进行化学反应的装置的制作方法

专利名称：进行化学反应的装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于进行化学反应的装置。具体地说，本发明涉及一种用于进行化学合成、最好是进行低聚核苷酸合成的装置。
此类装置例如可从EP0146206B1和EP0181491B1中得到了解。这些装置均有若干彼此叠置的反应盘，每个反应盘中设置有三或四个用作导管的细孔和一个具有至少部分增大的横截面、用作反应容器的孔。反应盘具有一中心孔，供一用作连接构件的销柱穿过。每个销柱的端部具有螺纹，上面拧合一螺母，从而通过相当大的力将诸反应盘夹持于一起。
反应盘可以绕销柱转动，这需要松开螺纹连接。通过使反应盘绕销柱转动，可使导管与某个反应室对准，从而为反应容器输送特定的反应物。
这种装置在实践中并不成功，原因在于，可同时进行的反应数量受到限制，并且，每次改变待输送到一具体反应室的反应物的组合，都必须松开螺纹连接并用手重新设置反应盘。
DE3813671A1中描述了一种用于进行化学反应顺序的装置，它具有一叠彼此上下叠置的反应板，可选择地是，它们可以逐级地相对移动，并具有以级间间隔而设置的通道，每个通道形成一反应室。一个板调节装置可使某一具体的板相对于板叠中的其余板而作可选择的移动。设置一杠杆机构，用以在移动之后对板施加压力，以确保板中所形成的通道的良好密封。
EP629144B1揭示了一种用于同步地或顺序地进行化学反应的装置，其中，若干化学反应可在多个反应室内同时进行，如低聚核苷酸合成中的一样。为此，用杆代替盘，这些杆上下叠置并可自动地彼此相对移动。一单个的杆含有大量的反应室。在每个具有反应室的杆的上方和下方是一个具有一单个通孔的杆，通过该通孔，每一具体的反应室在一侧可连接于一含反应物的容器，而在另一侧可连接于一抽吸泵而将反应物吸入反应室。具体说，可以以较短的时间间隔进行大量这样的抽吸过程，有机会每次选择一不同的反应物和一不同的反应室。用这种方法，可以以迅速的顺序在反应室内进行任何所需的反应物组合并实现化学反应。
这种现有装置的另一优点在于，可以使控制化学制品所需的死容积以及反应室保持较小，因而使反应物消耗降至最低程度，因为反应物、尤其是用于低聚核苷酸合成的反应物是非常昂贵的。在其它的现有装置(例如DE3525678A1)中，用阀来控制化学制品的流量。这种阀具有较大的死容积，因而使化学制品的利用效率较低。
在EP0629144B1所揭示的装置中，用较高压力将诸杆压在一起，使它们的接触面紧密地配合于一起，杆之间没有反应物渗漏。然而，当杆彼此抵靠着而移动时，高压力会造成相当大的磨损。而且，也很难制造具有必要的精度和强度的这种细长杆。在硬化过程中，这种杆总会有扭曲变形的危险。反应室的最大数量受到能以合理的技术和经济的成本制造的杆的最大强度的限制。
本发明是基于开发一种上述类型的用于进行化学反应的装置的课题而提出的，尽管其设计简单而紧凑，但大量的反应室仍可确保较高的产量。
该课题分别由一种具有权利要求1特征的装置以及一种具有权利要求9特征的装置来解决。有利的拓展陈述于从属权利要求中。
本发明的用于进行化学反应的装置包括-一反应滑动件，其中形成有多个通孔，用作反应室，-一选择滑动件，位于反应滑动件的有反应室显露的一侧，具有一连续的控制孔，该选择滑动件可相对于反应滑动件移动，-一化学制品滑动件，位于反应滑动件的与选择滑动件相对的一侧，化学制品滑动件面对选择滑动件的表面上显露有用于提供化学制品的供给孔，并且反应滑动件的反应室和化学制品滑动件的供给孔沿一轨道而设置，反应滑动件和选择滑动件可绕一穿过该轨道中心点的共同转动轴线转动，使得一个供给孔、一个反应室和控制孔可对准，因而可实现一用以为反应室提供预定反应物的通过连接，设置一对诸滑动件施加一个力的装置，用以使它们的接触面密封，该装置设计成使该力作用于转动轴线的区域内。
反应室在反应滑动件上的这种圆形配置使反应滑动件具有一个带多个反应室的非常紧凑的设计。
