一种疫苗乳化设备的制作方法

本发明涉及疫苗生产领域，具体而言，涉及一种疫苗乳化设备。

背景技术：

油乳剂疫苗是常用的疫苗剂型，以其免疫刺激持续、免疫保护期长的特点在疫苗的应用方面有着不可替代的作用。

随着生物疫苗行业的不断发展，人们对疫苗的安全性和副作用的认识逐步加深，对油乳剂疫苗质量的要求也逐渐提高。

油乳剂疫苗具有较大的油水界面，属于热力学不稳定体系，其不稳定性主要表现有分层、破乳、转型和败坏，以分层、破乳最为常见，是疫苗生产者长期存在的一个难题。如果疫苗的乳化效果不佳将严重影响疫苗的稳定性和免疫效价。在影响油乳剂疫苗质量的因素中，乳化的效果起着决定性的作用。因此，对现有的乳化工艺进行优化，具有非常重要的现实意义。

现有技术中在对油乳剂疫苗进行乳化，将含有疫苗的水相向油相罐中滴加时，常常采用垂直滴加或贴壁滴加的方式。

垂直式滴加是指管道垂直于罐体内滴加水相时垂直滴入油相内，通过搅拌力度以及滴加速度从而使水相分散于油相内。缓慢滴加过程中水相以垂直方向流入油相内而不是以极微小液滴形式滴入油相内，接触油相表面积小，必须通过提高搅拌速度和充分的时间从而达到水相能均匀分散于油相内，在较低的搅拌速度以及较短的时间内无法实现将水相均匀分散于油相内(图1)，所以太过于依赖搅拌力度而且增加生产工作时间，搅拌力度过高对水相内抗原产生机械损伤，而且随着转速的提高温度也随之升高，疫苗的有效成分—糖蛋白抗原会加速分解，效力也就随之降低。

贴壁式滴加是指管道贴于罐体内部罐壁通过罐壁缓冲、搅拌力度以及滴加速度从而使水相缓慢分散于油相内。缓慢滴加过程中水相以贴壁方式缓慢流入油相内而不是以微小液滴方式滴于油相内，在较低的搅拌速度以及较短的时间内无法将水相均匀分散于油相内(图2)，接触油相表面积过小必须通过提高搅拌速度和充分的时间而达到水相能均匀分散于油相内，搅拌力度过高对水相内抗原产生机械损伤，而且随着转速的提高温度也随之升高，疫苗的有效成分—糖蛋白抗原会加速分解，效力也就随之降低。如果要实现贴壁滴加罐内管道必须加大弯曲度才能达到贴壁效果，所以在拆卸过程中过于繁琐。

此外，本领域常见的乳化罐通常容积较小，而若采用大容积乳化罐(例如6000L～8000L)的话，无疑会放大垂直滴加或贴壁滴加的缺点。因此，本领域亟待提供一种能够达到更好乳化效果的乳化设备及乳化方法，以适应大容积乳化罐的要求。

有鉴于此，特提出本发明。

技术实现要素：

本发明的第一目的在于提供疫苗乳化设备，该设备通过改变滴加方式增大水相滴加过程中与油相接触表面积，缩短搅拌时间以及降低搅拌速度能将水相均匀分布于油相内从而达到预期结果。

本发明的第二目的在于提供一种所述的设备的使用方法，该方法通过优选操作条件，能够达到最佳的乳化效果。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明涉及一种疫苗乳化设备，包括罐体；所述罐体顶部设置有喷淋头；

所述罐体内部还设置有搅拌装置及剪切装置。

根据本发明的一方面，本发明还涉及使用如上所述设备的疫苗乳化方法，包括：

将油相盛装于所述罐体内，所述喷淋头抽取水相并喷淋于所述罐体内，喷淋过程中开启所述搅拌装置进行搅拌，喷淋结束后开启所述搅拌装置及所述剪切装置进行乳化。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

