自动化样品处理仪器、系统、过程和方法
【专利摘要】本发明提供用于自动地处理生物样品的处理站、位于生物样品处理或测定仪器内的对消耗品进行自动化实时库存控制的系统、用于处理生物样品的高通量随机存取自动化仪器、用于处理或分析样品的自动化仪器，以及用于自动化黏液检测和清除的过程。本发明还公开了使用本发明所公开的仪器、黏液检测过程以及处理和/或分析样品的系统的方法。
【专利说明】自动化样品处理仪器、系统、过程和方法
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求提交于2011年9月9日的美国专利申请N0.61/532，765的优先权，该专利申请以引用方式并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及自动化样品处理仪器、系统、过程和方法。
【背景技术】
[0004]临床实验室工作通常涉及需要被迅速且以高精度执行的多个重复性任务。考虑到对提供更为快速和准确的实验结果的需要，最近一直在开展使实验室程序和测定自动化的运动。虽然使用机器执行本来由实验室技术人员完成的重复性任务可提供人体工学和通量方面的有益效果，但是将复杂生物程序自动化的任务充满困难。这些困难的一个来源是，生物材料通常是需要处理的复杂材料。当仪器执行有经验的实验室技术人员的工作时，测定或样品处理程序的污染、准确度和完整性是始终存在的问题。然而，自动化仪器有可能减少人为误差并提供更加一致且可重复的一系列样品操纵和测定。
[0005]因此，在本领域中存在使测定之前实验室技术人员处理生物样本的时间最小化，同时确保样品处理尽可能准确且无污染风险的需要。本发明满足了这些和其他需要。
[0006]本文描述或涉及的任何参考文献均不被认为是受权利要求书保护的本发明的现有技术。
【发明内容】
[0007]本公开提供了用于自动处理生物样品的处理站，所述处理站包括:(a)能够混合生物样品的可旋转平台，其中所述平台围绕中心轴旋转；(b)两个或更多个在可旋转平台上的不同空间位置处排列于X-Y平面上的容器夹持器，其中所述容器夹持器能够夹持不同的容器(其中每个不同的容器具有不同的尺寸和/或形状)，使得存在两个或更多个不同的容器夹持器；(c)能够为两个或更多个不同的容器加盖/摘盖的加盖/摘盖机构，其中所述两个或更多个不同的容器中的每一个具有不同的形状和/或不同形状的盖子；(d)能够采集关于容器或其内容物的信息的数据扫描机构，其中所述数据扫描机构被布置为使得当容器被定位在两个或更多个容器夹持器中的一者中时能够对其进行扫描；以及(e)黏液检测机构。
[0008]在一个实施例中，处理站还包括被布置为可移动地定位在一个或多个加盖/摘盖机构之下的滴盘。在最通常情况下，滴盘可在X-Y平面内平移。该平移通常包括围绕不同于可旋转平台的中心轴的三重轴旋转。滴盘从三重轴向外延伸，并且所述延伸通常经由从三重轴向外延伸的臂、柱、板、面板或刀片而实现。在其他实施例中，滴盘可在X-、Y-和/或Z-平面中平移。
[0009]处理站的黏液检测通常包括机器视觉、反向电容液位检测，或它们的组合。[0010]处理站通常还定位在样品处理仪器中，该仪器包括样品输入架、样品输出架和温箱、移液吸头托盘、试剂容器、容纳用过的消耗品(例如移液吸头和/或液体废物)的废物箱。
[0011]处理站通常包括仪器库存管理系统。仪器库存管理系统通常监控输入架、温箱和/或输出架中样品容器和反应器皿的库存。仪器库存管理系统通常还进一步监控定位在吸头托盘中的移液吸头的数量和/或固体废物箱中废物的水平。仪器库存管理系统通常为自动化的实时仪器库存管理系统。仪器库存管理系统通常还包括(I)摄像头和相关联的图像处理器，和/或(2)近距离传感器和条码阅读器。摄像头通常被静止安装为与至少一种仪器消耗品进行光通信，但通常被安装在机械臂上，使得其能够可运动地在整个仪器中进行定位。