反应室的这种圆形配置，结合用于将滑动件压于一起的中心作用压力加载装置，可产生一个围绕转动轴线对称的压力分配，使得即使有多个反应室，压力也可均匀地分配在各反应室的区域上。通过这种方式，尽管有多个反应室，也可确保它们可靠地密封。本发明允许设置许多反应室，从而实现较高的产量，同时确保这些反应室的密封。
利用该压力加载装置，诸滑动件可用一预定的力(例如100N)在一限定的位置压合于一起，同时该力可被减小或撤去以转动滑动件，因而可使磨损降低到最低程度，并可长时期地保持诸滑动件的接触面处的密封。
用于反应滑动件的圆形形式，诸滑动件可以呈板状，并尤其可制成圆盘形，因而与EP0629144B1所揭示的杆相比可显著降低生产成本。这是基于，板可以比杆更容易地设计具有平坦的表面，杆在硬化过程中常常也会产生变形。因此，反应室的这种圆形配置允许更简单地制造平的、因而也是防泄漏的接触面。
按照另一较佳实施例，提供了一种驱动单元，它具有一圆柱形的固定驱动壳体和两个彼此内外套设的同心中空轴，反应滑动件和选择滑动件可以不能转动地设置在其上。驱动单元与诸滑动件分开设置允许简单而快速地更换滑动件，这些滑动件可以不能转动地连接于驱动单元，最好是通过插入式连接。这样，例如可以通过更换反应滑动件而改变反应室的数量，以适应于具体的要求。
权利要求9的技术方案提供了一种用于进行化学反应的装置，它具有-一反应滑动件，其中形成有多个通孔，用作反应室，-一选择滑动件，位于反应滑动件的有反应室显露的一侧，具有一连续的控制孔，该选择滑动件可相对于反应滑动件移动，-一化学制品滑动件，位于反应滑动件的与选择滑动件相对的一侧，化学制品滑动件面对选择滑动件的表面上显露有用于提供化学制品的供给孔，并且反应滑动件的反应室和化学制品滑动件的供给孔沿一轨道而设置，反应滑动件和选择滑动件可绕一穿过该轨道中心点的共同转动轴线转动，使得一个供给孔、一个反应室和控制孔可对准，因而可实现一用以为反应室提供预定反应物的通过连接，有一些供给孔各连接于一化学制品供给管路，这些化学制品供给管路各连接于一阀组件，通过该阀组件可供给至少两种不同的化学制品。
本发明的开发可以让反应物通过一些供给孔经预混合后再供给。例如，这在用于供给与催化剂预混合的基本反应物时有显著的优点。这样，可显著改善基本反应物与催化剂的混合，从而与现有技术的相比在更短时间内提供更好的反应性能。这在通过多个反应室获得较高产量的同时又实现了另一个改进。
下面参照示意性的附图来详细描述本发明，附图中

图1是本发明装置的几个滑动件的局部切开并经示意性简化的立体分解图；图2是化学制品滑动件的一个实施例的立体图；图3是化学制品滑动件的另一个实施例经示意性简化的立体图；图4是本发明的用于进行化学反应的装置的剖视图。
本发明的用于进行化学反应的装置1具有一反应滑动件2，作为中心构件。反应滑动件2是钢板的形式，从上面看呈圆形。沿具有半径r的轨道导入反应滑动件周边区域的是多个通孔，它们用作反应室3。在所示的实施例中，反应滑动件2具有总共24个反应室3。反应室具有一内径较大的反应区4和一内径较小的下部区5。如果打算将本发明的装置用于合成低聚核苷酸，则可用本身公知的玻璃料来保持反应物。
反应室3也可以设计成用来盛装芯筒，该芯筒描述于德国注册设计申请DE29921606.3中。这种芯筒便于反应室的密封。
除了反应室3外，轨道上还具有两个通孔，该通孔具有连续的窄内径，它们用作冲洗通道6。这两个冲洗通道6在轨道上沿直径方向彼此相对，将反应室3分成两部分，每部分各十二个反应室。反应滑动件2具有一中心开口7。与中心开口7相邻的是三个连续的驱动孔8，它们围绕反应滑动件2的中心点以相同的角度距离而设置。
在本发明的装置中，反应滑动件2水平地安装，相邻于其顶侧设置有一选择滑动件9。在本实施例中，选择滑动件9由带有一中心开口11的钢板构成，该开口从上面看呈圆形。相邻于该中心开口11，选择滑动件9具有三个以相同的角度间隔设置的驱动孔12。选择滑动件9的直径大于反应滑动件2的直径。选择滑动件9中设置有一连续的竖直控制孔15。选择滑动件9的控制孔15距选择滑动件9的中心点的距离等于反应滑动件2上的反应室3所处轨道的半径r，因而当选择滑动件9转动时，控制孔15沿与反应室3相同的轨道运动。
