专利名称：生理上平衡的离子化酸性溶液及用于伤口愈合的方法
技术领域：
本发明涉及一种生理上平衡的离子化酸性溶液，该溶液可用于伤口愈合和其他需要抗微生物性能的场合。该离子化溶液可以通过电解制备而成，即，它是一种电解溶液，或是通过包括化学或物理方法的其它方法制备而成的。此外，本发明还涉及一种在各种场合下使用本发明的溶液的方法，例如，一种可与该溶液或与其它溶液或局部施用材料结合使用的专用绷带。
背景技术：
在本技术领域中已描述了各种电解酸性盐溶液，它们的性能，以及它们的使用。下面给出几个实例。
Morrow的于1997年4月22日公布的美国专利第5,622,848号披露了一种用于体内和体外治疗微生物感染的杀微生物溶液。该溶液包括含有一定量的臭氧和活性氯类的电解盐水，其中臭氧含量是在大约5至100mg/L之间，活性氯类含量是在大约5至300ppm之间，而pH范围是在7.2～7.6。通过氯选择性电极的测量表明该活性氯类包括游离氯、次氯酸和次氯酸根离子。该溶液是在足以产生所需的活性组分的条件下对1％或更低浓度的盐水溶液进行电解而制备的。该溶液优选在等渗盐水浓度下进行使用，并可用高渗生理盐水加以调节。该溶液可用于体外处理感染的全血、血细胞或血浆以减少污染，并且可用于处理被艾滋病毒(HIV)、肝炎和其他病毒、细菌和真菌剂感染的液体。为了类似的目的，该溶液还可以通过静脉注射或其他方式对温血动物(包括人类)进行给药。
PCT公开号WO 9934652(于1999年7月8日公开，发明人Marais)披露了使用一种电化学活化的无次氯酸钠的冲洗介质来抑制细菌和其他微生物在牙根管的增殖。通过电解10％的NaCl水溶液而获得含阴离子和阳离子的溶液。该含阴离子的溶液是在pH大约为2至7及氧化还原电位(ORP)约为+1170mV的条件下使用的；该含阳离子的溶液是在pH大约为7至13及氧化还原电位约为-980mV的条件下使用的。
X.W.Li等人(Chinese J.Epidem.，17(2)，pp.95-98，1996)报道了电解氧化水的杀微生物效应的初步研究结果。电解氧化水在15秒内完全杀死金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，而完全杀死所有的尼日尔变异枯草杆菌的孢子则需要10分钟。破坏乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的抗原性需要30秒。在室温、不透气和无光条件下贮藏3周后，电解氧化水的氧化还原电位和pH值均没有明显变化。
A.Iwasawa等人(J.Jap.Assoc.Infec.Diseases，70(9)，pp.915-922，1996)，评估了酸性电解水对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和铜绿假单胞菌的杀菌效应。在pH为5.0至大约6.0时，3种细菌菌株一旦暴露于含有50mg/L氯化物的酸性水下很快就被杀死，并且根据报告显示，在打开静置6小时后氯化物的浓度没有变化。在pH为2.67至大约2.80的条件下，当氯化物浓度为5mg/L时观察到了杀菌效应，并且根据报告显示在开口静置6小时后仍残留80％的氯化物。
H.Tanaka等人(J.Hosp.Infect.，34(1)，pp.43-49，1996)报道了超氧化的水(或超氧水，superoxidized water)的抗微生物活性。超氧水被描述为“一种具有高氧化还原电位的强酸性和无色溶液。具有活性氯的浓度为30ppm的该溶液，是通过在电解池中混合少量盐和自来水而制成的”。针对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、粘质沙雷氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和洋葱伯克霍尔德氏菌试验了超氧水的抗微生物活性。在超氧水中温育10秒钟后，细菌数目降至检测极限以下。超氧水的杀菌活性类似于80％乙醇的杀菌活性，但优越于0.1％的洗必泰和0.02％的聚维酮碘的杀菌活性。
Y.Inoue等人(Artificial Organs，21(1)，pp.28-31，1997)报道了在治疗腹膜炎和腹膜内脓肿时使用电解强酸水溶液来进行灌洗。利用电解强酸水溶液进行了腹腔和脓肿灌洗，以治疗7位患有腹膜炎和腹膜内脓肿的患者。对7位患者进行了9天至12天的冲洗，在3至7天内观察到了向微生物阴性状态的转变。作者将该溶液描述为是“含有活性氧和活性氯并且具有氧化还原电位的酸性水”并且具有小于50ppm的活性氯浓度。
S.Sekiya等人(Artificial Organs，21(1)，pp.32-38，1997)报道了在治疗感染性的皮肤缺损和溃疡时使用电解强酸水溶液。研究发现，电解强酸水溶液的临床应用疗法在治疗感染性溃疡时是有效的。Sekiya等人将电解强酸水溶液(ESAAS)描述为是“用阳离子转移过滤器(transfer filter)电解水和少量盐而产生的”。
H.Hayashi等人(Artificial Organs，21(1)，pp.39-42，1997)报道了在心血管手术后，在治疗纵隔炎时使用电解强酸水溶液(ESAAS)。Hayashi等人将电解强酸水溶液描述为是“通过电解氯化钠溶液而产生的。...电解强酸水溶液是利用一种隔离阳极和阴极的离子交换膜通过电解氯化钠溶液而产生的。将少量氯化钠加入水中以促进电解和增加溶解的氯化物的浓度。”所披露的溶液，其pH小于2.7，Cl2大于30ppm，ORP大于1100，而溶解氧大于20ppm。纵隔伤口被敞开并用电解强酸水溶液每天冲洗1至3次直到消除感染。在所有治疗的患者中均观察到肉芽组织的满意生长，并且没有任何迹象表明ESAAS的副作用。
N.Tanaka等人(Artificial Organs，23(4)，pp.303-309，1999年4月)报道了用电解强酸水溶液来洗涤和消毒血液透析设备。研究发现，该溶液直接灭活细胞内毒素，并且证明比传统的消毒方法更经济。该电解强酸水溶液被描述为是“一种通过聚酯隔膜分隔开的电解池电解含有500至1000ppm盐(纯度大于99％的NaCl)的自来水而制得的强酸性水。其酸度为pH2.3至2.7，氧化还原电位大于1,000mV，而可获得的氯化物的浓度为10至50ppm。”J.B.Selkon等人(J.Hosp.Infec.，41(1)，pp.59-70，1999年1月)评估了一种新的超氧水STERILOX_(Sterilox Medical有限公司，85 E Milton Park，Abingdon，Oxon OX14 4RY，UK)用于内窥镜消毒的抗微生物活性。这种超氧水是由35.7％的NaCl的1比20稀释液制得的，并被描述为是“在临近使用时将盐水溶液通过已涂层的9安培钛电极而生成的。所生成溶液的pH为5.0至6.5，而氧化还原电位大于950mV。”并针对结核分枝杆菌、鸟-胞内分支杆菌、龟分枝杆菌、大肠杆菌(包括O157型)、粪肠球菌、铜绿假单胞菌、尼日尔变异枯草杆菌的孢子、甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、脊髓灰质炎病毒2型和艾滋病毒HIV-1试验了STERILOX_的抗微生物活性。研究发现，在清洁条件下，新制备的STERILOX_对所有这些微生物都具有高度的抗微生物活性，在2分钟或更短时间内产生5log10(99.999％)或更大的微生物减少。
授予Sterilox Technologies International Limited的美国专利第6,296,744号，披露了用于液体介质的电化学治疗的设备，其考虑到了灭菌溶液的生产以及来自有毒性有机物和其它杂质的液体介质的去污及提纯。该方法利用具有0.1至1.0g/l平均盐浓度和高达50mg/l氯化物浓度的溶液，该方法是利用具有10～12伏特电势差的500至1000mA的电流来进行治疗的。该专利还披露了用于阳极处理水的最佳pH参数是6～7，而用于阴极处理水的最佳pH参数是8～9。然而，该专利进一步披露了所提出的设备的目的在于获得作为灭菌溶液、消毒剂、去污剂、漂白剂、洗涤剂或具有抗菌和抗病毒作用的药物的活性氯溶液，其具有在4.5～7.5之间的pH值。
