治疗局部疼痛的组合物和方法
【专利说明】
[0001 ]优先权
[0002] 本申请要求于2012年5月10日提交的印度临时专利申请No. 1843/C皿/2012的权 益，对于所有的目的依赖于该临时专利申请的全部公开内容，并且该全部公开内容通过引 用并入本申请中。
技术领域
[0003] 本公开内容总体设及用于治疗局部疼痛的化合物和组合物。更具体而言，本发明 设及用可药用剂量的化合物、晶体、多晶型物、醋、盐、立体异构体、对映异构体、水合物、前 药或者它们的混合物来治疗对象。
【背景技术】
[0004] 疼痛是受到生理、屯、理、社会和精神因素影响的主观体验。整体疼痛的概念认可所 有运些方面的重要性并且良好的疼痛缓解不可能不关注每一方面。疼痛和例如癌症的疾病 不是同义词：在患疾病的过程中，至少2/3的病人会在患病期间某个时刻经历疼痛，并且绝 大多数将需要有力的镇痛药。
[0005] 严重疼痛(如疼痛）、抑郁、纤维肌痛、风湿性关节炎、不宁腿综合征、躁郁症是一组 具有非常不同的病因学的包括大脑、脊髓和外周神经的神经系统的不同疾病。很多具有遗 传性;有一些是毒性或代谢过程的结果。自由基是能够独立存在的高活性分子或化学物质。 高活性氧(ROS)的产生是正常细胞功能如线粒体呼吸链、吞隧作用和花生四締酸代谢的组 成要素。已经报道在对脑组织的多种病理伤害性刺激的恢复阶段期间释放氧自由基。一些 与疼痛有关的神经失调包括损伤、术后疼痛、骨关节炎、类风湿关节炎、多发性硬化症、脊髓 损伤、偏头痛、HIV相关的神经性疼痛、带状瘤疹后神经痛、糖尿病神经病变、癌症疼痛、纤维 肌痛和腰痛。
[0006] 处理急性病变常依赖于解决疾病的基本病理和症状。目前，本领域需要新的组合 物来治疗局部疼痛。
【发明内容】
[0007] 本发明提供化合物、含有运些化合物的组合物W及使用它们治疗、预防和/或缓解 诸如局部疼痛的病状的影响的方法。
[000引本发明在此提供包含式I或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立 体异构体的组合物。本发明也提供包含一种或多种式I的化合物或其中间体W及一种或多 种可药用载体、媒质或稀释剂的药物组合物。运些组合物可W用于治疗局部疼痛及其相关 并发症。
[0010]在某些实施方案中，本发明设及式I的化合物和组合物，或者其可药用盐、水合物、 溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体。
[0012] 其中，
[0013] Ri 独立地表示 D、-C 出、-0CH3、H、
、
[0016] R2独立地表示
、.
V
[0020] a独立地为2、3或7;
[0021] 各个b独立地为3、5或6;
[0022] e独立地为1、2或6;
[0023] C和d各自独立地为山0、-0山-00、打至〔6的烷基、-畑2或-〇)邸3;
[0024] n独立地为1、2、3、4或 5。
[0025] 在示例性实施方案中，式I化合物的实例列举如下：
[0027] 本申请还提供了包含本文中所公开的药物组合物中任意一种的试剂盒。所述试剂 盒可W包含用于治疗局部疼痛或其相关并发症的使用说明。
[0028] 本申请还公开了包含可药用载体和本文中所述的任意化合物的药物组合物。在一 些方面，所述药物组合物被配制来用于全身施药、口服施药、持续释放、肠胃外施药、注射、 皮下施药或经皮施药。
[0029] 此处，本申请另外提供包含本文中所述的药物组合物的试剂盒。所述试剂盒还可 W包含用于治疗局部疼痛或其相关并发症的使用说明。
[0030] 本文中所述的组合物具有若干用途。本申请提供例如对患有局部疼痛或表现为代 谢病状、严重疾病或素乱的相关并发症、肝病、癌症、血液、骨科、屯、血管、肾脏、皮肤、神经或 眼部并发症的患者进行治疗的方法。
【具体实施方式】
[0031] 定义
[0032] 如本文中所用，W下术语和短语应当具有下文所述的含义。除非另外定义，否则本 文中使用的全部科技术语具有与本领域普通技术人员所通常理解的相同含义。
[0033] 本发明的化合物可W W可药用盐的形式存在。本发明的化合物也可W W可药用醋 的形式存在（即，待用作前药的式I的酸的甲基和乙基醋）。本发明的化合物还可W被溶剂 化，即水合。溶剂化可W在制造过程期间，即因式I的初始无水化合物的吸湿性质而起作用 或发生(水合）。
[0034] 具有相同分子式但在性质或者其原子连接顺序或其原子空间排列上不同的化合 物被称为"同分异构体"。在其原子空间排列上不同的同分异构体被称为"立体异构体"。非 对映异构体是并非对映异构体的W-个或多个手性中屯、具有相反构型的立体异构体。镜像 彼此不可重叠的带有一个或多个非对称中屯、的立体异构体被称为"对映异构体"。当化合物 具有非对称中屯、时，例如，如果一个碳原子与四个不同的基团连接，则有可能形成一对对映 异构体。对映异构体可W通过其非对称中屯、或多个非对称中屯、的绝对构型来表征，并且通 过C址n、Ingold和Prelog的R和S排序规则或者通过分子使偏振光平面旋转的方式来进行描 述并指定为右旋或左旋（即分别指定为(+ )或(-)同分异构体）。手性化合物可W W单一种类 的对映异构体或者它们的混合物的形式存在。含有相等比例的对映异构体的混合物被称为 "外消旋混合物"。