这样，围绕共同的竖直中心轴线16相对于反应滑动件2而转动选择滑动件9，可使控制孔15与任何一个反应室3或与一个冲洗通道6对准，从而每次通过选择滑动件9和反应滑动件2形成一连续的通道。
选择滑动件9和反应滑动件2安装在一化学制品滑动件17上。化学制品滑动件17是一具有矩形截面、诸如方形的钢环。化学制品滑动件17与共同竖直轴线16同心设置，并具有多个通孔18，它们围绕共同轴线16沿一个具有半径r的轨道而设置。通孔18最好围绕轨道而彼此等距离隔开，两个相邻通孔18之间的距离最好不同于反应滑动件2的两个相邻反应室3之间的距离，因而每次只能使一单个的通孔18与一单个的反应室3相通。
在另一实施例中，在两个相邻的通孔18之间的角度距离对应于两个相邻的反应室3之间的角度距离。利用该实施例，在两个化学制品供给过程的间歇中，使反应滑动件2相对于化学制品滑动件17移动一个中间步幅，例如对应于两个相邻反应室3之间角度距离的一半，因而没有一个反应室3与通孔18对准，反应室3不与任何一个通孔18重叠。通过这种方式，能够可靠地防止化学制品流入反应室3。
化学制品滑动件17的通孔18朝其外圆周表面53弯折，在那里它们形成连接孔21的形式。与连接孔21相连的是化学制品供给管路19，例如是管子的形式，它们各通到一阀组件54，通过该阀组件，可以将两种或更多种不同的化学制品输送给化学制品供给管路。
在图1所示的实施例中，一些化学制品供给管路19分成两条支路19a、19b，每条支路具有一控制阀55并通到一含有预定反应物的化学制品容器20。化学制品滑动件17的通孔18连接于一条分支的化学制品供给管路19，从而可以供以一预定的反应物或两种反应物的预混合物。因此，通孔18起到化学制品供给孔的作用，用于对反应滑动件2的反应室3供给化学制品。
每个没有分支的供给管路19通到一单个的化学制品容器20。在这些化学制品供给管路中设置控制阀55也是有利的，它们能够防止化学制品在不希望有的情况下从一个化学制品容器20流到一反应室3。
在本发明的装置中，化学制品滑动件17是静止的，为了使选择滑动件9和反应滑动件2转动，它们各配有一驱动单元(图1中未示出)，使选择滑动件9可以独立于反应滑动件2而绕共同轴线16旋转通过至少一整圈(360°)。选择滑动件9的控制孔15通过另一条管路(未图示)连接于一计量泵。
下面详细说明图1所示滑动组件用于进行化学反应的基本工作模式。
各化学制品容器20含有不同的反应物，使两种反应物通过阀组件54而输送到化学制品滑动件17的相关通孔18。使一个反应室3位于化学制品滑动件17的一特定通孔18上，并同时将选择滑动件9的控制孔15设置在该反应室3上，便可用一计量泵(未图示)通过抽吸将一或多种反应物从预定的通孔18输送到反应室3。在本发明实施例的阀组件由两个阀55构成的情况下，既可以打开一单个阀而仅供给一种反应物，也可以同时或迅速交替地打开两个阀而供给两种反应物的混合物。
如果要进行一低聚核苷酸合成，则供给与催化剂(例如乙腈中的四氯化碳)相混合的含基本结构元素(亚磷酸酰胺)的反应物是较为有利的，这是因为，紧临将这两种反应物输送到一反应室之前将它们预混合，与一个接一个间歇地供给这两种反应物相比，可以在更短的时间内获得好得多的反应。
当有所需量的反应物或反应物的混合物到达反应室3后，使反应滑动件2和/或选择滑动件转动，以此中断从化学制品容器20到计量泵的连接，因而没有化学制品进一步的流动。该反应室3可以通过一较短的转动而从化学制品滑动件17的通孔18移开，使反应室3在其下端也封闭。也可以通过关闭相关的阀控制阀55而使该化学制品流动停止。
根据需要，可以重复将一特定的反应物或反应物混合物吸入一特定的反应室3。同时，反应物和/或反应室3可以以任何所需的顺序改变，使特定量的预定反应物在预定的时间点输送到各反应室。由于滑动件不同的旋转位置可以在毫秒级的时间内设定，因而各反应室3实际上可以被提供以相同或不同顺序的反应物。这样，可以以所需的方式在各反应室3中产生特定的化学反应。