K.S.Venkitanarayanan等人(Appl.& Env.Microbiol.，65(9)，pp.4276-4279，1999年9月)评估了电解氧化水用于灭活大肠杆菌O157:H7、肠炎沙门菌和单核细胞增生利斯特氏菌的效能。在各种不同温度下，将大肠杆菌O157:H7、肠炎沙门菌或单核细胞增生利斯特氏菌的5菌株混合物接种到电解氧化水中并温育不同的时间。电解氧化水是由含有约12wt％NaCl的盐水基溶液制备而成的。该电解氧化水也被描述为具有0.1％的盐、10～80ppm的Cl2且pH值小于2.7，以及一种电解氧化水具有73～86ppm的Cl2且pH值为2.38～2.48。据报道，在4℃和23℃下暴露5分钟后，在处理样品中的所有3种病原体的总数减少约7log CFU(菌落形成单元)/mL，暴露10分钟则完全灭活。据报道，处理样品在45℃温育1分钟或在35℃温育2分钟后，3种病原体的减少水平都大于7log CFU/mL。
发明内容
本发明涉及稳定的生理上平衡的无细胞毒性的(non-cytotoxic)离子化酸性溶液及其使用方法。本发明还涉及本发明的溶液的施用，包括一种专用绷带，该专用绷带可与该溶液或与其他局部施用的材料结合使用。优选地，该离子化溶液可以通过电解制备。在本发明的另一方面，该溶液可以通过包括合成在内的化学方法，或诸如混合这样的机械方法而制备，或进行原位制备。
一种新颖的生理上平衡的溶液最近披露于2000年1月12日提交的共同-未决申请，美国申请系列第09/482,159号中(对应于2001年8月2日公布的WO 01/54704A1)，将其全部内容结合于此作为参考。
本发明的组合物可以利用生理上平衡形态的无机盐制备而成。使用无机盐是为了模拟等渗状态的电解质浓度和胞外体液的混合物。该溶液通常包括钠、或钾、或钙和其他阳离子的卤化盐。通常该卤化物是氟化物、氯化物、溴化物、或碘化物，最典型的是氯化物。部分而言，这样的盐浓度、pH和活性氯浓度使得该组合物具有独特的性能。
本发明的溶液可以利用单无机盐、形成初始浓度约为0.4％至1.0％的盐水溶液而制备。含卤素的盐可以选自于包括卤化锂、卤化钠、卤化钾、卤化镁、卤化钙、卤化锌、卤化铯、卤化铷和卤化钡的组中。无机盐的非限定性实例还可以包括NaBr、NaI、NaF、LiBr、LiCl、LiI、MgI2、MgBr2、KI、KCl、KBr等等。无机盐可以是金属卤化物，如选自于包括LiCl、NaCl、KCl、MgCl2、CaCl2和ZnCl2的组中的含氯盐。在本发明的一个方面，用于水溶液的初始盐浓度是约0.4％至0.9％。
在本发明的另一方面，无机盐是氯化钠，浓度为约0.4％至约1.0％的NaCl，其是约十分之四至略高于生理盐水或等渗盐水溶液的全强度。根据Parker’s McGraw-Hill的Scientific and TechnicalTerms词典(S.P.Parker编辑，第五版)，将“生理盐水(normalsaline)”、“生理盐水(physiological saline)”、“生理盐溶液”定义为一种“净化水中的氯化钠溶液，在100毫升中含有0.9克的氯化钠；与体液等渗。”针对诸如卤化锂、卤化钾等的不同盐类而言，构成等渗溶液的溶液盐浓度可以不同于水溶液中的氯化钠浓度，其目的在于保持本发明溶液所需的摩尔渗透压浓度。在本发明的另一方面，水溶液中的氯化钠浓度约为0.4％至0.9％。
在本发明的一个方面，我们已制成一种含有稳定的生理上平衡的无细胞毒性的酸性溶液的组合物，其中，在其制备前(例如，电解前)的起始溶液包括含卤盐的总浓度范围为约0.4g/L至约16g/L之间；更优选的范围为约4g/L至约10g/L；而最优选的范围为约4g/L至约9g/L。该溶液可选择地含有矿物质。将该溶液调节到pH范围为约2至约5之间，而该溶液的氧化还原电位的范围为约+600mV至约+1200mV之间，并且该溶液具有0.1ppm至约1,000ppm的总活性卤素浓度，优选为约10ppm至约200ppm，而最优选为约40ppm至约190ppm。在本发明的一个方面，活性卤素选自于包括氟、氯、溴及碘的组中。在本发明的另一方面，卤素是氯。
用于制备本发明的生理上平衡的酸性组合物的起始溶液可以包括一种选自于包括卤化锂、卤化钠、卤化钾、卤化镁、卤化钙、卤化锌、卤化铯、卤化铷和卤化钡的组中的含卤素的盐。本发明的溶液的盐类组合物是生理上平衡的，这是因为若盐含量相对于生理平衡的溶液的浓度过低或过高均会损坏细胞。术语“起始溶液”被定义为在溶液进行反应或电解前含有所加入盐组合物的溶液。
在本发明的另一方面，含卤素的盐和可选择含有矿物质的起始溶液，是通过电解而转化成酸性水溶液的。电解的含卤化物溶液的典型氧化还原电位(ORP)为大约+600至+1200mV。电解的含氯溶液的pH通常低至大约5或更低，但pH不低于2，使得该溶液具有杀病毒、杀细菌、杀真菌和杀孢子的性能。该含卤化物酸性溶液是生理上平衡的。典型的盐类是在电解期间以电离的含卤素的盐的形式提供的。这些生理上平衡的含卤素的盐选自于包括卤化锂、卤化钠、卤化钾、卤化镁、卤化锌、卤化锂、卤化钡、卤化铯及卤化铷的组中。优选地，这些生理上平衡的含卤素的盐选自于包括卤化锂、卤化钠、卤化钾、卤化镁、卤化锌、卤化锂和卤化钡的组中。最优选地，这些盐选自氯化钠、氯化钾、氯化镁或氯化锌。
在本发明的另一方面，用于制备电解溶液的起始溶液包括至少一种金属卤化盐。当存在一种以上的金属卤化盐时，这些盐可以以彼此相同或不同的浓度存在。
在本发明的一种典型溶液中，用于制备电解溶液的起始溶液包括卤化钠，其浓度范围是约4.0g/L至约9.9g/L。在本发明的一个方面，该卤化物是氯化物。
尤为优选的是，用于制备该溶液的起始溶液包括氯化钠，其浓度范围是约0.4g/L至约14g/L。
在本发明的一个方面，本发明的溶液可以通过电解而制备，在足以制成所需组合物的条件下将该起始盐溶液进行电解。
在本发明的另一个方面，含盐的酸性溶液可以通过包括化学合成在内的化学方法，或通过诸如混合溶液组分这样的物理方法而制备。在另一方面，该溶液是在其要施用或直接使用的位置进行原位制备的。下面提供用于原位制备溶液的方法。
本发明的酸性溶液包含次卤酸，并且在其中可以包含有其它组分，在其中包含的其他组分有羟基自由基、氧和臭氧。这些组分包括某些氧化剂，这些氧化剂，是与在生理系统中与伤口愈合和组织修复和再生有关的氧化剂相同的。例如，次卤酸是由中性粒细胞在发炎、损伤和伤口部位所产生的主要的杀菌剂。
由于本发明的溶液是生理上平衡的，因此当施加于受感染的伤口时，会显著增强治愈过程。已经针对许多生物测试了本发明溶液的抗微生物性能，包括大肠杆菌、单核细胞增生利斯特氏菌、金黄色葡萄球菌、甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、铜绿假单胞菌、乳杆菌属、酵母菌、耐万古霉素的肠球菌、霉菌以及孢子，包括炭疽的孢子。特别是，本发明的溶液已经成功地用于治疗炭疽芽孢杆菌(Baccilus anthracis)的三种不同菌株。本发明的溶液易于杀灭耐万古霉素的细菌、甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)和其他细菌。本发明的溶液是渗透平衡的、环境友好的，并具有最小的细胞毒性。例如，在兔眼中和迄今为止进行的体外细胞毒性研究中都没有观察到任何细胞毒性。
