专利名称：经冷冻干燥制得之材料构成的滤器、其制备方法及其(尤其在药学方面)应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及过滤，更具体地说，涉及(Ⅰ)经过冷冻干燥及压缩而获得的含有过滤元件或装置的滤器，(Ⅱ)制备这种滤器及过滤元件的方法，以及(Ⅲ)一方面应用这种滤器及过滤元件选择性保留气态或颗粒状产物以达到分离、分析和/或制备的目的，另一方面是将其应用于药学方面，使所述过滤元件作为基质与活性组分的微粒缔合。
众所周知，过去所用的滤器是由纤维素、聚氨基甲酸乙酯、烧结金属、烧结玻璃、碳等物质制造的。业已发现，由于这类滤器在吸附、保留和释放或解吸能力方面难以满足完全回收残余产物的要求，因而使用这类滤器存在不足之处。特别地，若借助强键合力将产物吸附于滤器之上，则通过洗涤滤器无法使残余产物的回收进行完全。这一现象曾在欧洲专利申请A-0064967中有所披露，其中通过在一种含有生物性物质的水介质中使氰基丙烯酸烷基酯聚合为聚氰基丙烯酸烷基酯而制得直径小于600mm的亚微颗粒，然后用烧结玻璃过滤收集涂敷有上述生物活性物质的聚烷基丙烯酸酯不溶性颗粒。
为了保留非常细小的石棉绒或亚微粒子，在过滤液体或气体流体的已知方法中，迄今所采用的是具有微孔结构的滤膜，尤其是由Saint-Quentinen-Yvelines的MILLIPORE S.A.出售的所谓MILLIPORE 膜，以及由其它厂商提供的相似膜。这些微孔滤膜通常为聚合有机物，尤其是纤维素酯(特别是乙酸纤维素)，聚丙烯酸酯或聚丙烯酸材料，聚偏氟乙烯，聚四氟乙烯，聚乙烯，聚丙烯或其混合物。此外，为了便于分析残余物料，所述膜通常要经过碳化，所以这类膜通常仅限于过滤不受碳化影响的纤维及无机颗粒。
法国专利申请A-1566272介绍了一种干燥膜，用来通过扩散由含有某种特定气体(如氦)的气体混合物(例如含有约2mol%氦、25mol%氮和66%(mol)甲烷，其余组成为乙烷、丙烷及各种高级烃的所谓天然气)中分离出这种特定的气体，该膜不溶于水，由两层组成第一层为由乙酸纤维素制成的厚为t1(数量级为10-100um)的多孔层，第二层为由乙酸纤维素制成的厚度较小(t2的数量级为0.1-1um)的无孔层，将其刮涂于一临时性载体上，干燥后再进行冷冻干燥。法国专利申请A-1566272并未介绍在经冷冻干燥制备作过滤元件的多孔材料之后尚须进行压紧处理。
目前需要的是一种可溶于水或另一种常用有机或无机溶剂且适用于保留亚微颗粒的过滤材料。实际上，虽然特定的水溶性实验室用滤器，尤其是用非织物纤维素质制成的滤器在过滤宏观产物方面效果较为令人满意，但是对于分离诸如亚微颗粒之类被气体输送的小粒度颗粒来说，则不适用。
在医疗或美容业，也需要微米级粒子，以亚微颗粒为佳。
特别地，人们郑重地认为，有了亚微粒子，尤其可避免酶催化降解，而且，在细胞膜内不具传递物的特定化合物可采用纯粹的物理过程(与胞饮作用相比)经过加入的方式施用于机体。
亚微颗粒在气态悬浮体中仅经历分子搅拌运动或布朗运动，因而难以收集和浓缩，基于这一事实可知亚微颗粒的小规模生产及工业化生产均难以进行。此外，应该补充的是，气溶胶中的大部分颗粒对机体都具有侵蚀性，当它们进入呼吸系统后会引起破坏性的生理反应有时甚至呈现很强的毒性，其粒度越小，反应越剧烈。
因此，人们试图借助于完全可靠和可再现性技术制备亚微颗粒，这种适用的技术可克服上述与微粒如，特别是，亚微颗粒相关的难点，尤其是可达到改善构成亚微颗粒之活性组分的效能及/或生物使用价值的目的。
本发明提出了一种新的工艺方法以便解决过滤气体过程中出现的问题，从而保留细微颗粒的气态产物，达到分离、分析和/或制备的目的。
这一新的工艺方法包括应用经过冷冻干燥和压缩的材料作为多孔状过滤元件。该方法基于下列事实冷冻干燥(即低温干燥法，尤其是在-40℃和/或-80℃下冷冻含有溶剂化、稀释化或分散化液体的制剂，然后经过真空升华蒸发上述冷冻液)可得到具有较大比表面积的多孔状产物，并能够保持其多孔结构直至与某种溶剂相接触为止。
本发明的一个方面是提供了一种制备简便的过滤材料，它可用于过滤气体以达到基本上保留其中(尤其气溶胶中)大多数细微颗粒的目的。
本发明的另一方面是提供了这样一种过滤材料，其中至少含只一种能够固定和/或测定以所述气体中杂质或组分形式存在的气态物质的试剂。
本发明的又一个方面是提供了这样一种过滤材料，它可溶于常见的无机或有机溶剂，更好的是可溶于水，以达到回收残余物(尤其是不溶于上述溶剂的亚微颗粒)和/或测定这类物质的目的。相反地，也提供了另一种过滤材料，它不溶于对残余物具有选择性的溶剂，从而可达到测定残余物的目的。
本发明还提供了制备气体过滤器及该滤器之过滤元件的方法。
本发明还提供了一种至少含有一种水溶性或水分散性活性组分的药剂的制备方法。
本发明所制备的药剂至少含一种活性组分(尤其是可溶于一种常见溶剂而不溶于其它溶剂)，该药剂以涂敷的微粒形式存在。
上述制备的药剂尤其适用于分离上述微粒，并特别适用于分离上述经过涂敷的微粒。
本发明提供了一种新型气体滤器，它特别适用于保留上述气体所含有或传送的颗粒，这类颗粒的粒度小于或等于5um，特别是小于或等于2.5um，尤其是适用于粒度小于或等于1um，且以1-0.01um为佳的颗粒，和/或含在上述可被纯化的气体中的气体产物。该滤器含有经过冷冻干燥及压缩的、呈多孔层状的过滤元件。