最好，将滑动件、尤其是反应滑动件2调节到一个适合于所涉及的化学反应的温度。
图2以剖视立体图示意性地示出了化学制品滑动件17的另一实施例。该化学制品滑动件17由一环形体构成，它具有一外圆周表面53，其顶边和底边切成斜面，从而提供相对于圆周表面53成一个角度延伸的表面53a、53b。
提供了两种类型的通孔18a、18b。大多数通孔18a显露于环形制品滑动件17的上表面，并沿直角弯折到圆周表面53。在通孔18a的该出口点设置一多路阀56，它连接于化学制品滑动件17中所形成的各上、下分支管路57、58。这两条分支管路57、58各从圆周表面53通到形成于上斜面53a或下斜面53b上的一连接凹槽59。这些连接凹槽59可以各容纳一连接于一管子(未图示)的连接构件60。每根管子连接于一化学制品容器20，并成为分支管路57、58的一部分。在本实施例中，多路阀56设计成二路阀，将一个通孔18连接于上分支管路57或下分支管路58。这些二路阀56仅有两种状态在一种状态下，上分支管路连接于通孔18，在另一种状态下，下分支管路连接于通孔18。这种阀仅有非常小的死容积，因而它们所产生的化学制品损耗非常小。
第二种类型的通孔18b从化学制品滑动件17的上表面通到一位于下斜面53b上的单个连接凹槽59，在该凹槽中可容纳一连接构件60，该连接构件连接于一通到一化学制品容器的管子(未图示)。
在低聚核苷酸的合成中，连续地进行以下反应过程，从而每次加入一个基。首先，从一已有的低聚核苷酸或一初始反应物中分离出5’保护基。为此，将一分离反应物(例如三氯乙酸)输送到反应室。
在分离过程之后，通过将基反应物(亚磷酸酰胺)以及一催化剂(乙腈中的四氯化碳)输送入反应室，从而加入一个基。
分离过程之后是封端过程，在该过程中，通过两种封端反应物(封端反应物A溶解于四氢呋喃中的乙酸酐；封端反应物B溶解于四氢呋喃中的n-甲基-T咪唑(n-methyl-timidazole)和微量的吡啶或可力丁(colidine))，经活化但没有基的5’-端与任何其它的加入基隔开。这可防止由不需要的基组合形成低聚核苷酸。
下一步是通过加入溶解于乙腈中的碘将三价磷氧化成五价磷。
重复这些反应过程，从而一次加入一个基。在各反应过程之间，将一清洗反应物(例如乙腈)通过反应室，以去除多余的反应物。
基大致包括腺嘌呤(A)、胞核嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)和/或尿嘧啶(U)。还可以提供其它的基，例如用于起标识作用的。
在添加过程和封端过程中，将一由不能作为混合物贮存的两种反应物形成的混合物输送到反应室。使用本发明的装置，将这些混合物在化学制品滑动件17处混合。通过快速交替地将分支管路57、58连接于通孔18，使两种反应物间歇地输送到反应室并相混，从而实现混合。在供给了这种混合物之后，清洗从阀组件通到反应室的管路部分以及反应室本身是较为有利的。使用混合物中两种反应物的较便宜的一种来清洗。
以不混合的形式供给用于反应过程的反应物(分离反应物、氧化反应物、清洗反应物)通过一不带分支的化学制品供给管路和一个通孔18b从各化学制品容器输送到反应室，没有插入带多路阀的阀组件。
在该实施例的情况下，在带分支和不带分支的化学制品供给管路中设置一控制阀(未图示)是较为有利的，可防止化学制品产生任何不希望有的流动。
本发明的化学制品滑动件17具有至少五个连接于一阀组件的通孔18a(用于四种基及各自的催化剂和两种封端反应物)和至少三个不带分支的通孔18b(用于分离反应物、清洗反应物、氧化反应物)。
图3以简化的形式示意性地表示化学制品滑动件17的另一实施例。该化学制品滑动件仅有五个通孔18，每个通孔通过一化学制品供给管路19连接于一阀组件。五个阀组件中的一个是七路阀组件54，它具有七个阀55，每个阀控制从一化学制品容器20的化学制品的流动。另一阀组件54是一个二路阀组件54，它具有两个阀55，每个阀控制从一化学制品容器的化学制品的流动。其余三个阀组件是一路阀组件，它们均由一单个阀55构成。
连接于七路阀组件的是分别含有第一清洗剂S1(例如氩)、第二清洗剂S2(例如乙腈)、催化剂AK以及四种基本反应物A、C、G和T的化学制品容器20。连接于二路阀组件的是含有两种封端反应物CA和CB化学制品容器20。连接于一路阀组件的是含有分离反应物AB或氧化反应物O或清洗反应物W的化学制品容器。含有清洗剂S1和S2的化学制品容器20设置在化学制品供给管路19的最远离通孔18的端部，因而它们可清洗整条化学制品供给管路，从而能够去除其它化学制品的所有残留物。
该实施例与图2所示实施例相比的一个缺点在于，连接各阀55的管路部分和通到通孔18的管路部分在从一种反应物转换到另一种反应物的过程中形成一个死容积。在这些死容积中，未用过的化学制品必须清洗掉，而且从未加以利用。这一缺点可以通过缩短管路的长度来加以限制，并考虑对其加以利用，将特定的基本反应物混合物输送到反应室以在反应室中产生于一单个点处不同的、预定量的例如低聚核苷酸。目前，对这种在一个或几个点处仅有略微不同的低聚核苷酸的需求正日益增加。
该实施例的另一个优点在于，化学制品滑动件17仅有几个通孔18。因此，很容易选定一个不同于两相邻反应室3的角度间距的角度间距，使每次仅有一单个通孔18与一个反应室3对准，而其它通孔不与其它反应室对准和重叠。如果反应滑动件转动少许，则通孔18与反应室3之间的所有连通均被中断，可靠地防止任何不希望有的化学制品流动。
如果要加入其它的基或化学制品，则可以设置其它具有两到七个或更多个阀的阀组件。
下面将参照图4来详细说明本发明用于进行化学反应的装置的构成。
该装置1具有一个由反应滑动件2、选择滑动件9和化学制品滑动件17构成的单元，其设计基本相同于图1所示单元的设计。
由滑动件2、9和17构成的单元安装在一驱动单元22上。驱动单元22具有一近似圆柱形的静止驱动壳体23和两个内外套设的同心中空轴24、25。与驱动壳体23相邻的中空轴24通过两个轴承26相对于驱动壳体23可枢转地安装。两个轴承26之间嵌设一分隔垫圈27，用以使轴承26隔开预定的距离。最里面的中空轴25进而通过另两个轴承相对于中空轴24可枢转地安装。
驱动壳体23的上端面装配有竖直向上延伸的销29，它们接合于化学制品滑动件17的相应盲孔30中。
最里面的中空轴25的上端面具有竖直向上突出的驱动销31，它们接合于选择滑动件9的驱动孔12(图1)中。以类似的方式，在与驱动壳体23相邻的中空轴24的上端面上设置有驱动销32，它们接合于反应滑动件2的驱动孔8中。
这样，化学制品滑动件17、选择滑动件9和反应滑动件2通过可拆的插入式连接分别用驱动壳体23和两个中空轴24、25不可转动地连接起来。设置在两个中空轴24、25的底端并从它们径向朝外延伸的是齿轮圈33、34，它们上面可以有步进电机(未图示)作用，每个电机通过带齿的皮带而连接。驱动壳体23在其下部不可转动地连接于一底板35，而整个驱动单元22延伸通过底板35中所形成的一开口36。
在选择滑动件9上设置有一压力板37，它通过一螺钉连接38不可转动地连接于选择滑动件9。压力板37具有一中心开口37a，滑动件2、9、17的共同竖直轴线16穿过该开口。另外，最里面的中空轴25与轴线16同心地安装，从而形成一从压力板37到驱动单元22的底端部分的通道。该通道中设置有一连接杆39，它向上延伸到压力板37以上并向下延伸到驱动单元22以下少许。连接杆39在其上端连接于一位于压力板37顶部的压力活塞40，而在压力活塞40与压力板37之间插设一轴承41，使得压力板37可相对于压力活塞40转动。在连接杆39的下端枢接一摇臂42，它大致平行于底板35而延伸，并在其纵向的中央处可转动地连接于一俯仰铰链43。俯仰铰链43安装于一从底板35向下延伸的连接板44上。
在俯仰铰链43远离连接杆39的端部通过一中间连杆45可枢转地连接一直立的电枢杆46。电枢杆46延伸通过底板35中的另一开口47，并延伸通过磁铁壳体48中安装的电磁铁。电枢杆46的顶端从磁铁壳体48突出。磁铁壳体48中设置有一圆筒形电枢，电枢杆46穿过该电枢。电枢牢固地连接于电枢杆46。在磁铁壳体48的顶部上设置一受压螺旋弹簧50，它连接于电枢杆46的底端。