当在体外研究中将本发明的溶液应用于人类皮肤细胞角质化细胞、成纤维细胞、黑色素细胞时，它具有良好的耐受性和与无菌盐溶液相当的最小的细胞毒性。本发明的溶液还在体内研究中施于利用特莱斯试验(Draize test)的兔眼，其提供将眼睛暴露给试验溶液之后眼睛的解剖学和生理学变化的直接观察。在比较研究中，兔子随机并以双盲方式接收盐水(15只眼睛)或本发明的溶液(15只眼睛)。每只眼睛每隔8小时接收0.1ml的溶液并在不同的时间点进行集中观察。观察经处理的眼睛在视觉上的刺激。用于研究的两部分(arms)的细胞毒性指数均为0用盐水和本发明的溶液处理的兔子对两种处理具有类似的耐受性，并且没有表现出任何刺激反应。本发明的等渗溶液被确定为是对生物组织无毒性的并且相当于盐水溶液。
本发明的溶液具有以下稳定性。在约4℃下将溶液存储在容器或存储介质中约25个月之后，测得该溶液具有氧化还原电位(ORP)的量不小于约90％而不大于约99.9％，优选地，不小于约95％而不大于约99.9％，而最优选地，不小于约97.5％而不大于约99.9％的在存储之前新制备溶液的ORP，同时在暴露给溶液10至60秒之后保持高达5logs的微生物活性的降低。
根据本发明的方法制备并存储在介质中的稳定溶液具有长期稳定性或保存期长的特性，其取决于存储介质的特性、存储温度、以及容器或介质是否已经被打开过。例如，如果容器先前没有被打开过或在存储后被使用过，则当在室温下存储时，该溶液可以具有不小于95％的新制备溶液ORP的氧化还原电位至少持续24个月。在一个方面，可将本发明的稳定溶液在气密条件下存储，密闭容器进一步增加了溶液的稳定性。另外，若将溶液在低于室温的温度下而不是在室温或高于室温的温度下存储时，则本发明的溶液将具有更长的保存期。在此将“室温”定义为在20至25℃之间。
如在本文中所定义，溶液的“稳定性”或“稳定溶液”是指在暴露给该溶液10至60秒之后，本发明的溶液保持高达5logs的微生物活性的降低。
本发明的溶液的相对稳定性还可以由用于测定活性卤化物存在的碘量滴定法进行测定。
本发明的溶液具有如下减小的细胞毒性。当在体外研究中将本发明的溶液应用于诸如角质化细胞、成纤维细胞和黑色素细胞这样的人类皮肤细胞时，它具有良好的耐受性，并且利用台盼蓝(TripanBlue)的intergen检测和pro检测(pro check)进行细胞存活率的检测测得它基本上没有细胞毒性。在另一方面，本发明的溶液表现出与无菌盐水溶液相当的最小细胞毒性。
假设不受在本文中所提供的任何理论的约束，可以认为本发明的溶液的最小细胞毒性取决于本文中所披露的溶液中的OCl-的浓度。
由于本发明的组合物是无毒的并且具有抗细菌性能，因此该组合物适用于任何需要抗微生物性能的应用场合。这类应用非限定性地包括治疗伤口、烧伤和口腔溃疡；冲洗；组织部位的清洗(如，手术前和手术后)；眼科应用(如，接触镜片的洗涤溶液或在眼外科手术之前、过程中或之后用于冲洗眼睛)；皮肤科应用，如用于牛皮癣；以及对本领域技术人员来说显而易见的许多应用。与具有类似用途的许多其他溶液不同，本发明的组合物具有最小的、甚至没有副作用。例如，在兔眼的Draize试验中，与其他杀菌溶液比较而言，本发明的生理上平衡的稳定的酸性溶液的作用方式类似于盐水溶液。
在另一Draize试验中，用本发明的溶液对兔眼进行处理并且与眼科用级别的聚烯吡酮碘(Betadine，由德克萨斯州的Alcon Co.制造，浓度为5％)进行比较。每只眼睛每隔8小时接受0.1ml的溶液并在不同时间点记录观察结果。在将这些眼睛暴露于测试溶液之后，Draize方法依赖于眼睛的解剖学和生理学变化的直接观察结果。用本发明的溶液处理的兔子可耐受这种处理而没有出现任何刺激体征，相反，用眼科用级别的聚烯吡酮碘处理的兔子不能耐受这种处理并表现出程度显著的充血、眼睛发炎和不适。
如本说明书下文所述，本发明的组合物可结合于包括绷带或伤口包扎用品在内的各种应用中。如本说明书下文所述，本发明的生理上平衡的酸性溶液可与特别设计的绷带结合使用用于伤口治疗过程。该专用绷带包括一开口或“窗口”，可以通过它来施加诸如本发明溶液的局部治疗材料。
本说明书还披露了一种包括封装于容器中的本发明的组合物的制品。与本发明的组合物接触的容器表面是由不与氧化剂反应的材料制成的。
图1是电解装置1的截面示意图，电解装置1有两个分隔室，在图1中分别标记为组成部分2和组成部分3。分隔室2和分隔室3是用半透膜4分隔开的。阳极5位于分隔室2中，在分隔室2中产生强酸性溶液6。阴极7位于分隔室3中，在分隔室3中产生碱性溶液8。电极5和电极7与电源9相连，其产生通过半透膜4的电流。盖子10保持电解装置1不受环境空气11的影响。
图2A是透气性绷带200的示意性俯视图，包括外面的部分201，它包括第一粘合剂边缘202；里面的部分210，包括带有第二粘合剂边缘207的提升活板205、用来帮助提升活板205提升的提升拉环204、铰链206和水份/湿度指示器208(或其他传感器/指示器，将在下文描述)。
图2B是透气性绷带200的示意性侧视图，图中显示处于部分提升位置的提升活板205和提升拉环204，用以提供在绷带200上窗口的打开部分203。部分第二粘合剂边缘207已被提升到绷带200的上表面209之上。
图2C是透气性绷带200的示意性截面图，其中提升活板205和提升拉环204处于较低的位置，并通过第二粘合剂边缘207固定在绷带200的上表面209上。
图3是透气性绷带200(在图2A至2C中所示的类型)施加于皮下伤口303之上的示意性截面图300。皮下组织304用浸泡有本发明中生理上平衡的电解酸性溶液308的纱布306进行包扎。通过第一粘合剂边缘202将绷带200粘结在皮肤表面302上。当水分/湿度指示器(未示出)或其他传感/指示装置(未示出)指示纱布306的湿度水平较低时，可通过拉环204来提升绷带的提升活板205，从而将纱布306暴露出来，以便添加溶液308。
发明详述本文披露了生理上平衡的酸性溶液；用于制备该溶液的方法和设备；使用该溶液的方法，包括对一种用于给予该溶液或其他局部施用的处理材料的专用绷带的描述。本文还披露了一种推荐的用于该溶液的包装。
I.本发明的组合物本发明是一种可由起始溶液制备而成的生理上平衡的酸性溶液，以摩尔渗透压浓度(Osmolarity)计，该起始溶液包括一种含卤素的盐的总浓度范围是在约0.014至0.547渗摩尔(osmo1)之间；更优选的范围是在约0.123至0.376渗摩尔之间；而最优选的范围是在约0.137至0.342渗摩尔之间。可选地，可以根据最终使用的场合决定是否加入矿物质。
在电解前，典型的起始溶液(只作为举例而不仅限于此)可包括一种选自于包括氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化锌、氯化铯、氯化铷和氯化钡的组中的含氯盐。
可用于制备溶液的该起始溶液中各种含氯盐的代表性浓度范围列于下面的表1中。
表1.在优选实施例中用于制备一种酸性溶液的起始溶液中含氯盐的组成
摩尔渗透压浓度的定义1M非易离解溶质的溶液是1渗摩尔。(该溶液每升含有6.023×10E23个分子)。易离解盐的溶液是n渗摩尔，在此n是每个分子产生的离子数。因而0.03M的KCl溶液是0.06渗摩尔。(Irwin H.Segel，Biochemical Calculations，2ndedition.由John Wiley & Sons出版，纽约。)。摩尔渗透压浓度在生理学研究中常常被考虑，在此必须将组织或细胞浸泡在与细胞质摩尔渗透压浓度相同的溶液中，其目的在于防止水的摄取或释放。血浆是0.308渗摩尔。因而悬浮于0.308渗摩尔的NaCl溶液(0.154M)中的红血球既不收缩也不膨胀。0.154M的NaCl溶液相对于红血球而言被称为是等渗的(Irwin H.Segel et al.)。
由表1中的起始溶液制成的生理上平衡的酸性溶液的性能列于下面的表2中。
表2.由表1所列的起始溶液制成的优选的生理上平衡的酸性溶液的性能
1Geo.Clifford WhiteHandbook of Chlorination and AlternativeDisinfectants，page 218，4thed.，John Wiley & Sons，Inc.New York，1999.
