过程的特征在于，一段时间内无释放(延迟时间）或减量释放，然后进行快速 药物释放。
[0087] 每种剂型都含有治疗有效量的活性药剂。在一个模拟每天两次加药过程的剂型的 实施方案中，在第一次脉冲中释放了剂型中活性药剂总量的约30wt. %至70wt. %，优选 40wt. %至60wt. %，并在第二次脉冲中相应地释放了剂型中活性药剂总量的约70wt. %至 30wt. %，优选60wt. %至40wt. %。对于模拟每天两次加药过程的剂型，第二次脉冲优选在 施药后约3小时至少于14小时，更优选在约5小时至12小时内释放。
[0088] 另一种剂型含有压缩片剂或胶囊，所述压缩片剂或胶囊包含含有药物的立即释放 剂量单元、延迟释放剂量单元和可选的第二延迟释放剂量单元。在运种剂型中，立即释放剂 量单元含有很多在口服施药后立即大量释放药物的珠、颗粒、小丸W提供初始剂量。延迟释 放剂量单元含有很多经包覆的珠或颗粒，其在口服施药后约3小时至14小时释放药物W提 供二次剂量。
[0089] 为了经皮(例如局部)施用，可W制备稀释的无菌含水或部分含水溶液(浓度通常 为约0.1%至5%)，其它方面与上文所述的注射液相似。对于本领域的技术人员而言，制备 各种含有特定量的一种或多种式I的化合物或其它活性药剂的药物组合物的方法是已知 的，或者根据本公开内容将会是显而易见的。对于制备药物组合物的方法的实例，请参见 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,19th Edition(1995))〇
[0090] 此外，在某些实施方案中，本申请的主题组合物可W被冻干或经过另一合适的干 燥技术，例如喷雾干燥。所述主题组合物可W-次性施用，或者可W部分根据组合物的释放 速率和所需剂量而分成多个更小的剂量在不同时段下施用。
[0091] 可用于本文中所提供方法的制剂包括适用于口、鼻、局部（包括颊和舌下）、直肠、 阴道、喷雾和/或肠胃外施用的制剂。所述制剂可W方便地W单位剂量的形式呈现，并且可 W通过制药领域中熟知的任何方法来制备。可与载体材料结合W制成单次剂量的主题组合 物的量可W根据接受治疗的对象W及特定的施药模式而改变。
[0092] 制备运些制剂或组合物的方法包括使主题组合物与载体W及可选的一种或多种 辅助成分相结合的步骤。总地来说，所述制剂通过使主题组合物与液体载体、磨碎的固体载 体或两者均匀而充分地结合，然后如有必要，使所得的产品成型来制备。
[0093] 本文中所述的式I的化合物可W W吸入或喷雾制剂的形式来施用。所述吸入或喷 雾制剂可W包含一种或多种可用于吸入疗法中的药剂，例如辅药、诊断剂、显影剂或治疗 剂。最终的喷雾制剂相对于该制剂的总重量可W例如含有〇.〇〇5-90%w/w(如0.005-50%、 0.005-5%w/w 或 0.01-1.0%w/w)的药物。
[0094] 在用于口服施药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂和颗粒等）中，使主题 组合物与一种或多种可药用载体和/或下述中的任意一种相混合：（1)填充剂或增量剂，如 淀粉、乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或娃酸；（2)粘合剂，如簇甲基纤维素、褐藻酸盐、明 胶、聚乙締化咯烧酬、薦糖和/或阿拉伯树胶；（3)保湿剂，如甘油；（4)崩解剂，如琼脂、碳酸 巧、马铃馨或木馨淀粉、褐藻酸、特定的娃酸盐W及碳酸钢；（5)缓溶剂，如石蜡；（6)吸收促 进剂，如季锭化合物；（7)润湿剂，如乙酷乙醇和单硬脂酸甘油醋；（8)吸收剂，如高岭±和膨 润±; (9)润滑剂，如滑石、硬脂酸巧、硬脂酸儀、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钢W及它们的 混合物；W及（10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物也可W包含缓冲 剂。还可W使用相似类型的固体组合物作为使用乳糖和高分子量的聚乙二醇等的软质和硬 质填充的明胶胶囊中的填充剂。
[00M]用于口服施药的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和 馳剂。除了主题组合物W外，所述液体剂型可W含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或 其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸二乙醋、乙酸乙醋、苯甲醇、苯甲酸节 醋、丙二醇、1,3-下二醇、油类(特别是棉巧、玉米、花生、葵花巧、大豆、橄揽、藍麻和芝麻 油）、甘油、四氨巧喃甲醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸醋，W及它们的混合物。
[0096] 除了主题组合物W外，混悬剂可W含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙締 山梨糖醇(polyo巧ethyIene sorbitol)和脱水山梨醇醋、微晶纤维素、氨氧化侣、膨润±、 琼脂和黄巧胶，W及它们的混合物。