在电磁铁48的不通电状态，电枢向上移动，电枢杆46在螺旋弹簧50的作用下被向上压。电枢杆46施加于摇臂42上的力由后者转化成作用于连接杆39上的向下作用的张力，该张力进而将压力活塞40向下压靠于压力板37。这样，滑动件2、9和17在驱动壳体23与压力板37之间由一预定的力压于一起，该力例如可以是100牛顿。
如果电磁铁48通电，则电枢被拉入电磁铁，使电枢杆46下降和连接杆39提升，因而作用于滑动件2、9、17上的压力减小甚至完全消失。
在本发明的装置中，在选择滑动件9和/或反应滑动件2的转动过程中，作用于滑动件之间的接触面上的压力因此可以暂时减小或完全消失，使得因滑动件转动所引起的磨损显著少于传统的自动操作装置的情况。另外，压力的施加可确保在反应物抽吸过程中必要的密封。
为进一步避免滑动件磨损，滑动件可以具有PFD或陶瓷涂层。除了钢滑动件、塑料、陶瓷或玻璃材料的滑动件外，尤其还可以采用诸如特氟隆(Teflon)之类的具有低滑动阻力和良好耐化学性的材料。
以上已参照一个具有24个反应室的实施例对本发明进行了说明。也可以提供48或96个反应室。24、48或96是反应室的优选数量，这是因为所产生的反应产物通常是放置在一微滴定板上的各容器中。传统的微滴定板具有96个反应容器，使用24、48或96个反应室，可以通过一个、两个或四个合成过程对一微滴定板的所有容器充注合成产物。
在本发明的一较佳实施例中，设置有一显示单元，它对每个反应室都具有一窗口。在每个窗口中，显示合成过程质量的有效值。
为此，设置一个光学传感器51，它尽可能地靠近于反应室3和上部选择滑动件9而安装。在本实施例中，光学传感器51直接安装在一上部壳体盖上。但是，也可以将光学传感器一体地形成于选择滑动件9中，与控制孔15相邻。一条线路52从光学传感器51通到计量泵(未图示)，该计量泵是抽吸泵的形式。光学传感器51检测在过程的各个阶段之间从反应室3抽出的中间或最终产物的透光性(混浊性)。
通过将光学传感器51靠近于选择滑动件9而安装，在光强测量中可实现迅速的反应，这是因为反应室中产生的中间和最终产物在能被传感器51检测之前只需传送较短的距离。而且，通过这种配置的传感器51，可以从检测区安全地遮蔽掉杂光。
在正确进行的低聚核苷酸合成过程中，中间产物随着每个反应阶段因DMT含量(DMT＝二甲基)的增加而逐渐变得浑浊。在已知的低聚核苷酸合成装置中，在各阶段获得的光强作为数值输出。对于几个反应室，这产生相应数量的数字列，因而仅过去几个过程阶段后就使得数值的数量很难处理。
利用本发明的装置，可避免这种大量的数值，这是因为每个反应室仅显示一个代表当前低聚核苷酸合成质量的有效值。
该代表当前低聚核苷酸合成质量的有效值例如可以是所检测的光强的相关系数R。
相关系数R按照以下公式计算R=mσiσs]]>式中，s是测量检测到的光强，各单个的测量由计数号i计数，σs是所测量值的标准偏差，σi是计数号i的标准偏差，m是一坐标系统中的回归线的斜率，在该坐标系统中，光强标于纵坐标上，而计数号标于横坐标上。
标准偏差σs、标准偏差σi和斜率m按照以下公式计算σs=ΣNs2-(Σns)2NN-1]]>σi=ΣNi2-(ΣNi)2NN-1]]>m=ΣNsi-ΣNsΣNiNΣNi2-(ΣNi)2N]]>示中，N是测量值的总数。
在上述的坐标系统中，当低聚核苷酸合成正确进行时，由于浑浊度的逐步升高，光强将大致位于一略微下降的直线上。只有在低聚核苷酸合成中有故障时，光强值才会明显地偏离该直线。相关系数R表示个别测量值如何准确地位于该直线上，其中相关系数R可以取-1到+1之间的值。如果相关系数R等于0，则通过测量值不能画出一条直线，而在另一方面，如果相关系数R为-1或+1，则测量值可准确地位于一直线上。因此，各个窗口表示分别分配给一反应室3的相关系数R的绝对值(R)，因而在显著偏离1时，工作人员可立即知道相关反应室中的合成没有正确地进行，而无需监测一列数字或大量的测量值。