II.用于制备生理上平衡的电解酸性愈合伤口的溶液的设备和方法本发明的生理上平衡的酸性溶液是利用电解制备而成的。水的电解是氢离子被还原并产生氢气，而氢氧根离子被氧化并产生氧气的这样一个过程。
本文所述的愈合伤口的溶液是利用日本京都的Koshin有限公司制造的SUNTRON_MWB-2型电解装置制得的。等效的伤口愈合溶液可利用日本的ARV公司制造的SUPER OXSEED LABO_电解装置制得。
参照图1，其示出了制备生理上平衡的电解酸性愈合伤口的溶液的电解装置的一般示意图，并参照SUNTRON_MWB-2型电解槽，电解装置1包括第一分隔室2和第二分隔室3，每个分隔室的容积约为3升。分隔室2和分隔室3是用半透膜4分隔开的。阳极5位于第一分隔室2中。在第一分隔室2中产生强酸性溶液6。阴极7位于第二分隔室3中。在分隔室3中产生碱性溶液8。电极5和电极7与电源9相连，电源9产生0.9A、100V的电流。盖子10保持电解装置不受环境空气11的污染。
将13.5克氯化钠(无碘处理的，Morton)加入2.5升的蒸馏水中以形成5.38克/升或0.538％的溶液。在第一分隔室2中放入2.5升溶液，并在第二分隔室3中放入2.5升溶液。将示于图1中的电源9接通并供电15分钟。在室温(大约25℃至30℃)下进行电解，不进行外部加热也不排除热量。
盐溶液允许电流通过电极，从而加速电解过程。影响电解过程所需要的盐量是极微量的。在电解过程中，如下所示，卤化盐如氯化钠是以电离形式存在的。
在电解食盐水过程中，钠离子被吸引到阴极，并将平衡碱性侧的氢氧根离子；氯离子转移到阳极。如下所示，接着氯离子被氧化产生少量的氯气，所产生的氯气立即反应形成次氯酸。
在食盐水中含氯的离子的存在形式是HClO、ClO-或Cl-；这些离子之间的平衡受溶液pH的影响较大。在不受任何理论约束的情况下，认为HClO和ClO-离子是有效的消毒剂，而HClO的效力是ClO-的效力的10倍。在酸性pH条件下，大部分ClO-离子是以HClO的形式存在的。
其他经过电解的卤化盐参与类似的离子化过程，此为本技术领域所熟知的，并有许多相关文献加以描述。
本发明的典型的生理上平衡的酸性溶液的一个实例，其中氯化钠的浓度范围是在约0.5至9.9g/L之间。
在本发明的一个方面，溶液中次卤酸(HOX)的浓度是约0.1至约1,000ppm，更优选地是约1至约750ppm，最优选地是约5至约500ppm。
在本发明的一个方面，本发明的生理上平衡的电解酸性溶液中钠离子浓度范围是约0.01g/L至约7g/L。
利用本发明所披露的起始原料制成的典型的生理上平衡的电解酸性溶液具有低的pH(约2至5)，而其HClO浓度为约0.1ppm至约1000ppm。在本发明的一个方面，溶液的pH范围为2.4至5.0。多种化学物质的组合使本发明的电解酸性盐水溶液具有优越的杀菌能力和长期的稳定性。此外，该溶液的特征在于，当在室温下贮存至少三个月时，可保持其稳定性和活性。
本发明的典型的生理上平衡的溶液的特征在于，氧化还原电位(ORP)为约+600mv至约+1200mv。
如前所述，标准电解设备(包括本说明书所提及的特定设备)可用来制备本发明的电解盐溶液。
III.用于制备生理上平衡的电解酸性溶液的化学方法在现有技术中用于制备次卤酸水溶液的各种化学方法是已知的。例如，参见Merck Index，Tenth Edition M.Windholz，Ed.，Merck &Co.，Rahway，USA，1983以及本文所引用的文献。更为常见地是，提供了用于制备本发明溶液的方法的非限定性实施例的以下反应方案
反应方案
H＝氢 Z＝--Y＝F，Cl，Br，I Z＝--Z′＝F，Cl，Br，In′＝1X＝Na，Li，Kn＝1 Z′＝F，Cl，Br，In″＝1 Z＝SO4，CO3，PO4Y＝F，Cl，Br，I Z＝SO4，CO3，PO4Z′＝Li，Na，K n′＝1X＝Li，Na，Kn＝1 Z′＝Li，Na，Kn″＝1Z=-- Y＝F，Cl，Br，I Z=-- Z′＝F，Cl，Br，In′＝2X＝Na，Li，Kn＝2 Z′＝F，Cl，Br，In″＝2Z＝SO4，CO3，PO4Y＝F，Cl，Br，I Z＝--Z′＝Li，Na，K n′＝2X＝Ca，Mg，Ben＝2 Z′＝SO4，CO3，PO4n″＝1提供了如下用于制备本发明水溶液的方法的非限定性实施例
Na2SO4
在上列的每个用于制备本发明溶液的具有代表性的方法中，在形成本发明所需溶液时，利用用于调节水溶液pH的现有技术中的已知标准方法可将溶液的pH调节到所需pH。
在本发明的一个方面，能生产出本发明的稳定的生理上平衡的水溶液组合物的反应物的相对浓度，将根据用于形成所需溶液的反应物的性质和种类而变化。例如，本发明的含盐溶液的浓度可以包括如在表1中所披露的浓度范围。
在本发明的一个方面，在使用溶液前，本发明的稳定的生理上平衡的水溶液还可以直接通过适当的起始化学物质的混合而制备。
在本发明的另一方面，在使用溶液前，本发明的稳定的生理上平衡的水溶液还可以直接通过混合化学物质而制备。可以利用现有技术中各种已知的方法进行起始原料的原位混合。例如，用于制备本发明组合物的起始原料或试剂可以分别贮存、包装或盛装在玻璃泡(bead)、安瓿及类似的容器中，而且，当在单个容器或玻璃泡中包装的这些试剂被释放并允许在需要施用该溶液的部位反应时，这些试剂被进行混合。这些试剂盛装在玻璃泡、安瓿或类似的容器中，当允许该溶液的活性成分释放时，可以完成将单个容器粘结或固定在一起的过程，从而防止该容器在所需治疗的部位松开。
制备后，本发明的溶液必须贮存以供使用。包装的方法和材料对于保持和延长溶液的可使用贮存期限是非常重要的。例如，与本发明的溶液接触的容器表面应该是由不易与氧化剂反应的材料制成的。
我们评估了若干不同的容器材料，并意外地发现虽然玻璃接触表面保持了溶液的长期强度(效力)，但一般而言，塑料表面却并不同样有用。举例如下但不仅限于此，耐化学腐蚀的用碱石灰涂层的棕色玻璃1L或500ml瓶子(由Lawson Mardon Wheaton公司制造，Millville，新泽西州08332)满足III型要求并成为用于本发明的生理上平衡溶液的极好的贮存容器，其中所述III型要求是由美国药典，卷XXIII(1995)及其附录，在“第661章，耐化学腐蚀性-玻璃容器”中建立的。这些瓶子还满足美国药典(USP)在第661章“透光性”中所建立的对于光防护的要求，这在某些情况下是有帮助的。瓶盖是由酚醛树脂制成的，并具有用TEFLON_(聚四氟乙烯)制备的衬垫，聚四氟乙烯比酚醛树脂具有更低的反应活性，因而有助于瓶盖的密封，并阻止环境空气进入瓶中。该瓶可从AllPak公司(宾夕法尼亚州的Bridgeville)购得。
由同一制造商(AllPak公司)制造的一种白(透明)玻璃瓶，虽没有棕色，但在保持溶液的稳定性方面也能起到很好的作用。在本发明的一个方面，溶液贮存容器的气密性维持或延长了溶液的稳定性。在使用后用于容器的贮存、密封和再密封的气密方法可以包括本技术领域已知的方法，如利用气密螺旋盖、气密盖、或具有化学稳定性的O形环或密封垫的瓶盖或盖子；使用密封胶带，如绝缘带；或用于容器的气密或再密封的领域已知的相关方法。
表3利用合成方法制备表1中的溶液2(0.9％的盐溶液)
贮存对溶液的pH和氧化还原电位的影响我们研究了上面参照表2和表3所描述的溶液在不同材料所制成的瓶中贮存期间的pH和氧化还原电位的变化。新制成的溶液被贮存在4种类型的瓶中3个月分别为棕色玻璃瓶；白(透明)玻璃瓶；高密度聚乙烯(HDPE)瓶；和TEFLON_瓶。本发明的溶液的稳定性和活性还可以通过利用紫外光谱法测定活性卤素的浓度来进行测定。就含有活性氯化物的溶液而言，本发明溶液的稳定性和活性还可以通过利用碘量滴定法或利用紫外光谱法测定活性氯来进行测定。
在经过5至10天时间间隔的给定时间，取出已知的等分试样测量pH和氧化还原电位。在测试期间取13个等分试样并测量每个等分试样的pH和氧化还原电位。在起始pH为2.8时，贮存在棕色玻璃瓶、白玻璃瓶、HDPE瓶和聚四氟乙烯瓶中超过75天的溶液均维持2.8的pH而无变化。在起始ORP值为1175～1180，贮存在琥珀玻璃瓶、白玻璃瓶、HDPE瓶和聚四氟乙烯瓶中超过75天的溶液均维持ORP在1150至1175之间而没有发生ORP的明显降低。
研究了对患者实用的不同形式的包装对于本发明的溶液稳定性的影响。以下试样A代表包装在带有用聚四氟乙烯衬垫的螺旋盖的9个一次性使用的30ml棕色玻璃瓶中且用胶带密封以确保气密性的溶液。试样B代表包装在250ml棕色玻璃瓶中的同一溶液，而试样C代表包装在250ml塑料瓶中的同一溶液。
在试验开始时测量游离氯的浓度。每天(除了周末两天之外)均进行以下步骤。
1.在每天开始时，将250ml瓶子打开两分钟，然后关闭；2.在每天结束时，将250ml瓶子打开两分钟，取出20ml试样，并且在两分钟之后关闭这些瓶子。测试这些20ml试样中的游离氯浓度。