本文中所使用的“冷冻干燥”一词是指任何一种低温干燥法，它包括冷冻液体(无论哪一种)或糊状制剂，然后通过升华去除或蒸发用来制备上述制剂的溶剂化、稀释化和/或分散化液体。
更确切地说，本发明的滤器含有一种多孔层状过滤元件，该过滤元件由通过(Ⅰ)冷冻，(Ⅱ)冷冻干燥及(Ⅲ)压缩以便在气体通过时具有足够的机械强度以防破裂这样三个步骤而获得的固体材料所构成。
压缩步骤可提高在气体通过时固体滤器的机械强度，其中包括烧结过程，使冷冻干燥期间由于膨胀出现的多孔结构永久化。
本发明的特征之一在于过滤元件是由冷冻干燥后以大约1.1-5的压缩比被压缩的固体材料构成的。适宜的上述压缩比为1.2-4，以1.25-3.60为佳。
在一改良实施方案中，呈多孔层状的过滤元件由固体材料构成，该固体材料于干态下通过(a)冷冻，(b)研磨，(c)冷冻干燥和(d)压缩等步骤制得。
为了避免在待过滤气体通过时过滤元件的破裂，建议在构成上述过滤元件的固体材料内添加适量的粘结剂。这类粘结剂尤其可选自增塑材料。作为一种改进实施方案，增塑粘结剂可以是有机填料，特别是聚合物，它们在冷冻干燥条件下会膨胀并具备增塑特性。本发明增塑填料的实例，特别地，包括羟丙基甲基纤维素，聚乙烯醇和奶粉。
在一优选实施方案中，过滤元件固体材料中增塑粘结剂的浓度，相对于上述固体材料总重，为1-75%(重量)。
形成本发明滤器之过滤元件的固体材料包括一种或多种不与待过滤的气体反应的惰性无机或有机填料。在适用的填料中，特别值得一提的是玻璃、陶瓷、二氧化硅、碳、纤维素衍生物、树脂及有机聚合物，尤其是聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯和聚氨基甲酸酯材料及其混合物，这些填料的外形可以是颗粒、无定形颗粒或纤维。当然，颗粒及纤维的混合物使得过滤元件的粘结更佳而不易破裂，这样，纤维的作用不仅是填料而且起到粒合剂作用。
用作无机填料的可以是玻璃纤维、陶瓷纤维、膨胀碳颗粒和二氧化硅。也可使用金属、金属盐和金属氧化物，这类物质对待过滤的气体呈惰性，因而如下文所述，这类物质尤其可在测定及检测含在特定气体中的气体产物过程中用作试剂。
适宜的有机填料可以是颗粒或纤维状聚合物质。
一般说来，经过冷冻干燥及压缩从而形成过滤元件主体或基质的物质以颗粒为佳，必要的话，其中可含有少量用来粘结上述过滤元件的纤维。
作为实施本发明的有益方式，过滤元件由固体材料组成，这类固体材料可溶于或分散于水、无机溶剂、有机溶剂或其混合物中。
适宜的作法是优先选用可溶于或可微弥散于水中的填料，即诸如葡聚糖、羧甲基纤维素和羟丙基纤维素之类的多糖类，诸如葡萄糖、乳糖、麦芽糖和蔗糖之类的单糖或双糖，诸如聚乙烯醇之类的聚乙烯材料，诸如聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸盐或酯之类的聚丙烯酸材料，聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物，尤其是上述奶粉(一种主要含乳糖、酪蛋白及其它蛋白质和多肽的产物)，以及乳精。作为改进的实施方案，可选用一种不溶于水但溶于一种适宜的常见有机溶剂的填料。
本发明的过滤元件还可含有一种或多种试剂，尤其是用于分析气体混合物的溶剂。
举例来说，为了保留分析用混合物中痕量的酸(尤其是氧化硫和氧化氮、HCl蒸汽等)，只须在过滤元件材料中加入碱性物质即可。还可加入粉碎的金属，借助于电子俘获检测器通过测定CO催化转化产生的甲烷来确定CO/CO2比值。
通过冷冻、研磨(颗粒粒度数量级约为1-3mm)、冷冻干燥然后压缩而制得的本发明过滤元件的优点在于重量较轻，并且当待过滤气体通过时易于溶于或分散于很少量适宜溶剂中。
将经过冷冻干燥及压缩的上述过滤元件置于含有(例如)微米级粒子或亚微粒子的气体(例如，取自城市或工业污染严重地区大气中的空气样品)循环通道上。合适的话，使一定量相应于常温常压下给定质量气体的空气经过脱水后，通过一个选择性吸收溶蚀器或气孔，然后通过一层厚度或大或小的上述过滤元件。由于这种材料的孔隙率很大，所以空气易于在其中循环而不会产生明显的压降。此外，这种材料的结构细微能够俘获由于碰撞、布朗运动、吸附或静电力的结果而沉积的固体颗粒。在此方面，经过冷冻干燥及压缩的本发明材料呈现出高效滤器的特性。
上述压降数值大小尤其取决于过滤元件的厚度、压缩比(压缩前材料的厚度与压缩后材料厚度的比值)和所得到的孔隙率，还取决于待过滤气体的压力，通常在1cm水柱(约98.06帕斯卡)与100cm水柱(约9806帕斯卡)之间，更确切地说，在2cm水柱(约196.1帕斯卡，相对于压缩比为1.25而过滤材料厚度为8mm，常压常温下气体流速为300l/min而言)与76cm水柱(约7452.5帕斯卡，相对于压缩比为3.6而厚度为14mm的过滤材料，常温常压下气体流速为4l/min而言)之间。
较好的是可使用构成过滤元件的本发明材料过滤被气体夹带的微米级粒子及亚微粒子，即粒度在5-0.01um，尤其是2.5-0.01um，以1-0.01um为佳的颗粒。