在本发明的一较佳实施例中，最后的各测量值比其它测量值的权更重。例如，在计算相关系数R时，数对(测量值si，计数号i)与所有其它测量值在一起的权重一样，也就是说，最后测量值si的数对也象其它测量值一样频繁地进入计算，即i-1次。如果获得下一测量值si＋1，则取消测量值si的增加的权重，将新测量值si＋1加权i次。
由于最后测量值的这种更高的权重，因此而被修改的相关系数可更迅速地响应于一相对于直线的偏离。这允许工作人员进行检测并对故障迅速地作出反应。
在一较佳实施例中，若干本发明的装置，例如3到20个，最好是6个或12个，被组合成一单个的单元，并具有一共同的反应物、气体和电能供给源。每个含反应物的储存容器具有一液位指示器，因而它们的液位可以由一液位监测仪器自动监测。如果液位较低，则液位监测仪器给工作人员一个信号，表示相应的反应物需要加满，或者有关储存容器需要更换。该液位监测仪器允许这种由几个合成装置构成的单元半自动和连续的工作。
利用这种配置，反应物在来自一保护气体的压力下保持于储存容器中。该保护气体具有两个功能。它用来防止反应物与富含水分的空气相接触，因为若与潮湿空气接触，可能发生不希望有的反应，影响反应物的功能。另外，保护气体可施加压力，帮助将反应物输送到反应室3。因此，在将反应物从反应室3中吸出时，抽吸泵可以以较低的真空工作，从而也可以使用具有较低蒸汽压力的反应物。
较佳的是，在滑动件的供输送化学制品的所有孔出口处使用环形密封插入件。这些密封插入件由耐磨塑料制成，例如特氟隆。
滑动件也可以由塑料制成。合适的塑料是特氟隆、Peek和Pom。
以上参照具有三个滑动件的实施例对本发明进行了描述。具有四个或更多个滑动件的相应装置是公知的。本发明也可以应用于此类装置。用于本发明的滑动件是任何滑动板或盘或任何滑动杆。本发明的滑动件是可绕转动轴线转动的圆盘。
权利要求
1.用于进行化学反应的装置，包括-一反应滑动件(2)，其中形成有多个通孔，用作反应室(3)，-一选择滑动件(9)，位于反应滑动件(2)的有反应室(3)显露的一侧，具有一连续的控制孔(15)，该选择滑动件(9)可相对于反应滑动件(2)移动，-一化学制品滑动件(17)，位于反应滑动件(2)的与选择滑动件(9)相对的一侧，化学制品滑动件(17)面对选择滑动件的表面上显露有用于提供化学制品的供给孔(18)，反应滑动件(2)的反应室(3)和化学制品滑动件(17)的供给孔(18)沿一轨道而设置，反应滑动件(2)和选择滑动件(9)可绕一穿过该轨道中心点的共同转动轴线(16)转动，使得一个供给孔(18)、一个反应室(3)和控制孔(15)可对准，因而可实现一用以为反应室(3)提供预定反应物的通过连接，设置一对诸滑动件(2，9，17)施加一个力的装置，用以使它们的接触面密封，该装置设计成使该力作用于转动轴线(16)的区域内。
2.如权利要求1所述的装置，其特征在于，反应滑动件(2)和选择滑动件(9)呈板状，尤其呈圆盘状。
3.如权利要求1或2所述的装置，其特征在于，选择滑动件(9)和反应滑动件(2)可彼此独立地驱动。
4.如权利要求1到3的任一项所述的装置，其特征在于，对诸滑动件(2，9，17)施加压力的装置可由电力驱动。
5.如权利要求4所述的装置，其特征在于，对诸滑动件施加压力的装置是一组合弹簧/磁铁机构，它将一压力活塞(40)压靠于一压力板(37)，诸滑动件(2，9，17)设置在压力板(37)与一固定的驱动壳体(23)之间。
6.如权利要求5所述的装置，其特征在于，一延伸通过诸滑动件(2，9，17)中的中心开口的连接杆(39)作用于压力活塞(40)上，使得由对滑动件施加压力的装置作用于连接杆(39)上的一张力被转化成一作用于压力板(37)上的压力。
7.如权利要求1到6的任一项所述的装置，其特征作用，一驱动单元(22)具有一固定的圆柱形驱动壳体(23)和两个彼此内外套设的同心中空轴(24，25)，反应滑动件(2)和选择滑动件(9)可以不能转动地装配于其上。