[0097] 用于直肠或阴道施药的制剂可W呈现为栓剂，该栓剂通过将主题组合物与一种或 多种合适的非刺激性载体混合来制备，所述非刺激性载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂 蜡或水杨酸盐，并且在室溫下为固体而在体溫下为液体，因而将在合适的体腔内溶化并释 放所包封的化合物和组合物。适合于阴道施药的制剂还包含含有本领域中已知适用的载体 的阴道栓、卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
[0098] 用于经皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液剂、贝占 片和吸入剂。可W将主题组合物在无菌条件下与可药用载体，W及任何可能需要的防腐剂、 缓冲剂或推进剂进行混合。对于经皮施药，复合物可W包含亲脂性和亲水性基团W实现所 需的水溶性和输送性质。
[0099] 除了主题组合物W外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可W含有其它的载体，例如动物和 植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄巧胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、娃树脂、膨润±、娃酸、滑石 和氧化锋，或者它们的混合物。除了主题组合物W外，散剂和喷雾剂可W含有赋形剂如乳 糖、滑石、娃酸、氨氧化侣、娃酸巧和聚酷胺粉末，或者运些物质的混合物。喷雾剂还可W另 外含有常用的推进剂，例如氯氣控和挥发性的未取代控(如下烧和丙烷）。
[0100] 通过透皮贴剂来递送组合物的方法是本领域中已知的。示例性的贴片W及贴片递 送方法在美国专利号 6,974,588、6,564,093、6,312,716、6,440,454、6,267,983、6,239，180 和6,103,275中进行了描述。
[0101] 在另一个实施方案中，透皮贴剂可W包括:包含复合膜的基底片，所述复合膜由含 有100重量份聚氯乙締-聚氨醋复合物和2-10重量份苯乙締-乙締-下締-苯乙締共聚物的树 脂组合物形成;在所述复合膜一侧的第一粘合层;通过所述第一粘合层粘贴在复合膜一侧 上的聚亚烷基对苯二酸醋膜;包含饱和聚醋树脂并在所述聚亚烷基对苯二酸醋膜表面上形 成的打底层；W及在所述打底层上形成的第二粘合层，该第二粘合层包含含有药物试剂的 苯乙締-二締-苯乙締嵌段共聚物。制备上述基底片的方法包括:制备上述树脂组合物;通过 压延法将该树脂组合物模制成复合膜;然后通过粘合层将聚亚烷基对苯二酸醋膜粘贴在该 复合膜的一侧上，由此形成基底片；并在所述聚亚烷基对苯二酸醋膜的外表面上形成包含 饱和聚醋树脂的打底层。
[0102] 另一种类型的贴片包括将药物直接引入可药用粘合剂中，并将该含药物的粘合剂 层合在合适的衬底膜(例如聚醋衬底膜)上。所述药物应当W不影响粘合剂的性质，同时递 送所需的临床剂量的浓度存在。
[0103] 透皮贴剂可W是被动或主动的。目前可用的被动透皮药物递送系统(例如尼古下、 雌激素和硝化甘油贴片)递送小分子药物。很多新开发的蛋白质和肤类药物过大而无法通 过被透皮贴片来递送，它们可W采用例如电子辅助(离子电渗疗法)的大分子药物技术来进 行递送。
[0104] 离子电渗疗法是通过施加电流用来提高电离物质通过膜的通量的技术。离子电渗 疗法的膜的一个实例在美国专利号5,080,646至化eeuwes中给出。离子电渗疗法增强分子 透过皮肤的主要机理为：（a)从相同电荷的电极上排斥带电离子；（b)电渗透，在施加电场时 作为反离子优先路径的响应，通过带电孔桐发生溶剂的对流运动;或者k)由于施加电流而 提高皮肤的渗透性。
[0105] 在一些情况下，可能需要W试剂盒的形式来施用，所述试剂盒可W包括用来容纳 单独组合物的容器，例如分隔瓶或分开的锥包装(divided foil packet)。通常而言，试剂 盒包含单独组分的施用说明。当单独组分优选W不同的剂型（例如口服和肠胃外）施用、W 不同的给药间隔施用或者当处方医师需要对组合物的各个组分进行滴定时，试剂盒的形式 是尤其有利的。
[0106] 运种试剂盒的实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装产业中为人所熟知，并且 广泛用于药物单位剂型（片剂和胶囊等）的包装。泡罩包装通常由一片相对坚硬的材料构 成，所述材料覆盖有可W是透明的塑料材料锥。
[0107] 用于治疗局部疼痛的方法和组合物。其中，本文中提供一种治疗局部疼痛的方法， 所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物：
[0109] 其中，
[0110] Ri各自独立地表示D、-C出、-0CH3、H，
[0112] r2独立地表示
[0115] a独立地为2、3或7;
[0116] 各个b独立地为3、5或6;
[0117] e独立地为1、2或6;
[0118] C和d各自独立地为山0、-0山-00、打-〔6的烷基、-畑2或-〇)(：也；
[0119] n独立地为1、2、3、4或 5。
[0120] 使用式I化合物的方法：
[0121] 本发明还包括治疗包括浸润、神经阻滞、硬膜外麻醉、椎管内麻醉、疼痛、严重的疼 痛、慢性疼痛、化疗引起的疼痛、神经性疼痛、带状瘤疹后神经痛和神经痛的局部疼痛的方 法。
[0122] 制备方法
[0123] 用于制备式I化合物的合成路径的实例W如下的实例列出并概括在方案1中。
[0124] 方案-1: