混合配体表面改性纳米颗粒的制作方法

专利名称：混合配体表面改性纳米颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含表面改性的金属氧化物或金属羟基氧化物纳米颗粒的组合物，在 另一方面，本发明涉及包含该组合物的制品。
背景技术：
金属氧化物具有许多用途。尤其是氧化锌可用于多种多样的目的，包括(例如) 用作白色颜料、用作催化剂、用作抗菌护肤药膏的组分以及用作橡胶硫化的活化剂。防晒剂 和木器清漆包含作为紫外(UV)吸收颜料的微细氧化锌。由于氧化锌长时间暴露于紫外线时也不会降解，因此可将其用作紫外吸收剂。但 是，当其粒度小于约20纳米(nm)时，因量子限制效应，其能带隙将随着粒度的减小而向较 高的能量偏移。为了使氧化锌吸收的UV波长数最大化，期望颗粒的能带隙尽可能接近半导 体的本体能带隙(bulk bandgap)。由于粒度越小，从本体材料的能带隙的偏移越大，因此通 常可采用至少约5nm的晶体粒径。这样的粒径提供的能带隙值相对接近于本体材料的能带 隙值，从而获得相对较宽的吸收波长范围。但是，氧化锌纳米颗粒可足够小以致于仅散射微乎其微的可见光。因此，可使用 氧化锌纳米颗粒作为填料来制备吸收紫外光但可透射可见光的复合材料(例如透明的有 机-无机混成材料、塑料、油漆和涂料)。为了保持光学透明性，粒径(以及任何存在的团聚 物的直径)通常应小于光波长的约十分之一(例如约30hm以下)。通过干法和湿法制备氧化锌都是已知的。经典的干法烧锌会产生具有宽粒度分布 的聚集颗粒。特别微细的氧化锌主要是通过使用沉淀工艺的湿化学法制备。在水溶液中 进行沉淀通常得到含氢氧根和/或碳酸根的材料，需要通过热转化以得到氧化锌。该热后 处理会对颗粒的微细性质产生负面影响，因为在该处理期间，颗粒将经历烧结过程，这会导 致微米(Pm)级聚集体的形成。通过碾磨或研磨只能将这些聚集体不完全地破碎成初级颗 粒。在非水溶液(或温度高于氢氧化锌的分解温度的水溶液)中，可根据下列方程式 (其中X通常为合适的阴离子，而Y为合适的阳离子)通过简单的碱沉淀生长出氧化锌ΖηΧ2+2Υ0Η — Ζη0+2ΥΧ+Η20颗粒生长是通过Ostwald熟化过程进行，且依赖于扩散。因此，如果需要8nm或更 大直径的颗粒的话，则在室温下颗粒生长是相当缓慢的。高反应温度可将该过程加速至适 当速率，但这样会同时提高团聚速率。有多种常用的锌盐(例如乙酸锌)已在此类非水性沉淀过程中用作起始盐。但 是，所述起始盐通常需要使用稀溶液，以避免相对高的团聚速率，并且由此类盐生长得到的
4氧化锌趋于生成不适合于要求透明性的应用领域的团聚物。此外，由此类盐生成的氧化锌 由于其表面改性的性质，通常不容易分散于水、极性有机溶剂或某些其他介质中，而且氧化 锌的分散体常常缺乏长期稳定性。这些性质阻碍了其工业应用。

发明内容
因此，我们认识到需要这样的具有所需初级粒度的金属氧化物或金属羟基氧化物 纳米颗粒(尤其是氧化锌纳米颗粒)，其经过表面改性以便与多种介质(例如溶剂、聚合物、 油漆、涂料、化妆品制剂、药物制剂等)相容(并因此分散于其中)，和/或可容易地定制以 适合特定介质的性质(例如通过受控的配体交换)。简而言之，在一个方面，本发明提供这样一种组合物，其包含至少一种两性金属氧 化物或羟基氧化物(最优选氧化锌)的表面改性纳米颗粒。所述纳米颗粒在其表面的至少 一部分上具有表面改性，所述表面改性包含(i)至少一种选自乳酸盐、硫代乳酸盐以及它 们的混合物(优选乳酸盐)的表面改性剂，和(ii)至少一种选自卤化物、硝酸盐、乙酸盐、 碳酸盐、甲酸盐、丙酸盐、硫酸盐、溴酸盐、高氯酸盐、三溴乙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、 包含1至约4个亚烷基氧基部分的羧酸盐、氯酸盐以及它们的混合物(优选地选自乙酸盐、 氯化物以及它们的混合物，更优选乙酸盐)的表面改性剂。优选地，表面改性的至少约25 摩尔％的表面改性剂(或“配体”)选自乳酸盐、硫代乳酸盐以及它们的混合物。据发现，由于两类配体的不同交换特性，因此这种“混合配体改性的”纳米颗粒可 以可控地进行配体交换。出乎意料的是，乳酸盐或硫代乳酸盐配体表现出明显高于其他所 列配体(下文称“交换配体”)的稳定性和抗交换性。这可使得经表面改性纳米颗粒(比相 应的仅具有交换配体的纳米颗粒)更稳定而不团聚，同时允许配体交换以增强纳米颗粒与 特定介质(例如化妆品制剂的组分)的相容性。通过改变两类配体的比率，可控制配体交 换(例如与更高或更低亲水性或亲油性的配体)的程度，从而可控地定制纳米颗粒的表面 特性。可由相对廉价的起始化合物相对简单地制备本发明的混合配体改性纳米颗粒。例 如，据观察，在碱性沉淀法中使用金属羧酸盐或金属羧酸盐前体(即羧酸(或非干扰性非金 属阳离子的羧酸盐)和非干扰性阴离子的金属盐)的混合物可最小化或者甚至消除团聚， 同时允许金属氧化物或金属羟基氧化物纳米颗粒生长至优选的较大平均初级粒度(例如 4-5nm以上的平均初级粒径)。这对于制备氧化锌纳米颗粒(例如平均初级粒径在约5nm 至约IOnm或以上的范围内的氧化锌纳米颗粒)是尤其有利的。此类纳米颗粒可很好地适 用于制作吸收紫外光、透射可见光的复合材料，所得的粒度控制还使得能够对吸收特性进 行微调。因此，在至少优选的实施例中，本发明的组合物可满足上述对于这样的具有所需 初级粒度的金属氧化物或金属羟基氧化物纳米颗粒(尤其是氧化锌纳米颗粒)的需求，即 所述纳米颗粒经表面改性以便与多种介质相容(并因此分散于其中)，和/或可容易地定制 以适合特定介质的特性。因此，组合物还可以包含(例如)至少一种载体材料或介质(例 如气体、液体、块状固体、粉末、油、凝胶、分散体等形式的材料或材料混合物)。在另一方面，本发明还提供包含本发明组合物的制品。附图简述
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参照以下描述、所附权利要求和附图，将会更好地理解本发明的这些和其他特征、 方面以及优点，其中

图1为实例1-3以及比较例1和2中所述的组合物实施例的平均初级粒径与时间 的关系图。图2为实例1-3以及比较例1和2中所述的组合物实施例的平均团聚粒径的对数 与时间的关系图。
具体实施例方式如本专利申请中所用“团聚”意指初级颗粒的缔合，该缔合可从相对较弱(例如基于电荷或极性)到相 对较强(例如基于化学键合)；“两性”(关于金属氧化物或金属羟基氧化物)意指能够同时充当布伦斯台德/洛 里(Bronsted-Lowry)酸和碱；“分散指数”是指这样一个参数，其等于溶胶中金属氧化物或羟基氧化物纳米颗粒 的粒度(通过动态光散射测定)除以颗粒的初级粒度(通过紫外光-可见光光谱或通过X 射线衍射测定(分散指数是溶胶中初级颗粒之间的团聚程度的定量量度；从理论上讲，非 团聚颗粒的分散指数等于1，随着初级颗粒之间团聚程度的增加，分散指数值提高)；如上所定义，“交换配体”是指除乳酸盐或硫代乳酸盐之外的表面改性剂；“纳米颗粒”是指直径小于约IOOnm的颗粒；“初级粒度”或“初级粒径”是指非缔合的单晶颗粒的尺寸或直径；以及“溶胶”是指胶体颗粒在液相中的分散体或悬浮液；“基本上非团聚的”(关于金属氧化物或羟基氧化物纳米颗粒)是指分散指数为 1-10 (优选1-5，更优选1-3)(对于氧化锌分散体而言，当在0. 5重量％的纳米颗粒浓度下 溶剂与二甲亚砜(DMSO)溶剂交换时，其中重量％按纳米颗粒和溶剂的总重量计)。表面改性纳米颗粒的制备可通过多种已知的或今后开发的颗粒表面改性方法中的任何一种制备本发明 组合物的混合配体改性纳米颗粒。可用的方法包括在(例如)美国专利申请公开号 2004/0033270A1 (Kropf等人)中所述的那些，该专利的说明书以引用方式并入本文。例如，可通过任何可提供纳米级颗粒的方法制备金属氧化物或羟基氧化物纳米颗 粒(对于多种多样的应用而言，优选地平均初级粒径为1纳米(nm)(更优选约3nm，最优选 约5歷)至约50nm(更优选约30nm，最优选约20歷)，其中尺寸范围的任何下限可与任何上 限配对。然后可将纳米颗粒分散到液体介质(例如醇、醚或极性非质子溶剂)中并任选地 除去任何残余的水。然后可将表面改性剂乳酸和/或硫代乳酸以及酸形式的一种或多种交 换配体(优选乙酸、盐酸或它们的混合物)加到所得的分散体中(优选地首先加入酸形式 的交换配体，或同时加入所有酸)，接着将所得的混合物加热回流至介于室温与液体介质沸 点之间的温度(在大气压下)。任选地，可将任何产生的水除去。可将所得的表面改性纳米 颗粒分离(例如通过过滤或离心)、洗涤并任选进行干燥。优选的制备方法包括可提供所需表面改性、同时又能维持或制备基本上非团聚的纳米颗粒的那些方法。优选的制备方法包括碱性沉淀法。例如，优选的方法包括(a)将(1)至少一种碱和(2)至少一种金属羧酸盐(盐或 盐的混合物)或金属羧酸盐前体进行组合(优选地在至少一种溶剂中)，所述金属羧酸盐 包含(i)金属阳离子，其选自可形成两性金属氧化物或羟基氧化物的金属阳离子(最优选 锌)，( )乳酸或硫代乳酸阴离子(优选乳酸阴离子)和(iii)交换配体(例如乙酸阴离 子)，所述金属羧酸盐前体包含(i)至少一种包含所述金属阳离子和非干扰性阴离子(即 不与碱反应的阴离子)的金属盐，( )乳酸或硫代乳酸(优选乳酸)、非干扰性非金属阳离 子(例如四烷基铵，优选四甲基铵)的乳酸盐或硫代乳酸盐(优选乳酸盐)或它们的混合 物，和(iii)酸形式的交换配体(例如乙酸或包含一至约四个亚烷基氧基部分的羧酸)、交 换配体与非干扰性非金属阳离子的盐或它们的混合物；和(b)让所述碱和所述金属羧酸盐 或金属羧酸盐前体进行反应(例如，形成金属氧化物或金属羟基氧化物)。在碱性沉淀法中使用此类金属羧酸盐或金属羧酸盐前体，可使得能够制备基本上 非团聚的金属氧化物或金属羟基氧化物纳米颗粒。此外，盐或其前体可使纳米颗粒能够生 长至优选的较大平均初级粒度(例如4-5nm以上的平均初级粒径)。该方法的优选实施例 可使得能够通过改变(例如)反应温度和/或时间来控制平均初级粒度。可适用于该优选方法的碱包括含羟基的碱性化合物以及它们的混合物。可用的化 合物包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、四甲基氢氧化铵等以及它们的混合物。优选的碱 包括氢氧化钠(例如由于其成本较低)、四甲基氢氧化铵(例如由于其可溶于多种有机溶 剂)以及它们的混合物。四甲基氢氧化铵是更优选的。碱可以以固体形式(例如NaOH或KOH粒料)使用，或以于极性有机溶剂(例如链 烷醇，如甲醇)中的溶液的形式使用。可使用宽泛的浓度范围(例如，四甲基氢氧化铵可 以以25重量％甲醇溶液的市售浓度使用)。在该优选方法的优选实施例中，碱可以以溶液 形式加入到金属羧酸盐或金属羧酸盐前体的溶液中。可用于溶解碱的溶剂包括丙酮、二乙 醚、链烷醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃 (THF)、乙酸乙酯等以及它们的混合物，链烷醇为优选的，甲醇是更优选的。上述金属羧酸盐可与一种或多种其他的仅具有非干扰性阴离子(如下文对式I所 定义)的盐(例如，诸如乙酸锌的盐)组合用于该优选方法中。然而，优选地此组合中至少 约25摩尔％将为上述金属羧酸盐。如果需要，所述其他的具有非干扰性阴离子的盐可包含 其他金属阳离子(例如，含量最高占金属阳离子总摩尔数的约10摩尔％)，但优选地，所述 其他的盐中的所有金属均选自可形成两性金属氧化物或羟基氧化物的那些金属。适用于该优选方法的金属盐包括包含(i)金属阳离子，其选自可形成两性金属氧 化物或羟基氧化物的金属阳离子和(ii)乳酸或硫代乳酸阴离子(或两者)的那些金属盐， 以及包含⑴此类金属阳离子和(ii)至少一种交换配体(例如乙酸阴离子)的那些金属 盐。此类金属与此类阴离子的混合阴离子盐也是可用的。合适的金属包括Be、Ti、V、Mn、 Cr、Fe、Co、Ni、Al、Zn、Ga、In、Ge、Sn、Pb、As、Sb、Bi、Te、Po 等以及它们的混合物。此类金 属的优选阳离子包括 Be+2、Ti+4、V+4、V+5、Mn+4、Cr+3、Cr+4、Fe+3、Fe+4、Co+3/Co+2 (混合氧化态化 合物)、Ni+3、Ni+4、Al+3、Zn+2、Ga+3、In+3、Ge+2、Sn+2、Sn+4、Pb+2、As+3、Sb+3、Bi+3、Te+4、Po+4 等以及 它们的混合物。优选的金属包括Ti、V、Mn、Cr、Al、Zn、Ga、In、Sn、Pb以及它们的混合物。更优选的是Ti、Al、Zn、Ga、In以及它们的混合物，其中Zn是最优选的。如果需要，盐可以包含其 他金属阳离子(非两性的)(例如，含量最多占金属阳离子总摩尔数的约10摩尔％ )，但优 选地盐中所有金属均选自可形成两性金属氧化物或羟基氧化物的那些金属。一类可用的金属盐可由以下通式表示[CH3CH ⑴ C00-] m [X] nM+(m+n) (I)其中每个Y独立地为-OH或-SH ；每个X独立地为非干扰性阴离子(即不与碱反 应的阴离子)；m和η为整数，其值使得m+n之和等于金属阳离子M的电荷数；并且至少约 90摩尔％ (优选至少约95摩尔％，更优选约100摩尔％ )的M(基于金属阳离子的总摩尔 数)选自 Be、Ti、V、Mn、Cr、Fe、Co、Ni、Al、Zn、Ga、In、Ge、Sn、Pb、As、Sb、Bi、Te、Po 以及它 们的混合物。优选地，Y为-OH ；X为选自卤离子、硝酸根离子、乙酸根离子、碳酸根离子、甲酸根 离子、丙酸根离子、硫酸根离子、溴酸根离子、高氯酸根离子、三溴乙酸根离子、三氯乙酸根 离子、三氟乙酸根离子、R ‘ (OR)xZ(OR)w(CH2) yC00_离子(其中R'为具有1至约4个碳原子的直链或支链烷基，每个R独立地为具有1至 约4个碳原子的直链或支链亚烷基部分，χ为0至4的整数，Z为二价有机连接部分(例如 非定向地(non-directionally)选自共价键、_S-、_C(0) 0_、_C = C-和-C(O)NH-以及它们 的组合的部分)，w为0至4的整数，前提条件是x+w之和为1至4的整数，并且y为0至约 3的整数)和氯酸根离子以及它们的混合物的阴离子(更优选地选自氯离子、乙酸根离子以 及它们的混合物，最优选乙酸根离子)；和/或M选自Ti、V、Mn、Cr、Al、Zn、Ga、In、Sn、Pb 以及它们的混合物(更优选Ti、Al、Zn、Ga、In以及它们的混合物，最优选锌)。可用的金属盐的代表性例子包括金属乳酸盐、金属硫代乳酸盐、金属乙酸盐、金属 卤化物(优选金属氯化物)、包含1至约4个亚烷基氧基部分的羧酸的金属盐、金属硝酸盐、 金属丙酸盐、金属碳酸盐、金属甲酸盐、金属硫酸盐、金属溴酸盐、金属高氯酸盐、金属三溴 乙酸盐、金属三氯乙酸盐、金属三氟乙酸盐、金属氯酸盐等(包括混合金属和/或混合阴离 子盐)以及它们的混合物，其中金属优先次序如上所述。更优选的金属盐包括乳酸锌、硫代 乳酸锌、乙酸锌、氯化锌以及它们的混合物(包括混合阴离子盐)。甚至更优选乳酸锌(可 表示为Zn(Lac)2)、氯化锌和乙酸锌(可表示为Zn(Ac)2)，最优选乳酸锌和乙酸锌。此类金属盐可通过商业渠道获得，或可由具有可被乳酸、硫代乳酸和/或其他酸 (例如乙酸)置换的阴离子的相应金属盐制备。可用的起始金属盐包括金属含氧硝酸盐、金 属氯氧化物、金属碳酸盐、金属乙酸盐、金属甲酸盐、金属丙酸盐、金属硝酸盐、金属氯化物、 金属氧化物、金属氢氧化物、金属羟基氧化物等以及它们的组合。此类盐中的许多都可商购 获得。金属乳酸盐、金属硫代乳酸盐和金属乙酸盐可由此类起始金属盐与乳酸、硫代乳酸或 乙酸(可从Sigma-Aldrich, St. Louis, MO.商购获得)反应制得。例如，可将乳酸、硫代乳酸和/或其他酸(例如乙酸或包含1至约4个亚烷基氧基 部分的羧酸)加入到起始金属盐的水溶液中，然后可将所得的混合物例如在约120°C的烘 箱中干燥过夜。或者，可将碱(例如氢氧化钠)加入到起始金属盐的水溶液中以形成沉淀 (例如金属氢氧化物)，然后收集沉淀(例如通过过滤)、洗涤(例如在较冷的水中)并分散 于水中，再加入酸。然后，可通过加热(例如)至约70°C并过夜搅拌使所得的混合物反应。将所得的金属盐分离(例如通过过滤，随后旋转蒸发所得的滤液)并干燥(例如在真空烘 箱中)。也可采用起始金属盐和酸的组合的其它顺序和方式。通常可使用化学计量量的起 始金属盐和酸，不过也可使用化学计量过量的任一反应物。可适用于实施该优选方法的溶 剂包括包括金属羧酸盐或盐前体和碱可基本溶于其中的那些溶剂。此类溶剂包括极性有 机溶剂，例如二甲亚砜(DMS0)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、链烷醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、 1-甲氧基-2-丙醇等以及它们的混合物)、N_甲基吡咯烷酮(NMP)、水(例如当使用羧酸锌 盐时在氢氧化锌分解温度之上的温度)等以及它们的混合物。优选的溶剂可包括DMSO、DMF、乙腈、NMP以及它们的混合物(DMS0为更优选的)， 因为金属羧酸盐在此类溶剂中具有较高的溶解度。或者，优选的溶剂可包括链烷醇(优选 1-甲氧基-2-丙醇)，因为它们易于在纯化过程中除去。最优选地，溶剂将能够溶解该方法 的反应物和产物，同时保持所需的金属氧化物纳米颗粒分散良好。该优选方法可通过将至少一种碱和至少一种上述含羧酸根的金属盐或盐混合物 进行组合(优选在至少一种溶剂中)来实施。或者(但不太优选地)，可通过用金属羧酸 盐前体替换金属羧酸盐来实施该方法。此类前体可包含(i)至少一种包含金属阳离子(如 上所述，选自可形成两性金属氧化物或羟基氧化物的金属阳离子)和非干扰性阴离子(如 上所述，即不与碱反应的阴离子)的金属盐；(ii)乳酸或硫代乳酸、非干扰性非金属阳离子 (例如四烷基铵，优选四甲基铵)的乳酸盐或硫代乳酸盐、或它们的任何两种或更多种的混 合物(优选乳酸、乳酸盐或它们的混合物，更优选乳酸盐)；以及(iii)酸形式的交换配体 (例如乙酸或包含一至约四个亚烷基氧基部分的羧酸)、交换配体与非干扰性非金属阳离 子的盐、或它们的混合物。一类可用的金属盐可由以下通式表示M+nDHn (II)其中Μ、X和η如上文对式I所定义。在这个另选方法中，可使用相对于中和全部 乳酸或硫代乳酸所需的碱量而言过量的碱，以使碱能够与存在的金属反应。对于每摩尔被 中和的酸，该另选方法可生成一摩尔的水。相对少量的水可加快ZnO纳米颗粒生长的动力 学，而相对大量的水的存在会造成团聚。通常，可采用任何顺序和方式的反应物组合，不过有时优选的是将每种反应物分 别溶于溶剂中之后再进行组合。优选地，可采用相对于金属盐或盐前体(尤其当该盐为羧 酸锌时)的量而言亚化学计量量的碱(例如，为了保证所得金属氧化物保持良好分散)。乳 酸或硫代乳酸(或乳酸或硫代乳酸阴离子)与交换酸(或交换阴离子)的摩尔比率可在宽 泛范围内变化(取决于所需的纳米颗粒生长速率、所需的抗团聚性以及用于配体交换过程 的所需交换配体量)，但优选地该摩尔比率在1 3至3 1的范围内。如果需要，可使用机械搅动或搅拌以促进混合。任选地，可使用加热以促进溶解、 反应和/或初级粒度生长。如果需要，可在压力容器中组合各反应物(例如，这对在高于选 定溶剂的沸点的温度下进行的反应有用)。为了(例如)影响所得纳米颗粒的形态、磁性、 传导性、光吸收性或发射特性和/或结晶度，可在纳米颗粒沉淀之前、沉淀过程中或沉淀之 后加入多种化合物(外来离子)。优选的附加性化合物包括第二至第四主族化合物和过渡 金属化合物(更为优选地，钴、镓、铟、锰、镁、硅和铝的化合物，以及它们的混合物；最优选 铝、镓、铟和硅化合物以及它们的混合物)。这种附加性化合物优选地以溶解的形式加入到 该反应物组合中，和/或优选地以约0. 01至约10摩尔％的量进行使用，所述量是基于金属
9(例如为金属盐的形式)的总摩尔数。可通过使用诸如滗析(例如，在离心或任选地由加入共溶剂引发的沉降之后进 行)、过滤、旋转蒸发以除去溶剂、透析、渗滤(diafiltration)等以及它们的组合的标准技 术，将所得的纳米颗粒分离(例如，从所得溶胶中分离)和/或纯化。可通过紫外-可见光 光谱(吸收特性)、X_射线衍射(晶体粒度，晶相和粒度分布)、透射电子显微镜(粒度、晶 相和粒度分布)以及动态光散射(团聚度)评价所得产物的特性。包含表面改件纳米颗粒的组合物和制品上述制备方法可制备出在其表面的至少一部分上具有表面改性的两性金属氧化 物或羟基氧化物(最优选氧化锌)纳米颗粒，所述表面改性包含(i)至少一种选自乳酸盐、 硫代乳酸盐以及它们的混合物(优选乳酸盐)的表面改性剂，和(ii)至少一种选自卤化 物、硝酸盐、乙酸盐、碳酸盐、甲酸盐、丙酸盐、硫酸盐、溴酸盐、高氯酸盐、三溴乙酸盐、三氯 乙酸盐、三氟乙酸盐、包含1至约4个亚烷基氧基部分的羧酸盐、氯酸盐以及它们的混合物 (优选地选自乙酸盐、氯化物以及它们的混合物，更优选乙酸盐)的表面改性剂。优选地，所 述表面改性的至少约25摩尔％的表面改性剂(或“配体”)(更优选至少约40摩尔％，最优 选至少约50摩尔％ )选自乳酸盐、硫代乳酸盐以及它们的混合物。对于在至少某些优选应用中的使用而言，表面改性纳米颗粒优选地具有lnm(更 优选约3nm，最优选约4nm)至约20纳米(更优选约15nm，最优选约lOnm)的平均初级粒径 和/或优选地包含约1重量％ (更优选约2重量％，最优选约10重量％ )至约40重量％ (更优选约20重量％，最优选约15重量％ )的表面改性剂，所述重量％基于表面改性纳米 颗粒的总重量(其中范围的任何下限可与范围的任何上限配对)。本发明的组合物可由或 基本上由表面改性纳米颗粒构成，或可进一步包含载体材料或介质(例如气体、液体、块状 固体、粉末、油、凝胶、分散体等形式的材料或材料混合物)。当组合物为(例如)表面改性 纳米颗粒在液体载体中的分散体的形式时，还可以存在各种配体的游离盐。如本领域所已知，载体材料的性质(和量)可根据特定应用而大不相同。可将表 面改性纳米颗粒用于(例如)有机无机混成材料(例如用于聚合物、油漆、涂料等的紫外防 护)中。优选的实施例可用于制作吸收紫外光、透射可见光的复合材料。但是，由于表面改性剂的生物相容性，表面改性纳米颗粒(尤其是氧化锌)的优选 用途包括用于化妆品制剂和药物制剂。可将纳米颗粒用于化妆品制剂，例如防晒剂、抗生素 药膏、口腔或牙齿护理组合物等。在这些情况中，可用的载体材料可包括水、水基液体、油、 凝胶、乳液、微乳液、分散体等以及它们的混合物。组合物还可包含(例如)常用于化妆品 中的添加剂，例如芳香剂、乳化剂、增稠剂、香料、增溶剂、染料、抗生素、保湿剂等以及它们 的混合物。可将配方承载在纸张或织物载体(例如织造或非织造材料)上，从而得到卫生 制品(例如尿布、棉球或护垫)。特别优选的用途是用于包含多种药物中的任何一种的药物制剂中。例如，可将表 面改性纳米颗粒用于增强药物的混合和/或递送，这些药物包括抗过敏药、止痛药、糖皮质 类固醇、支气管扩张剂、抗组胺剂、治疗性蛋白和肽、镇咳药、心绞痛制剂、抗生素、抗炎制 剂、利尿剂、激素以及这些药物中任何两种或更多种的组合。广为人知的类别包括激动 剂、支气管扩张剂、抗胆碱能剂、抗白三烯剂、媒介物释放抑制剂、5-脂肪氧合酶抑制剂和磷 酸二酯酶抑制剂。
药物制剂还可以包含一种或多种赋形剂。适宜的赋形剂包括列于“Handbook ofPharmaceutical Excipients”(药物赋形剂手册)(Rowe 等人，APhA Publications, 2003 年)中的那些赋形剂，它们包括微晶纤维素、磷酸二钙、乳糖一水合物(优选的糖)、甘露糖、 山梨醇、碳酸钙、淀粉和硬脂酸镁或硬脂酸锌。表面改性纳米颗粒可有助于制备赋形剂/药 物共混物(例如通过减少混合时间、减小加工过程中的磨耗以及改善共混物的均勻性)。表面改性纳米颗粒尤其可用于药物吸入性粉剂(例如包含药物和任选的用于经 鼻或经口吸入性药物递送的赋形剂(如糖))以增强粉末的流动性。纳米颗粒可以以相对 于基本上不含纳米颗粒的相应粉末而言至少足以改善粉末的流动性和可浸性的量存在于 制剂中(例如，以制剂的总重量计，纳米颗粒的用量可小于或等于约10重量％、小于或等于 约5重量％、小于或等于约1重量％、小于或等于约0. 1重量％或甚至小于或等于约0. 01 重量％ (例如0. 001重量％ ))。通常通过使用任何合适的常规混合或共混方法，将一种或 多种粉末(例如平均粒度(通常作为有效直径来测量)小于或等于约1，000微米、更典型 地小于或等于约100微米)与表面改性纳米颗粒混合，来制备这种制剂。例如，可将表面改性纳米颗粒加入到有机溶剂中以形成分散体，再将粉末加入到 分散体中并搅拌或搅动所得的组合一段时间以促进混合。然后可借助或不借助真空，通过 蒸发除去溶剂。可用的溶剂包括甲苯、异丙醇、庚烷、己烷、辛烷等以及它们的混合物。优选 地，纳米颗粒为氧化锌纳米颗粒，溶剂为异丙醇。在另选的方法中，如果需要，可将表面改性 纳米颗粒与粉末进行干混。可对表面改性纳米颗粒进行选择，以提供具有一定流动性的药物吸入性粉剂。如 果需要，可将交换配体(例如乙酸盐表面改性剂)进行配体交换(例如通过向表面改性纳 米颗粒的分散体中加入其对金属氧化物或羟基氧化物表面的亲和力大于该交换配体的该 亲和力的疏水性或亲水性配体，任选地进行加热和/或随后纯化)，使得视加工溶剂或粉末 的性质而定，所得的制剂可表现出基本上自由流动的特性。可将配体描述为包含头基(主 要与纳米颗粒表面发生相互作用的部分)和尾基(与溶剂发生相互作用的部分)。