用于制备过滤材料的冷冻干燥步骤可采用已知方法进行，例如下列文献中所述方法L.R.REY等人“Traite delyophilisation”(论冷冻干燥)，由巴黎Hermann于1961年出版，第1-411页，L.R.REY，Experientia21，第241-246页，(1965)，L.R.REY，Proc.Roy.Soc.B，伦敦191，第9-19页，(1975)，美国专利申请A-4616047;美国专利申请A-4178，695;英国专利申请A-1328641;美国专利申请A-4490407和美国专利申请A-3939260。
本发明的过滤材料也可用于制备和分离药用活性组分的微米级粒子以及(更好的是)亚微粒子。这些活性组分的颗粒可包裹有一层可溶于或不溶于水的涂层，作为适宜的水不溶性涂层可以是易在肠内崩解的脂溶性涂层。
制备本发明过滤元件的方法包括于-40--80℃下冷冻聚合物和溶剂化、稀释或分散液的液体或糊状制剂，研磨所得到的冷冻固体产物并冷冻干燥经过研磨的产物以便使溶剂化液体升华，然后以1.1-5的压缩比压缩所得到的冷冻干燥产物。
本发明还提供了一种作为新型工业产品的药物组合物，该药物组合物中含有(Ⅰ)生理可接受的基质与(Ⅱ)至少一种选自医疗及美容活性成分的活性物质相互缔合的产物，在该组合物中A)生理可接受的基质为通过下述步骤于干态制得的固体多孔材料，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥以及压缩(使该材料具备足够的机械强度以便使其在气体通过时基本上不会破裂);
B)与上述基质缔合的活性组分基本上由平均粒度为5-0.01um的微粒组成，它们选自(1)可溶于水，(2)不溶于水或(3)包裹有涂层的物质。
本文中提到的药用组合物中的活性组分呈微粒状，一方面，它们可溶于水或不溶于水，而另一方面，不管其水溶性如何，均裹有涂层。
制备这种药物组合物的方法包括下列步骤1)制备活性组分/液体介质制剂，活性组分可溶于或不溶于液体介质，其浓度小于或等于10%(w/v);
2)雾化所得到的制剂，产生夹带于载气流中的气溶胶;
3)蒸发气溶胶中的液体介质，使干燥上述气溶胶得到的微粒能够被上述载气传送;
4)借助于经过下述步骤于干态下获得的多孔状固体材料作为过滤元件过滤上述含有基本上呈微粒状之活性组分的载气，使上述微粒集中于过滤元件之中，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥及压缩，使这一材料具备足够的机械强度，从而使其在气体通过时基本上不会破裂。
适用于医疗及美容的本发明药物组合物所含微粒一方面可溶于或不溶于水，而另一方面，不管其水溶性如何，均包裹有涂层，其平均粒径为5-0.01um，其中以小于或等于2.5μm，尤以小于或等于1μm为佳。
由上述过滤元件可获得药物组合物中的基质，这种呈多孔层状的过滤元件由通过下述步骤于干态下制得的固体材料组成，这些步骤为(Ⅰ)冷冻，(Ⅱ)冷冻干燥，而后(Ⅲ)压缩以便使其具备足够的机械强度，从而在气体通过时基本上不会破裂。
用于制备该药物组合物的压缩比约为1.1-5。适宜的压缩比为1.2-4，以1.25-3.60为佳。
活性组分微粒包裹有涂层可改进上述活性组分于机体内崩解的条件，在口服给药的情况下尤为如此。特别地，可以减弱所谓消极特性如余味苦、味苦或正常给药条件下活性组分溶解速度过快。通过在上述微粒周围形成连续的包壳、层或薄膜，涂层可起到保护活性组分的作用。这一包壳直至其与一个特定的或适当的体液接触或循环于该体液之中为止一直保持完整无损的状态。这一涂层经崩解或溶解于消化系统的某一给定部位消失，从而释放出活性组分，例如，若使用耐胃或耐酸性涂层，则只有当其到达肠粘膜时方会崩解并释放出活性组分。最后，借助于“掩蔽”效果或“脂质体”效果，涂层会促进机体内微粒的同化，若微粒包裹有涂层后的平均粒径数量级为微米或(更好是)更小的话，情况尤为如此。
为了实施制备本发明药物组合物的方法，步骤1中水或有机溶剂的活性组分溶液或分散液中，活性组分的比例以小于或等于5%(W/V)为佳。
步骤2)中进行雾化的目的是获取平均直径相应于下述要求的气溶胶液体微粒，即溶解或分散溶剂蒸发后，所得到的固体微粒的平均粒径为5-0.01μm，以小于或等于2.5μm，尤以小于或等于1μm为佳。
适用于本发明的载气为不与活性组分及由过滤元件形成的基质发生反应的气体如氮、氩，条件适合的话，还可使用干燥空气。
步骤3)中的蒸发过程须在适宜的温度下进行以免损坏活性组分，尤其是在25℃-90℃下进行。有益的作法是在30-65℃之间的温度下进行。可以适当地升高或降低这一温度。
步骤4)中的过滤是在压降为约80-10000帕斯卡的条件下进行。上述压降数值大小尤其取决于过滤元件的厚度、压缩比(压缩前材料的厚度与压缩后材料厚度的比值)和所得到的孔隙率，还取决于待过滤气体的压力，通常在1cm水柱(约98.06帕斯卡)与100cm水柱(约9806帕斯卡)之间，更确切地说，在2cm水柱(约196.1帕斯卡，相对于压缩比为1.25而过滤材料厚度为8mm、常温常压下气体流速为300l/min而言)与76cm水柱(约7452.5帕斯卡，相对于压缩比为36而厚度为14mm的过滤材料，常温常压下气体流速为4l/min而言)之间。
