用于合成异噁唑化合物的非对映选择性方法
【专利说明】用于合成异腰性化合物的非对映选择性方法
[0001] 相关申请的引用
[0002] 本申请根据35U. S. C. 119(e)要求2013年9月5日提交的U. S.临时申请No. 61 /873， 939的优先权及申请日权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
【背景技术】
[0003] 基质金属蛋白酶(MMP)是一族结构相关的含锋酶，其已被报道介导结缔组织在正 常生理过程(例如胚胎发育、增殖和组织重建）W及病理状态(例如类风湿性关节炎(RA)、骨 关节炎(0A)、骨质疏松症、动脉粥样硬化和肿瘤转移）中的降解。MMP族在人类中由超过20个 成员组成，包括胶原酶(MMP-I、MMP-8、MMP-13)、明胶酶(MMP-2、MMP-9)、间质溶解素(MMP-3、 匪口-10、]\?^-11)、基质溶解素(]\?^-7、]\?^-26)、膜-类型(11?-14、11?-15、]\?^-16、]\?^-17、 MMP-24、MMP-25) W及金属弹性蛋白酶（MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-22、MMP-23) (Nat.Rev.Drug Discov.、2007、6:480-498)。
[0004] 相对于OA途径，MMP族的最重要成员是胶原酶(匪P-l、-8和-13)，其负责II型胶原 降解（化t.Rev.Drug Discov. ,2007,6:480-498;Semin.Cell Dev.Biol. ,2008,19:61-68)。 近年来，越来越多的证据表明MMP-13是在OA中负责II型胶原降解的主要胶原酶。MMP-13在 正常成人组织中没有发现，但是其在OA患者的关节软骨中被特异表达（J. Rheumatol.， 1996,23：590-595；J.Clin.Invest.1996,97:2011-2019；J.Clin.Invest.,1996,97:761-768;J.Clin. Invest. ,1997,99:1534-45)。人类OA软骨的分析显示了MMP-13的存在和与疾 病严重度相关的MMP-特异胶原裂解产物之间的关系(Adhritis Rheum.，1983，26:63-8; J.化eumatol .，2005，32:876-886)。体外数据说明，MMP-13选择性抑制剂阻止人类和牛软骨 外植体培养中的细胞因子诱导的胶原损失（Arthritis Rheum. 2009,60:2008-2018; J.Biol.Chem.,2007,282:27781-27791)。
[0005] OA的临床前模型具有提高的MMP-13表达并且在软骨、滑液和尿中具有MMP-13-诱 导的胶原裂解产物，已表明运与疾病进展相关(Osteoart虹itis CartiIage、2005、13:139-145;Arthritis化eum.、199841:877-890)。已证实，通过软骨特异性启动子表达活性人类 MMP-13的转基因小鼠在鼠关节的关节软骨中显示出的病理变化与在人类OA中观察到的那 些相似（J.Clin.Invest.，2001，107:35-44;Arthritis 化6皿.，2003,48:1077)。相比之下， MMP-13缺乏的小鼠显示出与内侧半月板去稳定后的野生型相比显著降低的软骨降解 (Arthritis ,2009,60:3723-3733)。最后，在OA的大鼠内侧半月板撕裂(MT)、兔和 狗前交叉初带/内侧半月板切除模型中口服活性MMP-13选择性抑制剂是软骨保护的 (Arthritis Rheum.，2009,60:2008-2018;J.Biol.Chem.，2007,282:27781-27791; Arthritis化e皿.，2010,62:3006-3015)。合在一起，运些数据表明MMP-13在临床前模型的 OA的发生发展中起重要作用，W及MMP-13的选择性抑制能够停止软骨降解从而防止关节破 坏。
[0006] 在MMP中锋催化域是抑制剂设计的主要考虑。通过引入锋馨合基团进行底物修饰 已经产生了有效的抑制剂如肤异径朽酸和含琉基的肤化rug Discov.Today,2007,12:640- 646)。在过去的10-15年，许多非选择性MM巧轉1刷在治疗疾病例如癌症、类风湿性关节炎和 OA中已经推进到第二阶段临床试验。但是，运些抑制剂都没有发展到最后阶段试验，运是由 于存在许多显著的挑战:A)高度可变的药代动力学和经常差的口服生物利用度;B)所有运 些非选择性抑制剂祀向所有的基质金属蛋白酶都具有的锋结合位点。非选择性MMP抑制剂 的临床使用受到人类剂量依赖性肌肉骨骼效应[手臂和肩膀中的关节硬度、炎症、疼痛，称 为"肌肉骨骼综合症"（MSS)]的限制(Arthriti S ReS. Ther.、2007、9: Rl09)。在MSS中没有设 及特异MMP，且据信多个MMP的非选择性抑制是运种毒性的主要原因。虽然在MSS中不设及特 异MMP，但有实质性证据表明MMP-13在MSS的发展中没有起主要作用。来自人类的具有MMP13 的错义突变的临床数据特征在于椎体和长骨的有缺陷的生长和模型且没有表现出MSS的信 号(J. Clin. Invest. ,2005,115:2832-2842)。来自MMP-13的小鼠缺陷的临床前数据也证明 了生长缺陷但没有纤维发育不良（MSS)的组织学信号（Development ,2004，131:5883-5895)。最后，纤维发育不良（MSS)的2周大鼠模型研究已经显示喂饲高选择性MMP-13抑制剂 的动物与喂饲全-MMP抑制剂的动物相比没有表现纤维发育不良的组织信号（Adhritis 化6皿.，2009，60:2008-2018);(J.Bio.Chem.，2007，282:27781-27791)。