[0035] 如本文中所用，术语"代谢病状"是指先天性代谢缺陷（或遗传性代谢病状），其为 因一条或多条代谢途径中的缺陷而引起的遗传性疾病;具体而言，使得酶的功能受到影响， 导致酶的缺乏或完全不存在。
[0036] 在一些实施方案中，分子结合物包含选自R-硫辛酸(CAS No. 1200-22-2)、双水杨 醋（CAS No.552-94-3)、乙酷半脫氨酸（CAS No.616-91-1)、二十碳五締酸（CAS No.10417-94-4)、二十二碳六締酸(CAS No. 6217-54-5)中的化合物。
[0037] 如本文中所用的术语"多晶型物"为本领域所认可并且是指给定化合物的一种晶 体结构。
[0038] 如本文中所用的短语"肠胃外施药"和"非肠道施药"是指除肠内和局部施药W外 的施药模式(例如注射），并且包括而不限于静脉内、肌肉内、胸膜内、血管内、屯、包内、动脉 内、銷内、囊内、眶内、屯、脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、 脊柱内和胸骨内的注射和输液。
[0039] 待由本主题方法治疗的"患者"、"对象"或"宿主"可W是指人类或非人动物如灵长 类、哺乳动物和脊椎动物。
[0040] 短语"可药用"为本领域所认可。在某些实施方案中，该术语包括在充分医学判断 范围内适用于与哺乳动物、人类和动物组织接触而没有过量毒性、刺激性、变态反应或者其 它问题或并发症的组合物、聚合物W及其它材料和/或剂型，其与合理的收益/风险比相称。
[0041] 短语"可药用载体"为本领域所认可，并且包括例如在从机体的一个器官或部分向 机体的另一个器官或部分运载或输送任何主题组合物中所设及的可药用材料、组合物或媒 质，例如液体或固体的填充剂、稀释剂、溶剂或包囊材料。每种载体必须从与主题组合物的 其它组分相容的意义上来说是"可接受的"，而且对于患者无害。在某些实施方案中，可药用 载体是非致热的。可W用作可药用载体的一些实例包括：（1)糖，如乳糖、葡萄糖和薦糖；（2) 淀粉，如玉米淀粉和马铃馨淀粉；（3)纤维素及其衍生物，如簇甲基纤维素钢、乙基纤维素和 纤维素乙酸醋；（4)粉状黄巧胶；（5)麦芽；（6)明胶；（7)滑石；（8)可可脂和栓剂蜡；（9)油，如 花生油、棉巧油、葵花巧油、芝麻油、橄揽油、玉米油和大豆油；（10)二醇，如丙二醇；（11)多 元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；（12)醋，如油酸乙醋和月桂酸乙醋；（13)琼 月旨；（14)缓冲剂，如氨氧化儀和氨氧化侣；（15)褐藻酸；（16)无热原水；（17)等渗盐水；（18) 林格氏溶液(Ringer's solution); (19)乙醇；（20)憐酸盐缓冲溶液；W及(21)在药学制剂 中使用的其它无毒相容物质。
[0042] 术语"前药"意在包括在生理条件下转化为本发明的治疗活性药剂的化合物。制作 前药的常见方法为包括所选择的在生理条件下水解W释放所需分子的部分。在其它实施方 案中，通过宿主动物的酶活性来转化前药。
[0043] 术语"预防性或治疗性"治疗为本领域所认可，并且包括对宿主施用一种或多种主 题组合物。如果在临床表现出不希望的病状(例如宿主动物的疾病或其它不希望的状态)之 前施药，则治疗为预防性的，即保护宿主免于发展出不希望的病状;而如果在表现出不希望 的病状之后施药，则治疗为治疗性的（即意在降低、减轻或稳定现有的不希望病状或其副作 用)。
[0044] 如本文中所用的术语"预测"是指在指定的未来时间窗口（预测窗口）内，对于相关 疾病患者将会遭受崎形或并发症和/或末端血小板聚集或衰竭和/或死亡的概率（即死亡 率)进行评估。所述死亡率可W由中枢神经系统或并发症引起。所述预测窗口为对象根据预 测概率将会发展出一种或多种上述并发症的时间间隔。在通过本发明的方法进行分析时， 预测窗口可W为对象的全部剩余寿命。
[0045] 术语"治疗"为本领域所认可，并且包括防止疾病、素乱或病状在可预先倾向于发 生运种疾病、素乱和/或病状但尚未诊断为患有该疾病、素乱或病状的动物中发生;抑制所 述疾病、素乱或病状，例如阻碍该疾病、素乱或病状的发展；W及减轻所述疾病、素乱或病 状，例如引起该疾病、素乱和/或病状的消退。治疗疾病或病状包括在即使没有影响到根本 性病理生理学的情况下，减轻特定疾病或病状的至少一种症状，例如通过施用药剂，即使在 运种药剂没有治疗病状成因的情况下，对对象进行局部麻醉，包括浸润、神经阻滞、硬膜