完成步骤4)中的过滤之后，本发明方法还包括步骤5)，即所谓的揉混，从而产生大体上均匀的药物组合物，在此步骤中，过滤元件与步骤4)中该过滤元件截留的微粒均匀混合。事实上，由于这一过滤方式，大部分残余微粒被截留在过滤元件的主体及其接受含上述待收集固体微粒的气体的入口附近。
简言之，在上述其中医疗及美容活性组分不溶于水的药物组合物中A)生理上可接受的基质为通过下述步骤于干态制得的固体多孔材料，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥以压缩(使该材料具备足够的机械强度以便使其在气体通过时基本上不会破裂);
B)与上述基质缔合的水不溶性活性组分基本上由平均粒度为5-0.01μm的微粒组成。
其制备方法包括下列步骤1)制备水不溶性活性组分/有机溶剂溶液，该溶液中活性组分的浓度小于或等于10%(W/V);
2)雾化所得到的溶液，产生夹带于载气流中的液体气溶胶;
3)蒸发用于上述载气流中活性组分的溶剂，使干燥上述气溶胶液体微粒得到的固体微粒能够被上述载气传送;
4)借助于经过下述步骤于干态下获得的多孔状固体水溶性材料作为过滤元件过滤上述含有基本呈微粒状且平均粒径为5-0.01μm之活性组分及用于该活性组分之蒸汽状溶剂的载气，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥及压缩，使这一材料具备足够的机械强度，从而使其在气体通过时基本上不会破裂。
本发明的另一方面提供了一种用来收集水不溶性活性组分微粒的制备方法，将与其缔合的、用作过滤元件的基质在步骤4)的过滤过程中溶于水。
若其中的医疗及美容活性组分可溶于水或包裹有涂层，则在该药物组合物中A)生理上可接受的基质为通过下述步骤于干态制得的固体多孔物质，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥和压缩(使该材料具备足够的机械强度以便使其在气体通过时基本上不会破裂);
B)与上述基质缔合的活性组分基本上由平均粒度为5-0.01μm的微粒组成，它们选自(1)可溶于水或(2)包裹有涂层的物质。
若活性组分溶于水，则制备药物组合物的方法包括下列步骤1)配制活性组分的水溶液，其中活性组分的浓度小于或等于10%(W/V);
2)雾化所得到的溶液，产生夹带于载气流中的液体气溶胶;
3)蒸发用于上述载气流中活性组分的溶剂-水，使干燥上述气溶胶液体微粒得到的固体微粒能够被上述载气传送;
4)借助于经过下述步骤于干态下获得的多孔状固体材料作为过滤元件过滤上述含有基本上呈微粒状且平均粒径为5-0.01μm之活性组分及用于该活性组分之蒸汽状溶剂的载气，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥及压缩，使这一材料具备足够的机械强度，从而使其在气体通过时基本上不会破裂。
若活性组分呈包裹有涂层的微粒，则上述方法包括下列步骤1)配制活性组分微粒与含溶解涂层材料的液体介质所形成的悬浮液，活性组分不溶于该液体介质，活性组分浓度小于或等于10%(W/V)，2)雾化所得到的悬浮液，产生夹带于载气流中的气溶胶;
3)蒸发气溶胶中的液体介质，使干燥上述气溶胶得到的包裹有涂层之微粒能够被载气传送;
4)借助于经过下述步骤于干态下获得的多孔状固体材料作为过滤元件过滤上述含有基本上呈被涂层材料包裹着的活性组分微粒之载气，以便将上述包裹有涂层的微粒收集于过滤元件之上，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥及压缩，使这一材料具备足够的机械强度，从而使其在气体通过时基本上不会破裂。
为了制备包裹有涂层的微粒，本发明提供的方法包括-雾化活性组分的水或有机溶剂溶液;
-干燥夹带于载气或媒介流体中的气溶胶;
-借助于通过冷冻、研磨、冷冻干燥和压缩制得的过滤元件过滤上述气体;
-将上述过滤元件溶于溶剂中，一方面，涂层材料可溶于该溶剂，另一方面，活性组分微粒不溶于该溶剂;
-雾化所得到的分散液或悬浮液;
-干燥夹带于载气中的气溶胶;
-采用经冷冻、研磨、冷冻干燥、压缩制得的过滤元件进行过滤。
根据本发明最佳实施方案，制备包裹有涂层的微粒的方法包括下列步骤a)配制活性组分于第一溶剂中形成的溶液，其中固体活性组分的浓度小于或等于10%(W/V)，以小于或等于5%(W/V)为佳;
b)雾化所获得的溶液，产生被夹带于载气流中的液体气溶胶;
c)蒸发载气中的溶剂，使通过干燥气溶胶中的液体微粒得到的固体微粒能够被夹带于上述载气中;
d)借助于经过下述步骤于干态下获得的多孔状固体材料作为过滤元件过滤上述含有基本上呈微粒状且平均粒径为5-0.01μm的活性组分及用于该活性组分之蒸汽状溶剂的载气，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥及压缩，使这一材料具备足够的机械强度，从而使其在气体通过时基本上不会破裂;
e)使用于步骤d)的过滤元件增溶于第二溶剂，(Ⅰ)活性组分不溶于该第二溶剂，(Ⅱ)涂层材料可溶于该第二溶剂，从而得到一种由该第二溶剂组成的液体介质，其中涂层材料被溶解而待涂敷的微粒得到分散;