在进行乳化时，水相经喷淋头处理以极微小液滴形式滴加油相内，增大了水相与油相接触表面积，使水相均匀分散于油相内，从而可以在较低的搅拌转速下对抗原减少机械力的损伤以及机械搅拌所产生的温度对抗原内有效成分的影响，在不影响整体工艺的条件下减少预混时间，提高工作效率以及提高产品整体质量。该设备改造成本低，易于整改。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为现有技术中的垂直滴加方法示意图；

图2为现有技术中的贴壁滴加方法示意图；

图3为本发明所采用的喷淋滴加方法示意图；

图4为本发明一个实施例所提供的疫苗乳化设备的结构示意图；

图5为本发明一个实施例所提供的喷淋头的结构示意图；

图6为本发明一个实施例所提供的喷淋头旋转部的剖面结构示意图。

附图标记：

喷淋头1；固定部101；旋转部102；小出液口103；大出液口104；

搅拌装置2；搅拌轴201；搅拌桨202；

剪切装置3；

挡板4；

动力装置5。

具体实施方式

下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

本发明涉及一种疫苗乳化设备，如图3所示，通过使用喷淋设备，能够快速将水相雾化，水相以极微小液滴形式滴加油相内，大水相与油相接触表面积，配合搅拌装置与剪切机，能够快速将水相与油香快速混匀，以便更好地达到均质状态，进行乳化。

具体的，如图4所示，所述设备包括罐体；所述罐体顶部设置有喷淋头1；

所述罐体内部还设置有搅拌装置2及剪切装置3。

优选的，所述剪切装置3设置于罐体底部，且偏离中心的位置。

其中，剪切装置3为本领域常用的乳化剪切设备，可以高效、快速、均匀地将一个相或多个相分布到另一个连续相中。由转子高速旋转所产生的高切线速度和高频机械效应带来的强劲动能，使物料在定、转子狭窄的间隙中受到强烈的机械及液力剪切、离心挤压、液层摩擦、撞击撕裂和湍流等综合作用，从而使不相溶的液相在相应成熟工艺的作用下，瞬间均匀精细的分散乳化，经过高频的循环往复，最终得到稳定的高品质产品。

优选的，所述设备底部还设置有排液口，更优选的，所述排液口设置在底部中心位置。

优选的，所述罐体的侧壁为长筒状，罐体底部呈弧形向外拱起。

优选的，所述喷淋头1设置于长筒状罐体横截面所在圆的圆心附近，具体为距离圆心1/10～1/5半径。

优选的，如图5所示，所述喷淋头1由中空的固定部101和旋转部102组成，所述固定部101为下部收紧的圆柱体，下部收紧处留有圆形开口，所述旋转部102的顶部插入所述圆形开口并与所述固定部101活动连接；

所述旋转部102表面设置有至少两个大小不同出液口，以使得在喷淋时不同的出液口喷出水的压力不同，在压力差的作用下所述旋转部能够旋转。

其中，所述旋转部102的顶部可为膨大的结构，以便能够卡在圆形开口处，且圆形开口处与旋转部102的连接处是比较宽松的，利于旋转部102进行旋转。

往固定部101中送入高压的水，水会从固定部101下部收紧处留有圆形开口流入到旋转部102中，沿着旋转部102的出水口喷出，喷出水产生的压力差产生的扭力可以使得旋转部102以固定部101所在轴心旋转。该旋转部102可以为圆柱形，方形等各种形状，只要从该旋转体中喷出水的反作用力能够产生相对于支撑座的扭力，该旋转体都可以以支撑座为轴旋转。

优选的，如上所述的疫苗乳化设备，所述旋转部102为球体；

优选的，所述球体的直径≥42mm。球体的直径是与罐体的大小相适应的，直径42mm以上的球体适合于6000L～8000L的罐体。

优选的，如上所述的疫苗乳化设备，所述出液口为两个，分别为小出液口103和大出液口104，所述出液口且均位于所述旋转部垂直所述圆形开口所在平面的大圆上；

优选的，如图6所示，所述小出液口103和大出液口104均为沿所述大圆设置的狭长条状开口；更优选的，所述小出液口103和大出液口104的一端均紧靠所述固定部和所述旋转部的连接处；更优选的，所述小出液口103长为所述大圆弧长的2/10～4/10，所述大出液口104长为所述大圆弧长的4/10～6/10。