在每天结束时，将30ml瓶子中的一个打开并测试游离氯浓度。然后将瓶子丢弃。
表4在敞开容器中随时间变化的溶液稳定性
250ml瓶子每天打开两次、每次打开两分钟是设计用来反映普通患者的使用模式，即患者每天两次更换伤口的敷料并施用该溶液。
令人吃惊地观察到，当如上所述将较大的瓶子反复打开时，游离氯的浓度和次卤酸的浓度随试验时间的延长而非常显著地降低，相反，一次性使用的瓶子(30ml)中的游离氯浓度和次卤酸浓度却保持在可接受的水平。这表明本发明的溶液每次施用时都应该取自没有被多次打开的瓶中，优选取自一次性使用的瓶中。
在一个方面，本发明的溶液可以贮存于一次性使用的容器中。在另一方面，本发明的溶液可以贮存于各种不同尺寸、形状及体积的一次性使用的容器中，以适用于本说明书中所披露的所需用途。在某些用途中，可选地使用一次性容器，例如本发明的溶液可以贮存于一次性使用的30ml的瓶中。
试验步骤
在500ml的Erlenmyer烧瓶中放入NaCl(4.344g)。在其中加入450mL的蒸馏水，接着加入1.6ml 0.6％的NaOCl(VWR国际公司)和3.7ml的1M的盐酸。将该溶液转移至500mL的容量瓶中，然后加入足够量的蒸馏水至500mL的刻度。测量并记录溶液的氧化还原电位、pH及总活性氯。
如果在该溶液中起始存在足够的酸以达到所需的pH范围，接着就不需要调节pH值了。否则的话，可以利用本领域已知的用于增加或降低水溶液pH的标准方法将pH调节到所需的范围。
在一个实施例中，当本发明的生理上平衡的酸性溶液贮存于玻璃瓶中时，已经显示出该组合物在室温下至少可以稳定90天。
抗微生物活性针对下列微生物测定了含有9g/L的NaCl、170ppm的次卤酸、具有3.0的pH和1175mV的ORP的本发明溶液的抗微生物效力，该试验微生物包括白色念珠菌属、黑曲霉菌(spergillus niger)、肺炎链球菌(Streptococcos pnemonea)、甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)、枯草芽孢杆菌(Baccilussubtillis)、蜡状芽包杆菌(Bacillis ceruis)、苏云金芽包杆菌(Bacilusthorangensis)、炭疽芽孢杆菌(Baccilus anthracis)、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)10403野生型、过氧化氢酶缺陷型突变株单核细胞增生利斯特氏菌LM1370、黑曲霉菌(Aspergillus niger)(孢子)、oblatum青霉属(Penecillium oblatum)(孢子)、乳杆菌属和大肠杆菌O157:H7。在暴露于本发明的溶液10至60秒后，微生物活性的降低高达5logs。
抗微生物性能本发明的溶液对所有微生物的治疗均有效，包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌、真菌，以及形成芽包杆菌属(Baccilus)的孢子，包括炭疽芽孢杆菌(Baccilus anthracis)的不同菌株。发现该溶液对所有测试微生物都起显著的抗菌作用。
眼和皮肤刺激眼刺激试验步骤对本发明的溶液进行了初期眼刺激的评估，其是基于国际标准化组织10993医疗卫生器械的生物评估，第10篇用于刺激和致敏测试的要求进行的。
将0.1ml剂量的本发明溶液滴入进行测试的兔子的右眼的下结膜囊并将眼睑轻轻地闭合1秒钟。按照要求用0.1ml的0.9％氯化钠(USP)对另一只眼睛给药用以作为比较解剖学的对照。将动物送回其笼子中接着进行处理。在给药后1、24、48和72小时，分别使用用于眼刺激的辅助光源对每只兔子的测试眼进行检测。在该研究条件下，认为本发明的溶液对于兔子的眼组织不是一种刺激物。
皮肤刺激试验步骤对本发明的溶液也进行了初期皮肤刺激的评估，其是基于国际标准化组织10993医疗卫生器械的生物评估，第10篇用于刺激和致敏测试的要求进行的。
在累积皮肤刺激研究中，在6只动物的每只背部皮肤上分别准备两个无损伤的皮肤部位和两个擦伤的皮肤部位。然后，将0.5mL的本发明溶液施加于每只动物的一个无损伤皮肤部位和一个擦伤的皮肤部位，每天4小时，共持续5天；将0.5mL的蒸馏水施加于每只动物的第二个无损伤的皮肤部位和第二个擦伤的皮肤部位，作为对照，它们的时间周期相同。与蒸馏水相比较，在施加本发明溶液的部位没有观察到任何的累积皮肤刺激效应。
我们已研究了本发明的溶液的抗微生物性能及其对于眼和皮肤的刺激作用，并且发现了以下结果与无菌盐水相比，本发明溶液的皮肤刺激指数为0。
与无菌盐水相比，本发明溶液的眼刺激指数也为0。
IV.使用本发明的组合物的方法已经证实使用本发明稳定的生理上平衡的无细胞毒性的离子化酸性水溶液对伤口愈合过程有明显的帮助。本发明的酸性盐溶液的抗微生物性能有助于任何受到微生物感染伤口的愈合过程。本发明的组合物对保持使伤口更快愈合所必需的抗菌环境特别有效，其排除了通常由表面感染所引起的并发症。此外，该溶液提供了对局部的细菌控制和慢性伤口的润湿性。
本发明的酸性盐溶液的使用已经帮助治愈了许多具有深部伤口的患者，而通常的药物治疗方法和局部给药疗法对这些深部伤口都不起作用。在一个方面，本发明提供了一种用于处理各种需要治疗的状况的方法，如促进伤口愈合、减少开放伤的病原体、伤口去污、眼睛消毒或去污、口腔消毒、抗真菌治疗、眼科用药、减少肺部感染的病原体、减少烧伤的病原体、灌洗法、减少用于移植的器官的传染负荷、减少自体或人造组织移植的细菌负荷、口腔消毒的抗真菌治疗、用于囊肿性纤维化生物膜或产生生物膜的其它疾病的治疗、病毒感染的治疗、皮肤病的治疗、以及组织修复和再生，该方法包括通过向需要治疗的部位施加该溶液来使用本发明的溶液。利用本发明的溶液可进行治疗的生物膜的非限定性实例包括那些引自于题目为“Is there a role for quorum signals in bacterialbiofilms？”，由S.Kjelleberg和S.Molin所著，PMID12057677(PubMed-indexed for MEDLINE)的综述文章中的生物膜。
本发明的生理上平衡的溶液在减小细菌负荷方面可能是有效的，从而加速伤口愈合。针对患有慢性创伤的人类患者的初步产品的开发研究表出，与现有技术相比，本发明的溶液具有良好的耐受性、可以促进创伤组织的肉芽形成、减小对于清创术的需求，同时患者报告在他们的治疗期间疼痛较轻。此外，初步产品的开发研究表明，当将该溶液施用于人工移植皮肤被感染的患者及通常需要手术进行移植物替换的患者时，可以消除感染并且保全了移植物。
下面介绍三个最近的病例研究，其涉及使用本发明的优选组合物进行治疗的患者。在这些病例研究中，该酸性盐溶液基本上与在表2中所描述的溶液相同。这种组合物提供了可与血浆配伍使用的摩尔渗透压浓度。用本发明的组合物使伤口一直保持湿润，并用凡士林纱布覆盖伤口以阻止溶液的蒸发。
病例研究#1患者是一位70岁的老年女性，长期患有严重的静脉性水肿、淋巴水肿和肥胖症。她的血液供给是正常的。两年前在右腿下部发生皮肤溃疡。接着在右腿外侧发生第二个溃疡。先前已用多种方法对溃疡进行了治疗，包括清创、抗生素治疗、局部溶液治疗，包括BETADINE_(Purdue Frederick公司，康涅狄格州的Norwalk)；SILVADINE_(BASF公司，新泽西州的Mt.Olive)；ELASE_(Fujisawa公司，伊利诺斯州的Deerfield)；以及FURACIN_(Roberts制药公司，伊利诺斯州的Meridian Center)。所用局部溶液说明如下，BETADINE_是一种抗菌清洁剂，外用于伤口；一种用作广谱抗微生物药物的含碘制剂。SILVADINE_是一种含有1％磺胺嘧啶银抗微生物剂的白色软膏，它用于经清洗和清创处理后的伤口。ELASE_是一种酶粉或膏，一般用作循环不良的伤口的伤口清创剂，以消除坏死组织并保持健全组织不受损伤。FURACIN_是一种用来防止通常引起表面感染的病原体的呋喃西林广谱抗菌药膏。在伤口治疗过程中使用这些药剂并没有产生预期的效果。
活组织检查显示其为良性的溃疡和肉芽组织。认为有脓皮病坏疽(Pyodermo Gangrenosum)的可能性。这些严重的坏死性溃疡的最初大小是130×180mm和98×125mm。对患者的治疗包括卧床休息、清创、抗生素治疗和局部使用本发明的组合物，以利于伤口的水合作用和局部细菌的控制。在10天内，溃疡几乎完全被新鲜的红色肉芽组织覆盖并且疼痛消失。在14天内，一层皮厚度的皮肤植片使伤口合拢；8天后，患者可以离开医院。从开始治疗起的两个月内，溃疡完全治愈，并且消除了患者的疼痛。