f)雾化所得到的悬浮液，产生被夹带于载气流中的气溶胶;
g)蒸发液体介质中的溶剂，干燥气溶胶，使通过干燥上述气溶胶得到的包裹有涂层的颗粒能够被上述载气传送;
h)借助于经过下述步骤于干态下获得的多孔状固体材料作为过滤元件过滤上述含有包裹有涂层的活性组分颗粒的载气，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥、研磨和压缩，以便使这一材料具备足够的机械强度，从而使其在气体通过时基本上不会破裂。
本发明适用的涂层材料为可溶于某一特定常用溶剂而不溶于其它溶剂的成膜有机物。它们通常为聚合物，尤其适用的是由丙烯酸衍生的聚合物和共聚物如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其盐类和酯类，纤维素衍生物，甘油酯，聚脂肪酸甘油酯，卵磷脂，氢化油，聚亚氧烷基乙二醇如聚氧乙烯乙二醇和聚氧丙烯乙二醇，缩多酸如聚乳酸及聚葡糖酸，及其混合物。
适宜的涂层材料一般为蜡、脂肪及其它生理上可接受的涂层，它们可用于药学领域，例如由乙基纤维素(SEPPIC提供的商标为“AQUACOAT”的市售产品)与羟丙基甲基纤维素(由SEPPIC提供、商品名为“PHARMACOAT603”的市售产品)所形成的重量比为1/1的混合物。
无论是否包裹有涂层，如果条件适宜，都可通过溶解步骤4)中用作过滤元件的基质来收回本发明微粒。可将基质溶于适宜溶剂中，而上述包裹或未包裹有涂层的微粒不溶于该溶剂。
通过下列实施例及附图的描述能够更清楚地了解本发明的优点及特征，其中-
图1为本发明滤器截面的示图，其中含有一个经过冷冻干燥和压缩的过滤元件;
-图2为装配图，一方面用来估评滤器的效能，另一方面可用来确定气体传送的颗粒;
-图3为一张显微镜下得到的翻印图片，所表示的是本发明过滤元件截留得到的亚微粒子。
当然，所有这些资料仅供叙述之用，并不构成任何限制。
至于过滤元件的制备及其效能，作为实施本发明的最佳方案，示于图1及实施例2-3。
依据图1，本发明滤器包括一个大体上与待过滤气体流动方向相垂直的过滤元件1，它被安装在两个导管2、3之间，既平行于进气管2的出口26又平行于排气管3的进口35，该滤器的过滤元件是干态下经过冷冻、冷冻干燥和压缩制得的多孔状固体材料，过滤元件被安装在两个筛板5、6之间，其中主要为栅架的6被固定在上述进气管2的出口26之边缘56之上，而5则被固定在上述排气管3的进口3-5之边缘57之上。上述导管2、3的设计要求边缘56、57的作用相当于周缘夹紧装置，使得过滤元件1被固定在筛板5、6之间，而筛板5、6又被固定在管端26、35之间，并且这一设计使得过滤元件1的侧边10对上述气体呈密封状。
更确切地说，该滤器包括3部分进气管2，排气管3及过滤元件1的支撑物4，该支撑物为安装在筛板5和6之间的园盘，最好呈栅架状，其网目远大于待截留的微粒和亚微颗粒的直径。
上面的栅架6座落在支撑物4的园板46上，并与导管2的边缘56相接触。
下面的栅架5座落在支撑物4的园板45上，并与导管3的边缘57相接触。
导管2和3分别配置有铣槽21和31作为侧面密封装置，它们靠近管端26和35，各自有一个○圈(图中未示出)，支撑物4的侧壁42和43分别与相应的导管2和3的外侧壁紧密接触，同时又分别与装在铣槽21和31的○圈紧密接触，这样当滤器组装完毕，便可投入使用。
此外，还可使用一个以上的部件(图中未示出)来使导管2和3牢固地固定在一起。
实施例1配制含7.5%(重量)葡聚糖70的水溶液。将得到净化的该溶液倾至直径为60mm的园柱形容器(配有园盘形盖子)达10mm深，事先用硅氧烷处理器壁，然后逐渐将其冷冻至-50℃。
随后于高真空(0.01托，即约1.333帕斯卡)下冷冻干燥上述经过冷冻的材料，然后通过导入干燥惰性气体(氮)使体系回到大气压力及室温条件下。
所得到的冷冻干燥材料重量很轻，但硬度高，呈园柱形，将其置于NILU(挪威大气研究院，位于Oslo)型标准过滤单元的滤器支撑物4之中，如图1所示，该滤器已得到改进，栅架5和6用来固定过滤元件1，栅架21和31各自带有○圈。
将滤器插入在TSI型颗粒发生器-Tri-Jet Aerosol Generator Model 3460与激光颗粒计数器(PMS LAS-XCRT)之间的分析系统。然后，用小型循环泵以40ml/s的速度抽吸空气通过滤器，空气中含有来源于上述发生器且粒度为0.176μm和0.62μm的数目稳定的胶乳颗粒。
该系统的流程图示于图2。常用的滤器101用来在必要时脱除压缩空气中水分的仪器安装在一起，借助于这一滤器，采用已知方法便可过滤于100处注入的压缩空气。经过干燥和过滤的空气102在离开滤器101之后便分为两股一股是稀释气流通过连接有调节泵104的管线103，另一股是通过连接有泵106的管线105并进入气溶胶发生器107。随着气溶胶-同导入的物流108被来自管线103的物流稀释于109处。产生的气体流过管线110并分为两股，物流111流向带有自由出口121的常用滤器120，或是流向根据需要可与管线114连接的支路115，如图1所示，另一股沿管线112流向装有本发明过滤装置的区域113。与区域113并连一条带有压力计122的支路。按照本发明过滤的气流沿管线114流向光学颗粒计数器123(尤其是激光检测器)，然后沿管线116经流动监测器117和泵118流向出口119。