[0012]两个或更多个容器夹持器(如，3个容器夹持器，或更多个)在通常定位在可旋转平台的周边上。每个容器夹持器可围绕不同于每个其他容器夹持器的副轴的单个副旋转轴旋转。此外，样品容器或反应器皿的涡旋混合通常包括环绕混合。环绕混合包括使可旋转平台围绕中心轴进行圆周旋转，连同使两个或更多个容器夹持器围绕它们的副轴沿与可旋转平台旋转的相反方向进行圆周旋转。
[0013]在一个实施例中，处理站包括电源线通信系统。
[0014]不同形状的容器通常包括具有不同宽度、高度、直径和/或它们的组合的容器。
[0015]在一组实施例中，数据扫描机构包括条码扫描仪。除条码扫描之外，条码扫描仪通常还用于确定中线和/或条码在样品容器或反应器皿上的位置。
[0016]本文还提供自动化黏液丝检测以及从样品吸取设备清除的过程，所述过程包括:(a)将样品吸取设备放置于装有生物样品的器皿中，其中所述器皿具有闭合的底部和开放的顶部；(b)吸取样品的至少一部分；(c)将样品吸取设备从样品中抽出；(d)在将样品吸取设备从样品中抽出的同时，对样品吸取设备的至少一部分成像，并且处理成像结果以检测黏液丝是否存在于样品吸取设备上，其中如果检测到黏液丝，则将样品分配进器皿中并重复步骤(a)-(d)，直到检测不到黏液丝为止。通常，如果在步骤(d)中检测到黏液丝，则重复步骤(b)在容器的与初始或之前步骤(b)不同的部分中进行。步骤(C)通常还包括将样品吸取设备与仍留在器皿中的流体分离。
[0017]在常见的实施例中，样品吸取设备通过机器视觉成像，并且成像处理自动进行，无需用户手动输入。通常，成像包括至少对样品吸取设备的吸头进行成像。
[0018]样品吸取设备通常包括可操作地定位在移液器上的移液吸头。通常，移液器能够进行电容液位检测和/或反向电容液位检测。
[0019]在最常见的实施例中，在步骤(a)之前将器皿涡旋。如果检测到黏液丝，则在重复将样品分配进器皿之后的任何处理步骤之前，将样品涡旋混合。
[0020]在常见的实施例中，步骤(b)和(C)伴随着样品吸取设备直接定位在器皿的开放顶部之上而进行。
[0021]本文还提供对于在生物样品处理或测定仪器内的消耗品进行自动化实时库存控制的系统，所述系统包括:(a) —个或多个消耗品类型，每个类型包括不止一个消耗品单元；(b)与一个或多个消耗品类型进行光通信的图像收集设备；以及(C)图像处理器，其中图像收集设备捕捉一个或多个消耗品类型的图像，并且自动处理该图像，以确定一个或多个消耗品类型的单元数量、位置和/或存在或不存在。在常见的实施例中，一个或多个消耗品类型从与图像收集设备的位置相反的位置被背光照明，使得图像收集设备与所得的背光照明进行光通信。
[0022]在一个实施例中，消耗品类型是移液吸头、样品容器、反应器皿、输入架、输出架或试剂。
[0023]在常见的实施例中，图像收集设备被静止地安装为与一个或多个消耗品类型进行光通信。另外在很多情况下，图像收集设备被活动地安装为与一个或多个消耗品类型进行光通信。在此类实施例中，图像收集设备通常被安装在机械臂上。
[0024]在偶尔的实施例中，图像处理器被包括在图像捕捉设备内。在其他实施例中，图像处理在图像捕捉设备之外的设备(例如计算机或计算机构)中进行。
[0025]在一个实施例中，系统包括两个或更多个图像捕捉设备和图像处理器。这些两个或更多个图像捕捉设备中的每一个通常与至少一个消耗品类型进行光通信。通常，所述两个或更多个图像捕捉设备中的每一个与两个或更多个消耗品类型进行光通信。在常见的实施例中，图像捕捉设备被定位成与废物箱进行光通信，其中图像收集设备捕捉废物箱的图像，随后自动处理该图像，以确定废物箱是否存在和/或其剩余容量。另外，图像捕捉设备通常将一个或多个消耗品类型和废物箱的图像捕捉在单一图像中。