可用的 头基包括含有硫醇、胺、磷酸根、膦酸根、氧化膦、硫酸根、磺酸根、异羟肟酸和/或类似部分 的那些头基。从同一尾基可延伸出多个头基，如在2-十二烷基琥珀酸的情况中。可用的疏 水性和/或亲水性配体尾基包括含有单个或多个烷基、芳基、低聚乙二醇和/或类似部分的 那些尾基。从同一头基可延伸出多个尾基，如在三苯基氧化膦的情况中。因此，可根据所用的加工溶剂和粉末的性质以及所得制剂中的所需性质来选择合 适的表面改性剂。例如，当加工溶剂为疏水性时，本领域的技术人员可从多种疏水性表面改 性剂中进行选择，以获得与疏水性溶剂相容的表面改性纳米颗粒；当加工溶剂为亲水性时， 本领域的技术人员可从多种亲水性表面改性剂中进行选择；并且，当溶剂为氢氟烃时，本领 域的技术人员可从多种相容的表面改性剂中进行选择；等等。粉末的性质和所需的最终特 性也可影响表面改性剂的选择。纳米颗粒可具有多种不同的表面改性剂(例如亲水性和疏 水性改性剂的组合)，这些表面改性剂组合在一起以提供具有所需的一组性质的纳米颗粒。 通常可对表面改性剂进行选择，以提供统计平均化的、无规表面改性的纳米颗粒。表面改性剂可以以这样的量存在于纳米颗粒的表面上，该量足以提供具有为与粉 末相容而必需的特性的表面改性纳米颗粒。例如，表面改性剂可以以这样的量存在，该量足 以在纳米颗粒的至少一部分(优选相当大一部分)的表面上形成不连续或连续的单层。
在给药前，可将所得的药物吸入性粉剂保存在储存制品或装置(优选地，包括吸 入口和粉末容载系统的干粉吸入器)中。该储存制品或装置可包括(例如)贮存器、胶囊、 泡罩或带凹坑条带，并且可以为多剂量或单剂量装置。鍾下面的实例进一步说明了本发明的目的和优点，但这些实例中列举的特定材料及 其量以及其他条件和细节不应被理解为是对本发明的不当限制。这些实例仅出于说明目的，而无意于限制所附权利要求的范围。除非另外指明，否则实例以及说明书其余部分中的所有份数、百分数、比率等均 按重量计。除非另外指明，否则所用的溶剂和其他试剂均得自Sigma-AldrichChemical Company, St. Louis, MO0初级粒度测定用于监测初级粒度的紫外(UV)-可见光(Vis)分光光度计为PerkinElmerTMLambda 35型仪器(得自 PerkinElmer Life and AnalyticalSciences，Wellesley，MA)，其配有 Icm 光程长度的UV级石英样品池或比色皿。将实验样品的小等分试样从其小瓶中取出并用有 机溶剂(例如200标准强度(200proof)无水乙醇，USP级，Aaper Alcohol andChemical Co.，Shelbyville, Kentucky)稀释。然后将稀释的样品充分振摇混合，并将约2. 5ml转移 至比色皿中进行紫外-可见光光谱分析。紫外-Vis光度计使用设为Inm的狭缝宽度和Inm 的数据采集间隔以1920nm/分钟的速率在500nm至280nm波长范围内扫描。将光度计设定 为在326nm处从可见光灯变为紫外光灯。使用与光度计软件一起提供的Savitzsky-Golay程序(其中宽度参数设为9)，通 过对吸光度_波长曲线相对于波长求微分来确定样品的吸收边沿的位置。在对吸光度_波 长曲线求微分时，光度计软件计算出微分吸光度-波长曲线的负值，使得结果为具有正峰 的曲线。将该峰最大值的波长作为吸收边沿位置λ' _。使用以下由E.A.MeUlenkamp在 Journal of Physical Chemistry，B，102，5556-5572 (1998)(物理化学杂志 B 辑，102 卷，第 5556-5572页，1998年)中所述的方程从吸收边沿位置(λ ‘ _，单位为nm)确定粒径(d， 单位为nm)。d= {0. 017+[(334. 56/λ ‘ max)-0. 8904]1/2}/[ (375. 64/λ ‘ max)-l]以此方式确定λ' max并计算粒径提供了与样品粒度分布模式相对应的直径。由于光散射导致吸光度测量不准确，从而初级粒度的确定不准确，因此当样本散 射量可观时(例如由显著的团聚所致)，不计算初级粒度。该可观量定义为400nm处吸光度 除以该吸收边沿顶部处的吸光度。当该数字大于0. 2时，不计算初级粒度。如果需要，当由于这样的可观量的颗粒团聚而使紫外-可见光光谱法不能胜任 时，可使用标准X射线衍射(XRD)技术来测定初级粒度。可制备样品并将其置于由单晶石英 构成的零背景样本支架上，方法是从制备好的溶胶中取几滴置于支架上并让溶剂蒸发，或 者是将干燥的纳米颗粒在低沸点溶剂(例如丙酮)中成浆，然后取几滴置于支架上并让溶 剂蒸发。可通过使用PANalytical (ffestborough,MA)垂直衍射仪、铜K辐射以及散射辐射的 正比检测器登记(proportional detectorregistry)，以全谱扫描形式收集反射几何数据。 衍射仪可配有可变的入射光束狭缝、固定的衍射光束狭缝以及石墨衍射光束单色器。可使 用0. 04度的步长和24秒的停留时间从5至80度⑵进行全谱扫描。可采用45KV和35mA