在空气排出口安放了一台颗粒计数器，1分钟内积累结果表明颗粒的俘获速率-对于粒度为0.62微米的颗粒来说是90%;
-而对粒度为0.176微米的颗粒是大于95%。
虽然对于亚微粒子来说这一结果已令人非常满意，但是并非过滤完全。对这一事实的解释是以纯葡聚糖为基础的冷冻干燥材料缺乏弹性因而在将其干燥及借助于○圈将其置于过滤器座内时，因产生张力而使其主体上出现了微小裂缝。
实施例2配制含葡聚糖70(4%)、Pharmacoat 603(即羟丙基甲基纤维素)(4%)和蔗糖(0.0125%)的水溶液，将净化了的该溶液倾至事先经过硅氧烷处理的长方形金属内达10mm，然后将其冷冻至-50℃。
于-50℃下，将该冷冻溶液取出，将这种呈园板形的冷冻溶液置于锤磨机下进行冷磨直至产生粒度约为2-3mm的均匀颗粒为止，然后按上述方法进行冷冻干燥。
此后将其置于惰性气体保护下，将经过冷冻干燥的颗粒通过一个座落在循环膜片上的细网放置在紧靠着膜片下端的园柱形滤器座上。
然后将经过冷冻干燥的颗粒倾至滤器座中，使总高度达50mm，或25mm，然后将其置于一个支座上以便能够安装一活塞，支座装在滤器座顶部。有控制地压缩粉末直至厚度减至给定比率。
这样得到一种“烧结”冷冻干燥滤器，呈非常均匀和无裂纹的密实园盘状。
然后将滤器及滤器座置于与实施例1相似的设备之中，放置在筛分颗粒(0.017-0.350-1.091μm)源及用于检测排放颗粒的激光检测器123之间(见图2)。空气与胶乳颗粒一同以4升/分的速率被连续地注入，同时分析排放空气以便估评过滤程度。下表中给出了与压缩比呈函数关系的、相对于不同粒径颗粒的俘获结果。
经冷冻干燥的滤器俘获微粒的效果
这些结果表明，通过合理地使用经控制压缩紧密结合于“烧结”滤器中的更富有“弹性”的冷冻干燥材料，可得到能够有效地截留载运亚微粒子气溶胶之气流中所有的微粒。
实施例3按照实施例2所述方法，由含有葡聚糖70(4%)、Pharmacoat 603(4%)和蔗糖(0.0125%)的水溶液制备压实了的冷冻干燥滤器。将滤器置于本发明微粒发生器产生的微粒物流出口处的支架上。上述微粒由含有2.5%(W/V)硝苯吡啶「1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯)吡啶-3，5-二羧酸二甲酯」和氯仿的溶液制得，于25℃及4巴的压力下，以300升(标准温度和压力)气体/分钟的速率于氮气保护下注入微粒发生器的雾化器中。于30℃下，在此设备内干燥如此形成的气溶胶，并采用与实施例2相同的冷冻干燥滤器收集形成的微粒，颗粒层经轻度压缩的厚度为10mm，其最终厚度为8mm。
在此条件下，滤器的压降不明显(为2cmH2O柱)，并且发现所有的颗粒均被俘获于靠滤器最近的3μm处，且呈黄色，在10分钟内，在115g过滤材料总重中，累积有4.5g活性产物。
必要的是移去滤器并使其均质化，从而得到一种于亚微粒子中含3.9%硝苯吡啶的改性中间体原料。
图3为一张于显微镜(×10000)下得到的翻印图片，所表示的是本发明实施例3中的硝苯吡啶亚微粒子。滤器1表面上有硝苯吡啶颗粒150。受到冲击时，这些于滤器1的表面上能够看见的颗粒局部地填充于过滤材料主体之中。一般情况下，颗粒150处于上述表面之上或位于靠近表面、厚度很薄的主体之中。
制备本发明滤器的方法包括冷冻干燥由聚合物与溶剂化、稀释或分散液组成的液态或糊状制剂，冷冻干燥就是于-40--80℃下冷冻后使溶剂化、稀释或分散液升华，研磨所得到的固体产物并以1.1-5的压缩比压缩研磨产物。
可以使用经冷冻干燥、研磨及压缩而制得的本发明滤器)来纯化及分析气体，使用时可使待纯化或分析的流体通过滤器，压降为80-10000帕斯卡。
实施例4-6更为具体地涉及水不溶性活性组分亚微颗粒的制备方法。
实施例4在4巴的压力下及干燥氮载气中，雾化含2.5%(W/V)硝苯吡啶的氯仿溶液。通过使所得到的气溶胶循环于具有电加热壁的金属环(约30℃)而被干燥，夹带如此制得的固体微粒气溶胶通过高效和低压降滤器，如实施例2所述，该滤器通过有控制地压缩由含有4%(W/V)葡聚糖70、4%(W/V)Pharmacoat 603和0.0125%(W/V)蔗糖的含水组合物的冷冻干燥颗粒而制得。在最佳应用条件下，滤器可截留所有微粒，而此时作为载气的氮气则随着蒸发的氯仿蒸汽被夹带出过滤元件流向纯化单元，例如，低温冷凝单元，使溶剂在载气循环之前被分离掉。
最后，在此作为活性组分的硝苯吡啶全部以亚微颗粒的形式被“俘获”在经过冷冻干燥及压缩的滤器上部。然后移去滤器并进行均质化处理，得到富有细分散活性物质的改性工业原料，它可用作药物组合物，或一系列其它制药工艺的中间体。
实施例5在载气，即干燥氮气中雾化700g含2.5%(W/V)硝苯吡啶的氯仿溶液，于30-35℃下加热载气约50-70分钟，通过氯仿的蒸发使液体微粒转化为固体微粒。
采用60g上述实施例4中制备的园盘形滤器收集硝苯吡啶微粒。
