床III期阶段，临床使用的是Encenicline的盐酸盐。
[0003]
[0004] 药物多晶型(drug polymorphism)是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物 质状态。多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性 等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安 全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视 的重要研究内容之一。
[0005] Encenicline盐酸盐存在多晶型形式，目前，仅英维沃(EnVivo)制药公司在专利 CN103221411A公开了Encenicline盐酸盐的的两种水合物晶型，晶型I和晶型II，但晶型I和 晶型II不稳定，湿度对其影响很大。尚无其他制药公司公开Encenic 1 ine盐酸盐新的多晶 型。
[0006] 基于此，有必要进一步进行Encenicline盐酸盐的多晶型研究和筛选，开发出稳定 性好、引湿性低、适合工业化生产的无水晶型，为药物的后续开发提供更多更好的选择。
【发明内容】
[0007] 本发明提供式(I)化合物的盐酸盐的两种新晶型，分别命名为盐酸盐晶型A和盐酸 盐晶型B，本发明提供的晶型具有良好的稳定性、较低的引湿性、工艺可开发和易处理性等 有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
[0008] 具体的，本发明的一个目的是提供式(I)化合物的盐酸盐晶型A。
[0009] 本发明提供的盐酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 16.60° ±0.2°、19.90° ±0.2°、23·58° ±0.2°处具有特征峰。
[0010] 更进一步的，本发明提供的盐酸盐晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在 2theta值为13.40° ±0.2°、22.50° ±0.2°、19.16° ±0.2°中的一处或两处或三处具有特征 峰;优选的本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为13.40° 土 0.2°、22·50° ±0.2°、19.16° ±0.2°处具有特征峰。
[0011] 更进一步的，本发明提供的盐酸盐晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在 2也6七3值为14.23°±0.2°、24.98°±0.2°、27.65°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征 峰;优选的本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为14.23° 土 0.2°、24.98° ±0.2°、27.65° ±0.2°处具有特征峰。
[0012] 更进一步的，本发明提供的盐酸盐晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本 如图1所示。
[0013] 本发明提供的盐酸盐晶型A，其特征在于，当进行差示扫描量热分析时，在加热至 285°C附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
[0014] 本发明提供的盐酸盐晶型A，其特征在于，当进行热重分析时，在加热至180°C时， 具有约2.1 %的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
[0015] 本发明提供的盐酸盐晶型A，其特征在于，晶型A是无水合物。
[0016] 本发明的另一个目的是提供盐酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，将式（I)化合 物的粉末与盐酸加入到有机溶剂体系内，混悬搅拌，收集固体，并在150°C-200°C条件下干 燥，冷却后所得固体即为盐酸盐晶型A。
[0017] 更进一步的，所述有机溶剂优选卤代烃。
[0018] 更进一步的，所述卤代经优选氯仿。
[0019] 本发明的另一个目的是提供盐酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，将式（I)化合 物的盐酸盐加入到有机溶剂体系内，在50°C-10(TC条件下搅拌，分离固体，所得固体即为盐 酸盐晶型A。
[0020] 更进一步的，所述有机溶剂优选酯类。
[0021] 更进一步的，所述酯类优选乙酸乙酯。
[0022] 本发明的另一个目的是提供式(I)化合物的盐酸盐晶型B。
[0023] 本发明提供的盐酸盐晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 14.10° ±0.2°、18.03° ±0.2°、20.10° ±0.2°、23.70° ±0.2°处具有特征峰。
[0024] 更进一步的，本发明提供的盐酸盐晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在 2theta值为19.51° ±0.2°、17.04° ±0.2°、24·81° ±0.2°中的一处或两处或三处具有特征 峰;优选的本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为19.51° 土 0.2°、17.04° ±0.2°、24.81° ±0.2°处具有特征峰。
[0025] 更进一步的，本发明提供的盐酸盐晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在 2theta值为4.42° ±0.2°、18.47° ±0.2°、25.56° ±0.2°中的一处或两处或三处具有特征 峰;优选的本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为4.42° 土 0.2°、18.47° ±0.2°、25·56° ±0.2°处具有特征峰。
[0026] 更进一步的，本发明提供的盐酸盐晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本 如图4所示。
[0027] 本发明提供的盐酸盐晶型B，其特征在于，其差示扫描量热分析图基本如图5所示。
[0028] 本发明提供的盐酸盐晶型B，其特征在于，当进行热重分析时，在加热至180°C时， 具有约6.9%的重量损失梯度，其热重分析图基本如图6所示。
[0029] 本发明的另一个目的是提供盐酸盐晶型B的制备方法，其特征在于，将式（I)化合 物的盐酸盐粉末加入到一定比例的纯水与有机溶剂的混合溶剂中至有不溶物析出，混悬搅 拌30分钟以上，收集固体，即为盐酸盐晶型B;优选的，所述式（I)化合物的盐酸盐粉末为所 述的盐酸盐晶型A。
[0030] 更进一步的，所述搅拌时间优选48小时以上。
[0031 ]更进一步的，所述纯水与有机溶剂的比例介于1:19至1:4之间。
[0032] 更进一步的，所述纯水与有机溶剂的比例介于1:15至1:4之间。
[0033] 更进一步的，所述纯水与有机溶剂的比例介于1:8至1:4之间。
[0034] 更进一步的，所述纯水与有机溶剂的比例介于1:15至1:12之间。
[0035] 更进一步的，所述有机溶剂是醇类溶剂。
[0036] 更进一步的，所述醇类溶剂优选甲醇。
[0037] 本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的式（I)化合物的盐酸盐晶型A 或盐酸盐晶型B或其混合物和药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的式(I)化合物 的盐酸盐晶型A或盐酸盐晶型B或其混合物与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组 合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
[0038]更进一步的，本发明所述的药用组合物中，式（I)化合物的盐酸盐晶型A或盐酸盐 晶型B或其混合物可用于制备治疗阿尔茨海默症或精神分裂症药物制剂中的用途。
[0039]本发明的有益效果为：
[0040] 本发明提供的晶型具有良好的稳定性。能很好地避免药物储存以及开发过程中发 生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。
[0041] 本发明提供的晶型引湿性较低，不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存 放置。
【附图说明】
[0042] 图1为盐酸盐晶型A的XRPD图
[0043]图2为盐酸盐晶型A的DSC图 [0044]图3为盐酸盐晶型A的TGA图 [0045] 图4为盐酸盐晶型B的XRPD图
[0046]图5为盐酸盐晶型B的DSC图 [0047]图6为盐酸盐晶型B的TGA图
[0048]图7为盐酸盐晶型B放置在25°C/60%相对湿度条件下的XRH)对比图（a图为放置前 的XRro图，b图为放置两周后的XRro图，C图为放置一个月后的XRro图）
【具体实施方式】
[0049]以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为 本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
[0050]下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。 [0051 ]本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0052] XRPD:X射线粉末衍射 [0053] DSC:差不扫描量热分析
[0054] TGA:热重分析
[0055] 本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采 集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0056] X射线反射参数:Cu，Ka
[0057] Kal (A)： 1.540598； Ka2 (A)： 1.544426
[0058] Κα2/Κα1 强度比例：0.50
[0059] 电压:45仟伏特(kV)
[0060] 电流:40毫安培(mA)
[0061] 扫描范围：自3.0至40.0度
[0062]本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示 扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
[0063] 扫描速率:10°C/min