12的X射线发生器设置。可使用PearsonVII峰形模型、三次样条背景模型和JADE X射线衍 身寸禾呈· (v7. 5, Materials Data Incorporated(MDI), Livermore, CA))(寸― 到的衍射峰进行曲线拟合。峰宽可被视为Kal分量的半峰全宽(FWHM)。可使用Scherrer 方程(如下所示)和进行仪器致宽校正后观察到的峰FWHM值以及采用0. 9的峰形系数来 确定表观晶粒尺寸(Dapp)。Scherrer 方程Dapp 二 K λ / β cos( θ )(得到 A)其中K = 0. 90峰形系数λ = 1.540598Α波长 Cu Kalβ =仪器致宽校正后的峰FWHM值(单位为弧度)θ =峰位置 2 θ的一半(X-ray Diffraction Procedures for Polycrystalline and AmorphousMaterials, Chapter 9, p.491, Harold P. Klug and Leroy E.Alexander, JohnWiley&Sons, Inc. , New York(1954) ；P. Scherrer, Gottinger Nachrichten, 2, p. 98 (1918).)(多晶和无定形材料的X射线衍射方法，第9章，第491页，Harold P. Klug和 Leroy E. Alexander, John Wiley&Sons, Inc. , New York, 1954 年；P. Scherrer, Gottinger Nachrichten，第 2 卷第 98 页，1918 年。)氧化锌浓度的测定如下计算选定分散体中的氧化锌浓度测量该分散体的紫外_可见光吸收边沿的 高度，将其乘以报道的氧化锌纳米颗粒消光系数，再乘以该分散体的稀释系数。(Hu等在 Journal of Colloid and InterfaceScience，288，313-316 (2005)中报道了直径约为 4nm 的氧化锌纳米颗粒的消光系数为0. 135mg ^r1A-1CnT1,将此数字用于所有的计算中)。吸收 边沿的高度通常是不清晰的，因为该特征为边沿而不是明显的峰。为了可再现地计算吸收边沿高度，也为了校正具有不同宽度的吸收边沿，使用了 如下的方法。如上所述确定出λ‘(微分吸光度)曲线中出现的峰的λ‘ _。然后如下 确定该峰的半峰全宽(FWHM)。将该峰的左侧最低位置作为波长比λ' max小15nm至45nm 的λ ’曲线最小值的微分吸光度值。将峰的右侧最小位置视为波长大于λ ’ max 30nm的 λ “曲线上的微分吸光度值。通过求最高点和各自最低点的平均值，来确定微分吸光度曲 线中该峰的左侧中点和右侧中点(在峰的基线至峰的最大值的中间的点)。然后通过将右 侧中点的波长值(较长波长)减去左侧中点的波长值(较短波长)确定出FWHM。确定出该FWHM后，计算出该分散体的吸收边沿的吸光度值。为了解决该吸光度 曲线的基线偏置，通过将吸收边沿的顶端某点的吸光度值减去吸收边沿底部某点的吸光度 值，而做出吸收边沿的基线。吸收边沿的顶端的该点的吸光度值为在对应于λ ‘ _减去 1.3倍FWHM的波长处的吸光度值。吸收边沿的底部的该点的吸光度值为在对应于λ ‘ _ 加上1. 3倍FWHM的波长处的吸光度值。吸收边沿的最终报道吸光度值为顶部(较高)吸 光度值减去底部(较低)吸光度值的结果。团聚度动态光散射测量是用型号为ΖΕΝ-3600的Malvern NANOSIZERNano-ZS粒度分析仪(可得自的Malvern Instruments公司(Malvern，英国))进行，并将其用于监测颗粒随时间 推移的团聚情况。从油浴中的样本小瓶中取出一小(Ig)等分试样，用Ig 二甲亚砜(DMSO) 稀释。将稀释的样本充分混合，然后将其转移至玻璃比色皿中。在样本温度设置为25°C的 情况下，记录光散射数据。在将所得的自相关函数变换为粒度时，使用了二甲亚砜的粘度 (1. 98X IO-3Pa-S5L 98cP)和折射率(1. 479)。该报道的团聚粒径是基于强度加权的分布。实例1-3及比较例1和2在100°C的真空烘箱中将乳酸锌(Pfaltz&Bauer，Waterbury, CT)过夜干燥。在 干燥前后对乳酸锌进行热重分析(TGA)。将热重分析仪的温度以每分钟20°C的速率升至 120°C，并在该温度下保持20分钟。在真空烘箱中干燥前，乳酸锌含15.7重量％的水。干 燥后，乳酸锌含2. 4重量％的水。使用不同比率的乳酸锌(Zn(Lac)2)和乙酸锌(Zn(Ac)2)合成氧化锌。通过将2. 75g 干燥的乙酸锌(Alfa Aesar,ffard Hill,ΜΑ, 183. 5g/mol)溶于 26. 35g 二甲亚砜(DMS0，EMD Chemicals，Gibbstown，NJ，0MNIS0LV 级)中，制备 0. 52mmol/g 的 Zn(Ac)2 原液。将不同量 的Zn(Lac)2与DMSO加入到各份该原液中，以制备出一系列样本，如下表1所示。表 1.