病例研究#2患者是一位50岁的老年男性，有血栓静脉炎、肺栓子和肥胖症病史。该患者已经患有感染性的双腹股沟血肿性溃疡(hematomatous ulceration)和双腿两侧静脉溃疡几个月。他患有抗凝血酶III缺乏症并经苄丙酮香豆素钠化(coumadinized)。抗凝血酶III说明如下，抗凝血酶III是一种由正常胞质和细胞外位点(site)组成的蛋白质，它以一种时间依赖性的不可逆反应抑制凝血酶的活性并作为肝素的辅因子发挥其抗凝剂的作用。抗凝血酶III还可抑制某些疾病过程(如肝病或遗传疾病)中产生的某些凝固因子。苄丙酮香豆素钠化是指用晶状华法令片剂或肝素I.V.抗凝剂来治疗患有血栓的患者，以防止进一步血栓。COUMADINE_是由DuPont_制药公司(特拉华州的Wilmington)制造的。由于最近他的腹股沟出血，右侧出现了大的深度溃疡(140×90mm)，而在左侧则出现了更多的表面溃疡(50×50mm和60×60mm)。在对感染的坏死脂肪进行了第一次清创处理之后，微生物培养物显示有耐万古霉素的肠球菌存在。于是开始局部使用本发明的组合物进行治疗。感染疾病诊断不推荐进一步的抗生素治疗。用浸泡有本发明的组合物的海绵组成的局部包扎用品对伤口进行包扎，并使患者卧床休息。末端静脉溃疡愈合得相当迅速，并仅需要再清创两次即可。左腹股沟溃疡向深度发展，因而需要进一步打开并加入用本发明的组合物浸泡的填充物。然后患者开始愈合，生成了良好的肉芽组织，并且右腹股沟溃疡的表皮覆盖率达90％。虽然左腿腹股沟溃疡需要深度清创，但在无抗生素治疗的条件下同样也开始愈合。
病例研究3患者是一位57岁的老年男性，在过去的四年中，他受到脚部和踝部复发性溃疡的困挠。已经通过凝结静脉和局部伤口疗法开始进行局部伤口护理。他的UNNA_靴引起他的溃疡增加，并且导致溃疡更加严重。在此说明一下，UNNA_靴是一种用于氧化锌膏上的弹性粘合剂绷带，作为一种保护性治疗。UNNA_靴是由纱布层和UNNA_的糊剂制成的用于下肢的靴状包扎用品；用非硬化氧化锌糊剂饱和的100％软绵纱布。UNNA_的糊剂制造商是Glenwood公司(新泽西州的Tenalty)。他一直使用JOBST_泵来控制水肿。这种泵是为家庭使用而设计的并与一个可充气的起动装置相连，所述装置通常预设定为90秒的充气和30秒的排气交替进行。JOBST_泵的制造商是Nutech公司(得克萨斯州的San Antonio)。
在我们对该患者进行检查时，发现他的伤口尺寸是33×65×2mm、17×25×2mm和5×9×2mm。身体评估证实腿部脉动流入良好；由于存在明显的水肿，因而伤口被诊断为静脉溃疡。对该患者开始进行加压疗法和清创，同时对腿上分离的微生物进行培养；研究发现存在的细菌是凝固酶阴性的、甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌和对万古霉素敏感的肠球菌。同时还存在嗜血菌(Haemophilus)和用多微生物感染培养得到的类白喉菌(diphtheroid)。该患者患有持续的非愈合性感染达几个月，并且其感染对经典的抗生素治疗已经具有耐药性。该感染仅对CIPROFLOXACIN_和BACTRIM DS_敏感。CIPROFLOXACIN_是一种广谱抗生素，由Miles制药公司(康涅狄格州的West Haven)制造，其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均是有效的，并经常用于治疗皮肤、骨骼和关节感染。BACTRIMDS_是由Roche公司(新泽西州的Nutley)制造的。BACTRIM DS_是一种磺酰胺抗生素，它经常用于治疗尿道感染，并且也用于治疗大肠杆菌、变形菌属(Proteus species)、Shegellosis和肺囊式肺炎(Pneumocystic pneumonia)的感染。该患者开始用CIPROFLOXACIN_，然后中断，接着又开始用BACTRIM DS_。他还进行过局部清创。
由于上述治疗没有任何明显的效果，因此开始局部使用本发明的组合物来控制细菌和水合作用。在开始用本发明的组合物治疗后，感染得到了迅速控制，并且伤口愈合相当迅速。他右腿内侧和外侧踝上的溃疡的最终尺寸分别降到了7×41mm和7×11mm，表明这两处溃疡正在愈合。
口护理通过漂洗受感染的部位，本发明的生理上平衡的酸性溶液，可用来治疗口腔溃疡(口溃疡)或感冒疮。该溶液可按如下方法施用每天浸泡感冒疮3至4次，每次施加2至3次，并且使溶液与感冒疮接触20至30秒。该溶液也可用于口漱洗以保持牙齿和口腔的卫生和控制感染。在这种情况下，该溶液可用作含漱液以治疗咽喉感染。借助于棉签，该溶液可用于更多的特定场合。依据患者的需要和状况，该溶液一天可使用一次或数次。
眼护理本发明的生理上平衡的酸性溶液可代替盐水溶液用来从眼睛中除去异物、漂洗眼睛或冲洗眼睛。它也可用于在外科手术前后对眼睛及其周围组织的消毒。我们对兔眼的研究表明，当应用于兔眼时，该溶液和盐水溶液同样安全，并且当与手术前常用的眼科用级别的BETADINE_(5％)相比较时显示出该溶液对眼睛没有任何毒性。依据患者的需要和状况，该溶液一天可使用一次或数次。如果必要的话，该溶液可直接滴入眼睛中。也可以用浸泡该溶液至饱和的纱布敷在眼部1或几分钟。也可以用饱和的纱布轻擦眼睛来洗涤眼睛。也可以把该溶液倒入小型的眼睛清洗器中，然后将该清洗器倒置在眼睛清洗器上，并且眼睑张开和合上几次。
本发明稳定的生理上平衡的酸性溶液可用于眼消毒或去污的处理。此外，可将它用作在新生儿眼睛的消毒中所用的硝酸银的替代物。读者将看到本发明的溶液可应用于治疗许多不同类型的伤口，这些伤口非限定性地包括糖尿病性溃疡、坏疽、静脉溃疡、褥疮性溃疡、压迫性溃疡(pressure ulcers)、叮咬引起的伤口、急性创伤伤口、外科手术伤口和烧伤。本发明的组合物同样可在如牙、牙周和眼科治疗过程中用作冲洗溶液。本发明的组合物也可在手术前后用于清洗组织部位，并可作为一种含漱液用来治疗口腔溃疡。此外，由于含有HOCl，本发明的溶液可以刺激或增强用于伤口愈合过程的必需的生长因子。因此，本发明的溶液可应用于许多其他需要消毒和生长因子刺激的场合。
用于皮肤消毒的溶液使用方法本发明的溶液还可以用于治疗被感染的皮肤。在显示感染了需要治疗的病征的患者的皮肤中，可将本发明的溶液直接施用于被感染皮肤的区域。利用本技术领域已知的标准使用方法在被感染的皮肤上施用至少一次之后，该溶液的消毒性能可能是显著的。
减少肺部感染的病原体本发明的溶液还可以用于减少肺部感染的病原体。例如，利用本发明的溶液可以有效治疗各种病毒或细菌感染。利用本发明的溶液可以有效治疗的感染的非限定性实例包括存在于肺部的炭疽孢子引起的感染，以及由包括链球菌等肺部细菌引起的肺炎等。用于在儿科清洗眼睛的本发明溶液的使用方法本发明的溶液可以用于成年人和儿科清洗眼睛。例如，利用本发明的溶液可以有效地治疗各种病毒感染、细菌感染或病原体。利用本发明的溶液可以成功治疗的病原体的非限定性实例包括沙眼衣原体、淋病双球菌、以及其它病毒感染。
在妇科使用本发明溶液的方法本发明的溶液还可以用于治疗妇科感染，如尿道感染等等。例如，利用本发明的溶液可以有效治疗各种微生物、酵母菌(如，念珠菌、白色念珠菌属等...)、细菌感染、HSV-2或其它病原体。可选地，可以利用其它用于治疗妇科感染的药物疗法来使用本发明的溶液。
伤口护理的方法患有长期非愈合性伤口的患者，应该每天用本发明的生理上平衡的酸性溶液进行治疗，通常一天大约两次。例如，可将具有约l80ppm的总活性氯浓度及pH为2.5的本发明的溶液代替盐水溶液，用来控制感染和帮助伤口愈合。本发明的溶液可使用如下用足够的溶液预浸泡纱布材料或纱布垫使其饱和，然后挤压以除去过量的溶液。这样可以除去纱布中存在的能与本发明的溶液起反应并降低本发明的溶液效力的物质。在该步骤之后，所述纱布是潮湿的但没有浸透。然后加入另外的溶液完全浸透纱布，接着将该纱布立即施加于伤口处。在另一种可供选择的方案中，可先将纱布施加于伤口处，然后再加入另外的溶液。通常伤口部位是用被溶液浸透的纱布包扎的，也可选择在包扎后的伤口顶部施加凡士林纱布，用来保持水分和免受污染病菌的影响。接着用本技术领域标准的伤口包扎用品包扎该伤口部位。该溶液也可以用来清洗伤口，方法是将溶液直接倾倒在伤口部位，用以通过机械方法除去任何坏死组织，该溶液也用作清洗剂或冲洗剂。
患者也可以利用由NovaCal提供的“伤口护理包”，该伤口护理包使患者可以按期将本发明的溶液倾倒到伤口部位而无需除去包扎用品。该护理包易于使用、可携带并极大地减少了伤口的暴露。该伤口护理包包括一含有本发明溶液的包装和绷带材料。优选该护理包包括一包含有本发明溶液的包装和与该溶液结合使用的专用绷带。在治疗伤口时，该专用绷带保持了伤口周围的皮肤是干燥的。此外，该绷带还可以用于医生诊所或医院，以及患者回家后的继续护理；也可以在医生的指导下在家使用；或对于较小的损伤来说，该伤口护理包可由患者独自使用进行“自我”治疗。