8.如权利要求7所述的装置，其特征在于，连接杆(39)延伸通过中空轴(24，25)，并在远离于压力活塞(40)的端部可枢转地连接于一摇臂(42)，该摇臂在其另一端可枢转地连接于对滑动件(2，9，17)施加压力的装置。
9.特别是如权利要求1到8的任一项所述的用于进行化学反应的装置，它包括-一反应滑动件(2)，其中形成有多个通孔，用作反应室(3)，-一选择滑动件(9)，位于反应滑动件(2)的有反应室(3)显露的一侧，具有一连续的控制孔(15)，该选择滑动件(9)可相对于反应滑动件(2)移动，-一化学制品滑动件(17)，位于反应滑动件(2)的与选择滑动件(9)相对的一侧，化学制品滑动件(17)面对选择滑动件的表面上显露有用于提供化学制品的供给孔(18)，反应滑动件(2)的反应室(3)和化学制品滑动件(17)的供给孔(18)沿一轨道而设置，反应滑动件(2)和选择滑动件(17)可绕一穿过该轨道中心点的共同转动轴线(16)转动，使得一个供给孔(18)、一个反应室(3)和控制孔(15)可对准，因而可实现一用以为反应室(3)提供预定反应物的通过连接，一或多个供给孔(18)连接于一化学制品供给管路(19)，该化学制品供给管路连接于一阀组件(54)，通过该阀组件可将至少两种不同的化学制品供给到供给孔(18)。
10.如权利要求9所述的装置，其特征在于，阀组件(54)具有至少两个阀(55)，各控制一反应物的供给。
11.如权利要求9所述的装置，其特征在于，阀组件(54)具有一多路阀(56)，它在供给孔(18)和至少两个分支管路(57，58)之间交替切换，使供给孔(18)可与两个分支管路(57，58)中的一个相通。
12.如权利要求11所述的装置，其特征在于，多路阀(56)直接设置在化学制品滑动件(17)上。
13.特别是如权利要求1到12的任一项所述的用于进行低聚核苷酸合成的装置，具有若干可计量输入反应物的反应室(3)，其特征在于，设置有一显示单元，它对每个反应室(3)具有一窗口，在各窗口中显示具体反应室(3)中进行的反应质量的有效值。
14.如权利要求13所述的装置，其特征在于，设置有一光学传感器(51)，用以检测反应室中产生的中间和最终产物的透光性。
15.如权利要求14所述的装置，其特征在于，光学传感器(51)直接相邻于选择滑动件(9)而安装。
16.如权利要求13到15的任一项所述的装置，其特征在于，反应的有效值是对中间和最终产物的透光性测量的测量值的相关系数R。
17.如权利要求16所述的装置，其特征在于，反应的有效值是对中间和最终产物的透光性测量的测量值的相关系数R的绝对值。
18.如权利要求16或17所述的装置，其特征在于，在所有情况下，在相关值的计算中的最近值的权要重于其它测量值。
19.驱动如权利要求1到18所述的某一装置的方法，其特征在于，用特定的力将诸滑动件在一特定点压合于一起，当各滑动件移动时，该压力减小或完全消失。
20.由若干如权利要求1到19之一所述的装置构成的组件，其特征在于，设置有一共用的反应物供给单元，它具有若干储存容器，这些储存容器具有一液位指示器，并有一液位监测装置自动监测各储存容器的液位。
21.如权利要求20所述的组件，其特征在于，该共用的供给装置还设计成供给气体和电能。
全文摘要
本发明涉及用于进行化学反应的装置,它包括:一反应滑动件,其中形成有多个通孔,用作反应室;选择滑动件,位于反应滑动件的上表面,并具有一连续的控制孔,该选择滑动件可相对于反应滑动件移动而使其控制孔可与反应滑动件的一个反应室对准,因而可实现一用以为反应室提供预定反应物的通过连接,一化学制品滑动件,位于反应滑动件的下面,并具有给反应滑动件的各反应室输送化学制品的通道。本发明的特点一方面在于一个用以对诸滑动件施加预定力的装置,另一方面在于一个用以将化学制品以预混合的形式输送给化学制品滑动件的阀组件。
文档编号B01J19/26GK1332654SQ99815209
公开日2002年1月23日 申请日期1999年12月16日 优先权日1998年12月30日
发明者W·亨贝格, M·魏克塞尔盖特纳 申请人:Mwg－生物技术股份公司