例如小出液口103的长为大圆弧长的3/10，大出液口104的长为大圆弧长的5/10，未开口部分占1/10，与101连接处占1/10。

本发明所提供的喷淋头靠水压冲击即可自动旋转喷洒液体，不需要额外的动力装置，且结构简单，易于维护。

优选的，如上所述的疫苗乳化设备，所述搅拌装置为上搅拌装置；

优选的，所述搅拌装置2包括搅拌轴201和搅拌桨202；

所述搅拌轴201垂直于水平面且固定于罐顶，所述搅拌轴201的顶部与动力装置5相连；所述搅拌桨设置于所述搅拌轴201上。

优选的，所述动力装置5为磁力动力装置。

优选的，如上所述的疫苗乳化设备，所述搅拌桨202有三个；

优选的，所述搅拌桨202为涡轮式搅拌桨或推进式搅拌桨；

更优选的，所述搅拌桨202为四叶推进式搅拌桨。

优选的，如上所述的疫苗乳化设备，所述罐体的罐壁内部还设置有挡板4，所述挡板4垂直于水平面；

更优选的，所述挡板4有3～5个，更优选为4个，且均匀分布于所述罐体的罐壁上；更优选的，所述挡板4垂直于罐壁。

优选的，如上所述的疫苗乳化设备，所述罐体容积为6000L～10000L。

根据本发明的一方面，本发明还涉及使用如上所述设备的疫苗乳化方法，包括：

将油相盛装于所述罐体内，所述喷淋头抽取水相并喷淋于所述罐体内，喷淋过程中开启所述搅拌装置进行搅拌，喷淋结束后开启所述搅拌装置及所述剪切装置进行乳化。

油相和水相混合后得到油乳剂疫苗；优选的，所述油相和所述水相按体积比为1～2:1混合乳化，更优选为1.5:1。

优选的，所述油相包括以下重量份原料：白油93～95份、亲油性表面活性剂5～7份和硬脂酸铝0～0.5份；

所述水相包括疫苗抗原水溶液和亲水性表面活性剂，所述疫苗抗原水溶液与所述亲水性表面活性剂的体积比为95～96：4～5。

与常规的油乳剂疫苗相比，本发明所述油乳剂疫苗极大地降低硬脂酸铝的用量，甚至省略硬脂酸铝，同时，本发明所述方法还将水相中疫苗抗原水溶液的用量降低。由此得到的油乳剂疫苗的黏度降低、不易分层、疫苗的稳定性高，疫苗的免疫效价高，减少疫苗注射后的副作用，而疫苗抗原水溶液用量的下降可以降低疫苗制备成本。

在一些具体的实施方式中，所述白油的重量份为93份、93.5份、94份、94.5份或95份；优选地，所述白油的重量份数为94份。

在一些具体的实施方式中，所述亲油性表面活性剂的重量份为5份、5.5份、6份、6.5份或7份；优选地，所述亲油性表面活性剂的重量份为6份。

在一些具体的实施方式中，所述疫苗抗原水溶液的体积份数为95份、95.5份或96份；优选地，所述疫苗抗原水溶液的体积份数为96份。

在一些具体的实施方式中，所述亲水性表面活性剂的体积份数为4份、4.5份或5份；优选地，所述亲水性表面活性剂的体积份数为4份。

在一些具体的实施方式中，所述亲油性表面活性剂选自司盘60、司盘65、司盘80、司盘83、司盘85、卵磷脂、豆磷脂、单硬脂酸甘油酯或单油酸甘油酯中的至少一种；

优选地，所述亲油性表面活性为司盘80。

在一些具体的实施方式中，所述亲水性表面活性剂选自吐温20、吐温80或曲拉通；

优选地，所述亲水性表面活性剂为吐温80。

在一些具体的实施方式中，所述抗原选自禽流感病毒抗原、口蹄疫病毒抗原、新城疫病毒抗原、支气管炎病毒抗原、减蛋综合征病毒抗原和法式囊病毒抗原中的一种或多种；

优选地，所述抗原为禽流感病毒抗原；

更优选地，所述禽流感病毒抗原为细胞源禽流感病毒抗原。

优选的，如上所述的方法，所述水相储存于水相罐中，所述水相罐压力0.10Mpa±0.02Mpa，所述罐体压力0.02Mpa±0.002Mpa；所述水相在压力差的作用下进入所述喷淋头进行喷淋；