权利要求
一种组合物，其包含至少一种两性金属氧化物或羟基氧化物的表面改性纳米颗粒，所述纳米颗粒在其表面的至少一部分上具有表面改性，所述表面改性包含(i)至少一种选自乳酸盐、硫代乳酸盐以及它们的混合物的表面改性剂；以及(ii)至少一种选自卤化物、硝酸盐、乙酸盐、碳酸盐、甲酸盐、丙酸盐、硫酸盐、溴酸盐、高氯酸盐、三溴乙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、包含1至约4个亚烷基氧基部分的羧酸盐、氯酸盐以及它们的混合物的表面改性剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述金属选自Be、Ti、V、Mn、Cr、Fe、Co、Ni、Al、 Zn、Ga、In、Ge、Sn、Pb、As、Sb、Bi、Te 和 Po 以及它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述金属为阳离子的形式，所述阳离子选自 Be+2、Ti+4、v+4、v+5、Mn+4、Cr+3、Cr+4、Fe+3、Fe+4、Co+3/Co+2(混合氧化态化合物)、Ni+3、Ni+4、A1+3、 Zn+2、Ga+3、In+3、Ge+2、Sn+2、Sn+4、Pb+2、As+3、Sb+3、Bi+3、Te+4、Po+4 以及它们的混合物。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述金属选自Ti、V、Mn、Cr、Al、Zn、Ga、In、Sn、 Pb以及它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述金属选自Ti、Al、Zn、Ga、In以及它们的混 合物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述金属为锌。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面改性的至少25摩尔％的所述表面改性 剂选自乳酸盐、硫代乳酸盐以及它们的混合物。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面改性包含乳酸盐。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面改性包含至少一种选自乙酸盐、氯化 物以及它们的混合物的表面改性剂。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述表面改性还包含至少一种选自乙酸盐、氯 化物以及它们的混合物的表面改性剂。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面改性纳米颗粒具有Inm至50nm的平 均初级粒径。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中按所述表面改性纳米颗粒的总重量计，所述表 面改性纳米颗粒包含1重量％至40重量％的所述表面改性剂。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面改性纳米颗粒为基本上非团聚的。
14.一种包含表面改性氧化锌纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒在其表面的至少一部 分上具有表面改性，所述表面改性包含(i)乳酸盐以及(ii)至少一种选自乙酸盐、氯化物 以及它们的混合物的表面改性剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述表面改性剂为乙酸盐。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述表面改性纳米颗粒为基本上非团聚的， 具有Inm至20nm的平均初级粒径，并且按所述表面改性纳米颗粒的总重量计包含1重量％ 至40重量％的所述表面改性。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含至少一种载体材料。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述载体材料为聚合物。
19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述载体材料为有机溶剂。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述有机溶剂为异丙醇。
21.根据权利要求17所述的组合物，其中所述组合物为包含药物的药物制剂。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述药物为粉末。
23.根据权利要求17所述的组合物，其中所述组合物为化妆品制剂。
24.一种包含根据权利要求17所述的组合物的制品。
25.一种包含根据权利要求22所述的组合物的制品，其中所述制品为干粉吸入器。
全文摘要
本发明提供了一种组合物，所述组合物包含至少一种两性金属氧化物或羟基氧化物的表面改性纳米颗粒。所述纳米颗粒在其表面的至少一部分上具有表面改性，所述表面改性包含(i)至少一种选自乳酸盐、硫代乳酸盐以及它们的混合物的表面改性剂和(ii)至少一种选自卤化物、硝酸盐、乙酸盐、碳酸盐、甲酸盐、丙酸盐、硫酸盐、溴酸盐、高氯酸盐、三溴乙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、包含1至约4个亚烷基氧基部分的羧酸盐、氯酸盐以及它们的混合物的表面改性剂。
文档编号C09C3/08GK101952373SQ200880127348
公开日2011年1月19日 申请日期2008年12月16日 优先权日2007年12月21日
发明者蒂莫西·D·邓巴 申请人:3M创新有限公司