硝苯吡啶的分析测定结果如下a)在靠近所谓滤器进口表面处，硝苯吡啶的含量为2.4%(重量);
b)在靠近滤器底部(即出口一侧)，硝苯吡啶的含量为0.09%(重量);
c)均质化处理后，基质中硝苯吡啶的平均含量为0.58%(重量)。
此外，均质化前残余溶剂含量低于900ppm(约为800-900ppm)，而均质化后的含量低于400ppm。
扫描电子显微镜表明微粒的平均粒径为0.2-1μm。
实施例6按照实施例4所述方法，由含有葡聚糖70(4%)，Pharmacoat 603(4%)和蔗糖(0.0125%)的水溶液制备压实了的冷冻干燥滤器。将滤器置于微粒发生器产生的微粒物流出口处的支架上。上述微粒是由含有2.5%(W/V)硝苯吡啶的氯仿溶液制得，于25℃及4巴的压力下，以300升(标准温度和压力)气体/分钟的速率于氮气保护下注入微粒发生器的雾化器中。于30℃下，在此设备内干燥如此形成的气溶胶，并采用经过冷冻干燥的滤器收集所形成的微粒，颗粒层经轻度压缩的厚度为10mm，其最终厚度为8mm。
在此条件下，滤器的压降不明显(为2cmH2O柱)，并且发现所有的颗粒均被俘获于靠滤器最近的3μm处，且呈黄色，在10分钟内，在115g过滤材料总重中，累积有4.5g活性产物。
必要的是移去滤气并使其均质化，从而得到一种于亚微粒子中含3.9%硝苯吡啶的中间体药物组合物。
下文中的实施例7-10描述了水溶性活性组分的亚微颗粒及包裹有涂层的活性组分亚微颗粒的制备方法。对本发明药物组合物的制备也有所描述。
实施例7配制含5%(W/V)Buflomedil盐酸盐的水溶液。于压力为3-4巴的干燥氮气流中雾化100g该溶液，于44℃(干燥开始)-50℃(干燥终止)下将所得到的液体气溶胶干燥50分钟。采用45g经冷冻干燥及压缩制得的聚乙烯基吡咯烷酮过滤所得到的微粒。
经测定可观察到固着于滤器上的Buflomedil盐酸盐的数量为4%。
扫描电子显微镜表明碰撞点的数量级为0.1-0.2μm，这意味着所获得的颗粒粒径小于0.1μm。
实施例8
如实施例7所述，雾化100g含2%(W/V)肝素的水溶液，于60℃(干燥开始)-50℃(干燥终止)的温度梯度干燥所得到的气溶胶60分钟，然后用40g经过冷冻干燥及压缩而制得的聚乙烯基吡咯烷酮滤器收集所得到的微粒。
火焰光谱法测定结果表明滤器上钠的数量相当于以肝素钠表示的1%左右的固着量。电子显微摄影结果表明颗粒均匀，粒径为0.1-0.5μm，而作为溶于水的原料颗粒则非常不均匀，其粒径取值范围为10-100μm或更高。
实施例9采用含有5%(W/V)肝素的水溶液(即比实施例8更浓的溶液)重复实施例8的步骤。
用电子显微镜检测滤器表面样品，结果明确地说明所获得的肝素粒度为0.1-0.5μm。
实施例10如实施例8所述，雾化含5%(W/V)肝素的水溶液400g，采用经冷冻、研磨、冷冻干燥和压缩制得的本发明聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)滤器收集。
将该滤器增溶于500ml氯仿，然后再使由偏甘油酯和商标为GELUCIRE的聚脂肪酸甘油酯市售产品组成的组合物增溶于该混合物中，雾化所得到的悬浮液并在本发明PVP滤器上收集包裹有涂层的微粒。这种包裹有涂层的肝素颗粒的平均粒度小于1μm;在适宜条件下，它们能够与GELUCIRE微粒缔合。
权利要求
1.应用滤器制备药物组合物，该组合物中含有(Ⅰ)生理可接受的基质与(Ⅱ)至少一种选自医疗及美容活性组分的颗粒所形成的缔合物，其中A)生理上可接受的基质为通过下述步骤于干态下制得的固体多孔材料，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥及压缩(压缩比为约1.1-5)，使该材料具备足够的机械强度以便使其在气体通过时基本上不会破裂；B)与上述基质缔合的活性组分基本上由平均粒度为5-0.01μm的微粒组成，它们选自(1)可溶于水，(2)不溶于水或(3)包裹有涂层的物质。
2.按照权利要求1所述的应用方法制备药物组合物，其中通过冷冻和冷冻干燥含有4%(w/v)葡聚糖、4%(w/v)羟丙基甲基纤维素和0.0125%(w/v)蔗糖的水溶液获取生理上可接受的基质，然后以约1.1-5，以1.2-4为佳，尤以1.25-3.60为佳的压缩所得到的冷冻干燥产物。
3.按照权利要求1所述的应用方法制备药物组合物，其中通过冷冻和冷冻干燥含有聚乙烯基吡咯烷酮的溶液获取生理上可接受的基质，然后以约1.1-5，以1.2-4为佳，尤以1.25-3.60为佳的压缩比压缩所得到的冷冻干燥产物。
4.制备如权利要求1所述药物组合物的方法，其中包括下列步骤1)配制活性组分/液体介质制剂，活性组分可溶于或不溶于液体介质，其浓度小于或等于10%(w/v);2)雾化所得到的制剂，产生夹带于载气流中的气溶胶;3)蒸发气溶胶的液体介质，使干燥上述气溶胶得到的微粒能够被上述载气传送;4)借助于经过下述步骤于干态下获得的多孔状固体材料作为过滤元件过滤上述含有基本上呈微粒状之活性组分的载气，使上述微粒集中于过滤元件之中，这些步骤包括冷冻，冷冻干燥及压缩，使这一材料具备足够的机械强度，从而使其在气体通过时基本上不会破裂。