[0007] 一些新的选择性MMP-13抑制剂公开在国际PCT申请公布No.WO 2012/151158(通过 引用并入本文）。
[0008] -直需要发现具有可接受的治疗窗口的新的选择性MMP-13抑制剂，使它们在治疗 疾病中在临床上具有吸引力。并且还需要运些化合物的制备方法，W及中间体。
【发明内容】
[0009] 本发明的一个方面提供了结构式(I)的化合物：
[0011] 其中R是-H或径基保护基团。
[0012] 在一个实施方式中，本发明提供根据前面实施方式的化合物，其中R是H、任选取代 的甲基、任选取代的乙基、或任选取代的苄基。
[0013] 在一个实施方式中，任选取代的甲基包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基 硫代甲基(MTM)、叔下基硫代甲基、（苯基二甲基甲娃烷基）甲氧基甲基（SMOM)、节氧基甲基 (BOM)、对甲氧基节氧基甲基（PMBM)、（4-甲氧基苯氧基）甲基（对-AOM)、愈创木酪甲基 (GUM)、叔下氧基甲基、4-戊締氧基甲基（POM)、甲娃烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基 (MEM)、2,2,2-S氯乙氧基甲基、双（2-氯乙氧基）甲基、2-(S甲基甲娃烷基）乙氧基甲基 (沈 M0R)。
[0014] 在一个实施方式中，任选取代的乙基包括待不限于乙基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯 乙氧基）乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-节氧基乙基、1-甲基-1-节氧基-2-氣乙基、 氯乙基、2-S甲基甲娃烷基乙基、2-(苯基氨砸基(selenyl))乙基、和叔下基。
[0015] 在一个实施方式中，任选取代的苄基包括但不限于苄基、对-甲氧基苄基、3,4-二 甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-面代苄基、2,6-二氯苄基、对-氯基苄基、对-苯 基苄基、二苯甲基、P，p/ -二硝基二苯甲基和5-二苯并环庚基。
[0016] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前述实施方式且其中R为苄基的化合 物。
[0017] 在另一个方面，本发明提供了制备结构式(I)的化合物的方法：
[0019]该方法包括:在碱存在下环化结构式(IIa)或（1扣)的化合物：
[0021] 其中R为-H、任选取代的甲基、任选取代的乙基、或任选取代的苄基;和化是径基活 化基团。
[0022] 本文中使用的术语"径基活化基团"或"径基活化的基团"指在环化反应过程中会 使得ORi形成良好罔去基团的基团。
[0023] 在一个实施方式中，本发明提供了根据前面实施方式的方法，其中R为-H、任选取 代的甲基、任选取代的乙基、或任选取代的苄基。
[0024] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其中化是Ci-IO烧 基横酸醋或Ci-IO芳基横酸醋。
[0025] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，Ri是甲横酸醋、 =氣甲横酸醋、全氣下横酸醋、=氣乙基横酸醋（tresylate)、苯横酸醋、硝基苯横酸醋、对 漠苯横酸醋、或甲苯横酸醋。
[0026] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其中所述碱是 强碱例如碱金属氨氧化物、碱金属Cl-6醇盐(例如叔下醇钢）、或碱金属双(=甲基甲娃烷基） 酷胺。
[0027] 本文中使用的术语"强碱"指地a值大于或等于14的碱。
[00%]在本文中使用时，术语"碱金属"指裡化i)、钢(Na)、钟化）、钢(Rb)和飽(Cs)。
[0029] 当使用碱金属氨氧化物作为碱时，可使用相转移催化剂如季锭盐(例如四下基氯 化锭、四下基漠化锭或四下基舰化锭）。
[0030] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其中R是苄基且 Ri是甲苯横酸醋。
[0031] 在另一方面，本发明提供了结构式(III)的化合物：