在发明的另一方面，可将本发明的溶液进行包装以将该溶液盛装在单独的、一次性使用的容器中。例如，可将该一次性使用的容器用于敷料(dressing)或其等同物的一次性变化的场合。本发明的一次性使用的容器可与在本发明中披露的专用绷带一同使用。在本发明的另一方面，伤口护理包可以包括包含有本发明溶液的一次性容器以及在本文中披露的用于各种场合的专用绷带。
V.伤口护理包的描述该伤口护理包包括绷带材料和包含有本发明溶液的包装。优选地，该包装材料提供了本说明书先前所述的(与该溶液的)非反应性表面。此外，该绷带材料优选包括由可透氧绷带材料所制成的特殊设计的伤口“绷带”，以防止受伤组织变干。图2A至2C和图3分别描述了该绷带和说明了在伤口表面该绷带的使用。接着将对该绷带进行更为详细的描述。伤口护理包也可以包括能与溶液和绷带结合使用的纱布或用于包扎伤口的类似材料。
VI.专用绷带的描述本发明的专用绷带包括一开口，该开口也可以描述为“窗口”，依据指示，在需要时可通过该窗口按期施加本发明的溶液或其他局部材料。优选地，该绷带包括水份/湿度传感器、测量离子含量的电导传感器、或其他为治疗伤口提供绷带状态指示的绷带性能传感器。例如(但不仅限于)，当绷带溶液含量变得较低时，水分/湿度指示器提供显色指示；或是一种信号发生装置，该装置在治疗溶液的离子含量变得较低，使得绷带效力下降时产生信号，如声指示器或电信号输出指示器。
本发明的绷带的一个实施例示于图2A至2C中。绷带200包括外面的部分201，具有第一粘合剂边缘202；里面的部分210，包括带有第二粘合剂边缘207的提升活板205、用来帮助活板205提升的提升拉环204、和铰链206。绷带可选择地含有一个水分/湿度指示器208、或电导传感器，其中传感器可与位于绷带200的里面的部分210里的信号发生器相连。图2B是透气性绷带200的示意性侧视图，图中显示处于部分提升位置的提升活板205和提升拉环204，此时绷带200上有开口203。部分第二粘合剂边缘207已被提升到绷带200的上表面209之上。图2C是透气性绷带200的示意性截面图，其中提升活板205和提升拉环204是处于较低的位置，并通过第二粘合剂边缘207固定在绷带200的上表面209上。本领域技术人员可以想象出许多能以类似的方式完成该绷带的功能和效用的类似设计，这类设计都认为是在本发明的范围内。
图3是透气性绷带200(图2A至2C中所示类型)施加于皮下伤口303之上的示意性截面图300。皮下组织304用包扎材料306如纱布进行包扎，该包扎材料已经过处理用以降低或消除与氧化剂的反应性，然后将其浸泡在本发明的生理上平衡的电解酸性溶液308中。通过第一粘合剂边缘202将绷带200粘结在皮肤表面302上。当需要时，可通过拉环204来提升绷带提升活板205，从而暴露出填充材料306用以添加溶液308。水分/湿度指示器(未示出)或电导指示器(未示出)可以用来指示添加溶液308的适当时间。
在本发明绷带的另一方面，窗口可以不包括与绷带永久性连接的铰链并且可以通过本领域已知的各种连接或固定方法可移动地固定或紧固到绷带上。这种连接或固定方法的非限定性实例包括Velcro(维可牢尼龙搭扣)连接、可除去的粘合剂或胶粘面(tackingsurface)。在本发明的绷带中的可移动窗口允许改变或替换这些窗口，而无需替换全部外部绷带。
在本发明绷带的另一方面，可以提供不同尺寸和结构的单个绷带并且和可以提供给绷带的可拆卸窗口分别进行销售，该可拆卸窗口是与绷带的特定尺寸和结构相对应的。可选地，可以对这些窗口进行设计，以使这些窗口恰好与绷带重叠，从而这些窗口充分覆盖这些伤口并且具有与绷带重叠的表面，以便于将这些窗口牢固地固定于绷带上。
对患者而言，该绷带易于使用，患者不必除去整个包扎用品就可将溶液直接倾倒到伤口或伤口包扎材料上。一种形式更复杂的绷带，如具有可与监测设备相连的电导传感器的绷带，在医院装置中特别有用。
在本发明绷带的另一方面，可将不同尺寸、轮廓和形状的绷带预制成带有不同尺寸、规格和结构的窗口的一种或多种多孔轮廓，以便可对绷带进行调节或与伤口的尺寸、形状和结构进行配合。，可以将用于不同尺寸、形状和轮廓的绷带制成为适合于身体的特定解剖学尺寸的。可能需要特殊设计的绷带的身体的特定区域包括各种关节、肘、膝盖、手指和脚趾，以及具有非平滑表面或曲线的人类解剖学的其它部位。
在本发明绷带的上的穿孔使得健康护理人员或患者可以使用一种普通制造的、带孔的绷带，用以通过沿着限定或显示窗口轮廓的穿孔切割或撕开而人为地移动绷带的内部窗口，以匹配伤口的尺寸、形状和结构。此外，这些穿孔允许使用用于不同尺寸和规格的伤口的单个绷带，并且允许医疗设备和供应商只贮备少量的可以适应不同尺寸和结构伤口的中等尺寸的绷带。
本发明的多个方面在本发明的一个方面，提供了一种稳定的生理上平衡的离子化酸性水溶液，包括(a)次卤酸(HOX)的酸性溶液，具有约10ppm至约200ppm的浓度；(b)含卤素的盐，在约0.4g/L至约20.4g/L之间，所述溶液具有约2至5范围内的pH；以及(c)当在室温下贮存至少三个月时，所述溶液所具有的次卤酸浓度至少足以保持在暴露于所述溶液之后使微生物的活性减少高达5logs。
在本发明的另一个方面，该溶液的进一步特征在于在室温下具有约+600mV至约+1200mV范围的初始氧化还原电位(ORP)，而在室温下三个月之后，所述氧化还原电位范围为所述初始氧化还原电位的约90％至约97.5％。
在本发明的另一个方面，提供了一种溶液，其中，次卤酸选自于包括HOBr、HOI、HOCl和HOF的组中。在本发明的再一个方面，该次卤酸浓度为约40ppm至约190ppm之间。
在本发明的另一个方面，该含卤素的盐是选自于包括卤化锂、卤化钠、卤化钾、卤镁、卤化锌、卤化铯、卤化铷和卤化钡的组中的一种。在本发明的另一个方面，提供了一种溶液，pH范围是在约2.4至约5.0，并且，其中该含卤素的盐为单盐。
在本发明的另一个方面，该溶液的次卤酸浓度是通过碘量滴定法或紫外光谱法进行测定的。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于处理各种需要治疗的状况的方法，其选自于包括促进伤口愈合、减少开放伤的病原体、伤口去污、眼消毒或去污、口腔消毒、抗真菌治疗、眼科用药、减少肺部感染的病原体、减少烧伤的病原体、灌洗法、减少用于移植的器官的传染负荷、减少自体或人造组织移植的细菌负荷、口腔消毒的抗真菌治疗、用于囊肿性纤维化生物膜或产生生物膜的其它疾病的治疗、病毒感染的治疗、皮肤病的治疗、以及组织修复和再生的组中，该方法包括通过向需要治疗的部位施加该溶液来使用本发明的溶液。
在本发明的另一个方面，提供了一种稳定的生理上平衡的离子化水溶液，包括(a)次氯酸(HOCl)的酸性溶液，具有约10ppm至约200ppm的浓度；(b)含氯盐，在约0.4g/L至约16g/L之间，所述溶液具有在约2至约5范围内的pH；以及(c)当在室温下贮存至少三个月时，所述溶液所具有的次氯酸浓度至少足以保持在暴露于所述溶液之后使微生物的活性减少高达5logs。
在另一个方面，该溶液的特征在于，在室温下具有约+600mV至约+1200mV范围的初始氧化还原电位(ORP)，而在室温下至少三个月之后，所述氧化还原电位为所述初始氧化还原电位的约90％至约97.5％，并且，其中次氯酸浓度为约40ppm至约190ppm之间。
在本发明的另一个方面，该溶液提供了一种含氯盐，该含氯盐是选自于包括氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化锌、氯化铯、氯化铷和氯化钡的组中的一种。在另一方面，提供了一种溶液，其中该含氯盐为氯化钠。
在另一个方面，提供了本发明的一种溶液，其中pH范围是约2.4至约5.0。
在本发明另一个方面，提供了一种溶液，其中氯化钠的浓度为约4g/L至约9g/L。
在另一个方面，提供了一种溶液，其中OCl-与OCl-和HOCl总量的摩尔比范围在20℃下是约0至0.26％。
在再一个方面，提供了一种溶液，其中该溶液的次氯酸浓度通过碘量滴定法或紫外光谱法进行测定的。
在本发明的又一个方面，提供了一种用于处理各种需要治疗的状况的方法，其选自于包括由促进伤口愈合、减少开放伤的病原体、伤口去污、眼消毒或去污、口腔消毒、抗真菌治疗、眼科用药、减少肺部感染的病原体、减少烧伤的病原体、灌洗法、减少用于移植的器官的传染负荷、减少自体或人造组织移植的细菌负荷、口腔消毒的抗真菌治疗、用于囊肿性纤维化生物膜或产生生物膜的其它疾病的治疗、病毒感染的治疗、皮肤病的治疗、以及组织修复和再生的组中，该方法包括通过向需要治疗的部位施加该溶液来使用本发明的溶液。
在另一个方面，提供了一种用于制备本发明的溶液的方法，其中该溶液是通过包括化学合成在内的化学方法、诸如混合这样的机械方法、电解或原位制备而进行制备的。
在另一个方面，提供了一种溶液，其中该含卤素的盐溶液通过电解转化成一种酸性溶液，并且，其中将该溶液的pH调节到约2至约5。