5.制备如权利要求1所述药物组合物的方法，其中活性组分不溶于有机溶剂，该方法包括下列步骤1)制备水不溶性活性组分/有机溶剂溶液，其中活性组分的浓度小于或等于10%(w/v);2)雾化所得到的溶液，产生夹带于载气流中的液体气溶胶;3)蒸发用于上述载气流中活性组分的溶剂，使干燥上述气溶胶液体微粒得到的固体微粒能够被上述载气传送;4)借助于经过下述步骤于干态下获得的多孔状固体水溶性材料作为过滤元件过滤上述含有基本呈微粒状且平均粒径为5-0.01μm之活性组分及用于该活性组分之蒸汽状溶剂的载气，这些步骤包括冷冻，冷冻干燥及压缩，使这一材料具备足够的机械强度，从而使其在气体通过时基本上不会破裂。
6.制备如权利要求1所述药物组合物的方法，其中活性组分溶于水，该方法步骤如下1)配制活性组分的水溶液，其中活性组分的浓度小于或等于10%(w/v);2)雾化所得到的溶液，产生夹带于载气流中的液体气溶胶;3)蒸发用于上述载气流中活性组分的溶剂一水，使干燥上述气溶胶液体微粒得到的固体微粒能够被上述载气传送;4)借助于经过下述步骤于干态下获得的多孔状固体材料作为过滤元件过滤上述含有基本上呈微粒状且平均粒径为5-0.01μm之活性组分及用于该活性组分之蒸汽状溶剂的载气，这些步骤包括冷冻，冷冻干燥及压缩，使这一材料具备足够的机械强度，从而使其在气体通过时基本上不会破裂。
7.制备如权利要求1所述药物组合物的方法，其中活性组合呈包裹有涂层的微粒状，该方法包括下列步骤1)配制活性组分微粒与含溶解涂层材料的液体介质所形成的悬浮液，活性组分不溶于该液体介质，其浓度小于或等于10%(w/v)，2)雾化所得到的悬浮液，产生夹带于载气流中的气溶胶;3)蒸发气溶胶中的液体介质，使干燥上述气溶胶得到的包裹有涂层之微粒能够被载气传送;4)借助于经过下述步骤于干态下获得的多孔状固体材料作为过滤元件过滤上述含有基本上呈被涂层材料包裹着的活性组分微粒之载气，以便将上述包裹有涂层的微粒收集于过滤元件之上，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥及压缩，使这一材料具备足够的机械强度，从而使其在气体通过时基本上不会破裂。
8.按照权利要求5、6和7中任意一项所述方法，其中于步骤1)中制得的液体制剂中的活性组分含量小于或等于5%(w/v)。
9.按照权利要求5、6和7中任意一项所述的方法，其中步骤2)雾化的目的是为了获得这样一些气溶胶颗粒，其平均粒径大小相当于在液体制剂的溶剂蒸发后所获得的固体微粒平均粒径为1-0.01μm。
10.按照权利要求5、6和7中任意一项所述的方法，其中步骤3)蒸发须在适宜的温度进行，以免破坏活性组分，尤其是在25-90℃下进行。
11.按照权利要求5、6和7中任意一项所述的方法，其中于步骤4)过滤之后还包括将过滤元件与活性组分微粒混这一步骤。
12.按照权利要求7所述制备药物组合物的方法，该药物组合物由包裹有涂层的活性组分微粒组成该方法包括下列步骤a)配制活性组分于第一溶剂中形成的溶液，其中固体活性组分的浓度小于或等于10%(w/v)，以小于或等于5%(w/v)为佳;b)雾化所获得的溶液，产生被夹带于载气流中的液体气溶胶;c)蒸发载气中的溶剂，使通过干燥气溶胶中的液体微粒得到的固体微粒能够被夹带于上述载气中;d)借助于经过下述步骤于干态获得的多孔状固体材料作为过滤元件过滤上述含有基本上呈微粒状且平均粒径为5-0.01μm的活性组分及用于该活性组分之蒸汽状溶剂的载气，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥及压缩，使这一材料具备足够的机械强度，从而使其在气体通过时基本上不会破裂;e)使用于步骤d)的过滤元件增溶于第二溶剂，(Ⅰ)活性组分不溶于该第二溶剂，(Ⅱ)涂层材料可溶于该第二溶剂，从而得到一种由该第二溶剂组成的液体介质，其中涂层材料被溶解而待涂敷的微粒得到分散;f)雾化所得到的悬浮液，产生被夹带于载气流中的气溶胶;g)蒸发液体介质中的溶剂，干燥气溶胶，使通过干燥上述气溶胶得到的包裹有涂层的颗粒能够被上述载气传送;h)借助于经过下述步骤于干态下获得的多孔状固体材料作为过滤元件过滤上述含有包裹有涂层的活性组分颗粒的载气，这些步骤包括冷冻、冷冻干燥、研磨和压缩，以便使这一材料具备足够的机械强度，从而使其在气体通过时基本上不会破裂。
13.应用权利要求5、6和7中任意一项所述的方法，其中包括于步骤4)过滤期间通过将与活性组分微粒缔合的并用作滤元件的基质溶于适宜的溶剂来收集包裹或未包裹有涂层的活性组分微粒，这种活性组分微粒不溶于上述溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种新型工业产品—气体滤器，其中含有经过冷冻干燥及压缩后呈多孔层状的过滤元件。本发明还涉及该滤器的制备方法及其在气体纯化与分析方面的应用，该滤器还可用来制备包裹有涂层的医疗及美容活性组分微粒。
文档编号B01D39/16GK1052605SQ9010937
公开日1991年7月3日 申请日期1988年7月7日 优先权日1987年7月8日
发明者路易斯·雷, 布赖约尔夫·奥格尔, 路易斯·拉峰 申请人:L·拉峰试验公司