在此压力差下，喷淋头的喷淋速度大概是3000-3500kg/h。

优选的，喷淋过程中所述搅拌装置的转速为130～150r/min；更优选为140r/min；

优选的，喷淋结束后所述搅拌装置的转速为130～150r/min，更优选为140r/min；所述剪切装置的转速为1800～2200r/min，处理40～60min；更优选为2000r/min，处理50min。

实施例

本实施例中，疫苗乳化设备包括8000L的油相罐体；所述罐体的侧壁为长筒状，罐体底部呈弧形向外拱起；所述罐体顶部设置有喷淋头；所述罐体内部还设置有搅拌装置及剪切装置。

所述喷淋头设置于长筒状罐体横截面所在圆的圆心附近，具体为距离圆心1/10半径处。

所述喷淋头由中空的固定部和旋转部组成，所述固定部为下部收紧的圆柱体，下部收紧处留有圆形开口，所述旋转部的顶部插入所述圆形开口并与所述固定部活动连接；

所述旋转部为直径42mm的球体，其表面设置有两个大小不同出液口，分别为小出液口和大出液口，所述出液口且均位于所述旋转部垂直所述圆形开口所在平面的大圆上；小出液口和大出液口均为沿所述大圆设置的狭长条状开口，小出液口的长为大圆弧长的3/10，大出液口的长为大圆弧长的5/10，未开口部分占1/10，与固定板连接处占1/10。出液口的宽度为2mm～4mm。

所述搅拌装置包括搅拌轴和搅拌桨；所述搅拌轴垂直于水平面且固定于罐顶，所述搅拌轴的顶部与动力装置相连；所述搅拌桨设置于所述搅拌轴上。所述搅拌桨有三个，且均为四叶推进式搅拌桨。

所述罐体的罐壁内部还设置有挡板，挡板有4个，且均匀分布于所述罐体的罐壁上；所述挡板垂直于罐壁。

挡板可避免搅拌时产生罐内液体中心产生漩涡，造成搅拌效率降低。

所述喷淋头通过输送管道与6000L水相罐相连。

水相与油相的制备方法为：

油相：称取白油95份和司盘80 5份，在白油中加入司盘80，搅拌均匀，将油相的温度调整至25℃；

水相：取H5型禽流感病毒抗原(感染H5型禽流感病毒的细胞)水溶液，与吐温80混合均匀，其中所述H5型禽流感病毒抗原水溶液与吐温80的体积比为95.5:4.5，之后，将所述水相的温度调整为25℃。

喷淋速度控制通过相连的两个罐体之间形成相对压力差进行，水相罐压力0.10Mpa±0.02Mpa、油相罐压力0.02Mpa±0.002Mpa，滴加速度正常控制在3000-3500kg/h即可。

压力差决定着喷淋范围。若喷淋范围过大，乳化液四处滴落会对挂在罐壁上，造成罐壁这部分的油相乳化效率降低；而如果距离过小，会导致油相分布不均匀。

在水相进行滴加的过程中罐内的搅拌桨速度应控制在140r/min。滴加结束后，调整好罐内搅拌桨和罐内剪切机的转速，搅拌桨转速控制在140r/min，剪切装置2000r/min，预乳50min。

对比例1

参照实验例的方法进行乳化，区别仅在于，不采用喷淋头，而使用现有技术中垂直滴加的方式添加水相；滴加速度也同样控制在3000-3500kg/h。

对比例2

参照实验例的方法进行乳化，区别仅在于，不采用喷淋头，而使用现有技术中贴壁滴加的方式添加水相；滴加速度也同样控制在3000-3500kg/h。

表1不同方法制备得到的油乳剂疫苗比较

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。