在本发明的另一个方面，该溶液通过包括以下反应的化学合成来进行制备
其中，溶液中NaOCl的浓度是约2.5mmol/L且HCl的浓度是约7.4mmol/L，并将所生成的溶液调节至所需要的pH。
在另一个方面，该溶液通过混合化学制品而进行原位制备，用以在需要治疗的组织的部位形成该稳定的生理上平衡的无细胞毒性的离子化水溶液。
在本发明的另一个方面，提供了一种方法，用于促进伤口愈合、减少开放伤的病原体、伤口去污、眼消毒或去污、口腔消毒、抗真菌治疗、眼科用药、减少肺部感染的病原体、减少烧伤的病原体、灌洗法、减少用于移植的器官的传染负荷、减少自体或人造组织移植的细菌负荷、口腔消毒的抗真菌治疗、用于囊肿性纤维化生物膜或产生生物膜的其它疾病的治疗、病毒感染的治疗、皮肤病的治疗、以及组织修复和再生，或其组合，通过利用有效量的包括本发明的稳定的生理上平衡的酸性组合物来对需要这类治疗的患者进行治疗。
在又一个方面，该促进伤口愈合的方法包括以下步骤(a)暴露受损伤组织的区域；(b)将该溶液施加到皮组织；(c)使用该溶液冲洗受损伤组织；以及(d)利用该溶液清洗或处理组织。
因此，上述优选实施例的描述并不用于限定本发明的保护范围，对于本领域的技术人员而言，根据本发明披露的内容，可以扩充这类具体实施方式
以与本发明要求保护的主题相一致。
权利要求
1.一种稳定的生理上平衡的离子化酸性水溶液，包括(a)次卤酸(HOX)的酸性溶液，具有约10ppm至约200ppm的浓度；(b)含卤素的盐，在约0.4g/L至约20.4g/L之间，所述溶液具有在约2至5范围内的pH；以及(c)当在室温下贮存至少三个月时，所述溶液所具有的次卤酸浓度至少足以保持在暴露于所述溶液之后使微生物的活性减少高达5logs。
2.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，在室温下还具有约+600mV至约+1200mV范围的初始氧化还原电位(ORP)，并且在室温下三个月之后所述氧化还原电位为所述初始氧化还原电位的约90％至约97.5％。
3.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述次卤酸选自于包括HOBr、HOI、HOCl和HOF的组中。
4.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述次卤酸浓度为约40ppm至约190ppm之间。
5.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述含卤素的盐是选自于包括卤化锂、卤化钠、卤化钾、卤化镁、卤化锌、卤化铯、卤化铷、和卤化钡的组中的一种。
6.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述pH范围为约2.4至约5.0。
7.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述含卤素的盐为单盐。
8.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述溶液的所述次卤酸浓度通过碘量滴定法或紫外光谱法进行测定。
9.一种用于处理各种需要治疗的状况的方法，其选自于包括促进伤口愈合、减少开放伤的病原体、伤口去污、眼消毒或去污、口腔消毒、抗真菌治疗、眼科用药、减少肺部感染的病原体、减少烧伤的病原体、灌洗法、减少用于移植的器官的传染负荷、减少自体或人造组织移植的细菌负荷、口腔消毒的抗真菌治疗、用于囊肿性纤维化生物膜或产生生物膜的其它疾病的治疗、病毒感染的治疗、皮肤病的治疗、以及组织修复和再生的组中，所述方法包括通过向需要治疗的部位施加所述溶液来使用权利要求1所述的溶液。
10.一种稳定的生理上平衡的离子化水溶液，包括(a)次氯酸(HOCl)的酸性溶液，具有约10ppm至约200ppm的浓度；(b)含氯盐，在约0.4g/L至约16g/L之间，所述溶液具有在约2至5范围内的pH；以及(c)当在室温下贮存至少三个月时，所述溶液所具有的次氯酸浓度至少足以保持在暴露于所述溶液之后使微生物的活性减少高达5logs。
11.根据权利要求10所述的溶液，其特征在于，在室温下还具有约+600mV至约+1200mV范围的初始氧化还原电位(ORP)，并且在室温下三个月之后，所述氧化还原电位为所述初始氧化还原电位的约90％至约97.5％。
12.根据权利要求10所述的溶液，其中，所述次氯酸浓度为约40ppm至约190ppm之间。
13.根据权利要求10所述的溶液，其中，所述含氯盐是选自于包括氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化锌、氯化铯、氯化铷和氯化钡的组中的一种。
14.根据权利要求10所述的溶液，其中，所述含氯盐为单盐。
15.根据权利要求10所述的溶液，其中，所述pH范围为约2.4至约5.0。
16.根据权利要求13所述的溶液，其中，所述含氯盐为氯化钠。
17.根据权利要求16所述的溶液，其中，所述氯化钠的浓度为约4g/L至约9g/L。
18.根据权利要求16所述的溶液，其中，OCl-与OCl-和HOCl的总量的摩尔比范围在20℃下为约0至约0.26％。
19.根据权利要求10所述的溶液，其中，所述溶液的所述次氯酸浓度通过碘量滴定法或紫外光谱法进行测定。
20.一种用于处理各种需要治疗的状况的方法，其选自于包括促进伤口愈合、减少开放伤的病原体、伤口去污、眼消毒或去污、口腔消毒、抗真菌治疗、眼科用药、减少肺部感染的病原体、减少烧伤的病原体、灌洗法、减少用于移植的器官的传染负荷、减少自体或人造组织移植的细菌负荷、口腔消毒的抗真菌治疗、用于囊肿性纤维化生物膜或产生生物膜的其它疾病的治疗、病毒感染的治疗、皮肤病的治疗、以及组织修复和再生的组中，所述方法包括通过向需要治疗的部位施加所述溶液来使用权利要求10所述的溶液。
21.一种用于制备根据权利要求1或10所述的溶液的方法，其中，所述溶液是通过包括化学合成在内的化学方法、诸如混合这样的机械方法、电解或原位制备而进行制备的。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，将所述含卤素的盐溶液通过电解转化成酸性溶液。
23.根据权利要求21所述的方法，其中，将所述溶液的pH调节到约2至约5。
24.根据权利要求21所述的方法，其中，所述溶液是通过包括以下反应的化学合成来进行制备的其中，所述溶液中NaOCl的浓度为约2.5mmol/L而HCl的浓度为约7.4mmol/L，并将所生成的溶液调节至所需要的pH。
25.根据权利要求21所述的方法，其中，所述溶液是通过混合化学物质来进行原位制备的，用以在需要治疗的组织部位形成所述稳定的生理上平衡的无细胞毒性的离子化水溶液。
26.一种方法，用于促进伤口愈合、减少开放伤的病原体、伤口去污、眼消毒或去污、口腔消毒、抗真菌治疗、眼科用药、减少肺部感染的病原体、减少烧伤的病原体、灌洗法、减少用于移植的器官的传染负荷、减少自体或人造组织移植的细菌负荷、口腔消毒的抗真菌治疗、用于囊肿性纤维化生物膜或产生生物膜的其它疾病的治疗、病毒感染的治疗、皮肤病的治疗、以及组织修复和再生，或其组合，通过利用有效量的包括权利要求1的稳定的生理上平衡的酸性组合物来对需要这类治疗的患者进行治疗。
27.根据权利要求26所述的方法，包括以下步骤(a)暴露受损伤组织的区域；(b)将所述溶液施加到皮组织；(c)使用所述溶液冲洗受损伤组织；以及(d)使用所述溶液清洗或处理组织。
全文摘要
本发明披露了一种生理上平衡的酸性溶液。该酸性溶液通常是通过化学反应或通过电解含有用以形成生理上平衡溶液的无机盐混合物的溶液制备而成的。本发明还涉及该溶液的使用方法，包括一种专用绷带，可将其与该溶液、或可选地与其它局部涂敷的材料结合使用。使用无机盐和可选的矿物质的混合物，其目的在于模拟等渗状态的电解质浓度和体液的混合物。该溶液通常包含一种锂、钠、钾、钙和其它阳离子的卤化盐。通常该卤化物是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，而最常用的是氯化物。本发明的典型电解溶液，其pH是在大约2至5的范围内，氧化还原电位是在大约+600mV至+1200mV的范围内，而次卤酸浓度是在大约10ppm至200ppm的范围内。该溶液具有杀菌、杀真菌以及杀孢子的性能。本发明的组合物是无毒的且具有抗菌性能，并且适用于任何需要抗微生物性能的场合。
文档编号C02F1/461GK1678328SQ03820491
公开日2005年10月5日 申请日期2003年6月16日 优先权日2002年7月30日
发明者苏珊·伯纳德, 杰克·奥赖利, 曼苏尔·巴西里, 纳德·纳姆达尔, 拉明·纳杰菲 申请人:诺华科尔制药公司