[00削其中Rii是-H或径基保护基团；且R22为H、S甲基甲娃烷基(TMS)、S乙基甲娃烷基 (TES)、S异丙基甲娃烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲娃烷基(DMIPS)、二乙基异丙基甲娃烷基 (061口5)、二甲基叔己基甲娃烷基（(1;[11161:11711:116义713；[171)、叔下基二甲基甲娃烷基 (T抓MS)、叔下基二苯基甲娃烷基(T抓PS)、S苄基甲娃烷基、S-对-二甲苯基甲娃烷基、S 苯基甲娃烷基、^苯基甲基甲娃烷基(DPMS )、叔了基甲氧基苯基甲娃烷基(TBMPS)、^苯基 二甲基甲娃烷基、立异丙基甲娃烷基、二苯基二异丙基甲娃烷基、或2 (2-径基丙基）。
[0034] 在一个实施方式中，本发明提供了根据前面实施方式的化合物，其中Rii是叔下基 二甲基甲娃烷基(TBDMS )、叔下基二苯基甲娃烷基(T抓PS)或S苯甲基。
[0035] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的化合物，其中R22是= 甲基甲娃烷基(TMS)、S乙基甲娃烷基（TES)、叔下基二甲基甲娃烷基(TBDMS)、二甲基叔己 基甲娃烷基、二苯基二甲基甲娃烷基、=异丙基甲娃烷基、二苯基二异丙基甲娃烷基、或2 (2-径基丙基）。
[0036] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的化合物，其中Rii是叔 下基二苯基甲娃烷基(T抓PS)且R22是S甲基甲娃烷基(TMS)。
[0037] 在另一方面，本发明提供了制备结构式（III)的化合物的方法：
[0039]所述方法包括在打-6烷基面化儀和打-6醇的存在下使结构式(IV)的化合物：
[0041]与结构式(V)的化合物进行反应的步骤：
[0043] 其中；
[0044] X是面化物；
[0045] 化1是-H或径基保护基团；和
[0046] R22是H、S甲基甲娃烷基(TMS)、S乙基甲娃烷基(TES)、S异丙基甲娃烷基(TIPS)、 二甲基异丙基甲娃烷基(DMIPS)、二乙基异丙基甲娃烷基化EIPS)、二甲基叔己基甲娃烷基、 叔下基二甲基甲娃烷基(TBDMS )、叔下基二苯基甲娃烷基(T抓PS )、S苄基甲娃烷基、S-对-二甲苯基甲娃烷基、S苯基甲娃烷基、二苯基甲基甲娃烷基(DPMS)、叔下基甲氧基苯基甲娃 烷基(TBMPS)、二苯基二甲基甲娃烷基、=异丙基甲娃烷基、二苯基二异丙基甲娃烷基、或2-(2-径基丙基）。
[0047] 在一个实施方式中，本发明提供了根据前面实施方式的方法，其中X是氯化物。
[004引在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其中Ci-6烷基面 化儀是乙基漠化儀且Ci-6醇是2-丙醇。
[0049] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其中Rii是叔下 基二甲基甲娃烷基(TBDMS )、叔下基二苯基甲娃烷基(TBDPS)或S苯甲基。
[0050] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其中R22是=甲 基甲娃烷基（TMS)、S乙基甲娃烷基（TES)、叔下基二甲基甲娃烷基(TBDMS)、二甲基叔己基 甲娃烷基、二苯基二甲基甲娃烷基、=异丙基甲娃烷基、二苯基二异丙基甲娃烷基、或2- (2-径基丙基）。
[0051] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其中Rii是叔下 基二苯基甲娃烷基(T抓PS)且R22是S甲基甲娃烷基(TMS)。
[0052] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其进一步包括 除去结构式(III)的化合物中的R22,从而形成结构式(VI)的化合物的步骤：
[0054] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其中R22是=甲 基甲娃烷基，且通过水和AgN〇3除去。
[0055] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其进一步包括： 使结构式(VI)的化合物与簇酸R33COOH反应W通过Mitsunobu翻转形成结构式(VII)的醋：
和
[0057]将该醋转化为结构式(VIII)的醇：
[0059] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其中反应步骤 在偶氮二簇酸醋和S苯基麟(TPP)存在下进行。
[0060] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其中所述偶氮 二簇酸醋是二-叔下基偶氮二簇酸醋，R33为2-化晚基。
[0061] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其中转化步骤 与醇在ai(0Ac)2或Cu(0Ac)2存在下进行。
[0062] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其中R33为2-化 晚基且Rii为叔下基二苯基甲娃烷基(T抓PS)。
[0063] 在一个实施方式中，本发明提供了根据任一前面实施方式的方法，其进一步包括 使结构式(VIII)的化合物与环氧化物
，反应W形成结构式(