[0026]在某些实施例中，系统还包括操作员通知规程，其中在成像和图像处理期间将检测到的有关一个或多个消耗品类型的库存实时地通知操作员。
[0027]系统通常还包括电源线通信系统。
[0028]本文还提供了用于处理生物样品的高通量随机存取自动化仪器，所述仪器包括:(a)样品处理站；(b)用于对消耗品进行自动化实时库存控制的系统；(c)被配置成保持一个或多个样品输入架的样品输入框；(d)被配置成保持一个或多个样品输出架的样品输出框；(e)电源线通信系统；(f)废物箱；(g)消耗品库存框；(h)具有移液器的机械臂，所述移液器被可操作地定位于该机械臂上；(i)用于在仪器内移动容器的拾放机构；以及(j)用户界面。
[0029]在常见的实施例中，仪器包括用于识别和处理不合格样品处理的自动化系统，使得所述不合格样品对于所述仪器的用户和/或下游的自动化分子仪器是可识别的。
[0030]在另一个常见的实施例中，用于识别和处理不合格样品处理的自动化系统以不影响仪器的总通量速度的方式处理不合格样品。
[0031]在一个常见的实施例中，仪器还包括用于打印反应器皿或样品容器上的条码的打印机模块。打印机模块通常与条码阅读器进行数据通信，使得由条码阅读器读取的条码可被打印机模块再现。
[0032]本文还提供对样品进行处理或分析的自动化仪器，所述仪器包括:(a)条码阅读器；以及(b)与条码阅读器进行数据通信的打印机模块，其中对样品的处理或分析包括将样品的至少一部分从第一容器自动地转移到第二容器，并且其中条码阅读器扫描存在于第一容器上的条码，将与条码相关联的信息在条码阅读器和打印机模块之间传输，并且打印机模块将条码打印在第二容器上。第一容器通常包括样品容器，并且第二容器包括反应器皿。此外，打印在第二容器上的条码通常与存在于第一容器上的条码相同。
[0033]在另一个常见的实施例中，打印在第二容器上的条码是与存在于第一容器上的条码不同的条码。通常，与打印在第二容器上的条码相关联的信息包括与存在于第一容器上的条码相关联的信息，并且还包括另外的信息。
[0034]使用本发明所公开的仪器、黏液检测过程以及处理和/或分析样品的系统的方法也是本公开的常见实施例。
[0035]本发明的这些和其他特征、方面和优点在考虑到以下详细说明、所附权利要求书和附图后对本领域的技术人员将显而易见。
【专利附图】
【附图说明】
[0036]图1提供了本公开的样品处理仪器的一个实施例的绘制图。
[0037]图2提供了本公开的样品处理仪器的样品处理站的一个实施例的透视图。
[0038]图3提供了本公开的样品处理仪器的样品处理站的一个实施例的另一个透视图。
[0039]图4提供了示例性样品处理站的俯视图，其中示出了转盘、样品容器和反应器皿的示例性旋转方向。
[0040]图5提供了示例性加盖和摘盖机构的透视图。
[0041]图6提供了示例性加盖和摘盖机构的另一个透视图。
[0042]图7提供了示例性输出架的透视图。
[0043]图8提供了包括盖子的示例性输出架的另一个透视图。
[0044]图9提供了本公开的样品处理仪器的另一个实施例的绘制图。
[0045]图10提供了包括拾放机构的示例性样品处理站的透视图，所述拾放机构抓取定位在工作位置中的样品容器。
[0046]图11提供了用于LBC样本处理的一种示例性处理流程。
[0047]图12提供了消耗品库存管理系统部件的一个实施例的俯视图。
[0048]图13提供了描述本公开的示例性电子控制器结构的一个实施例的图表。
[0049]图14提供了本公开的样品处理仪器的一个实施例的绘制图。
[0050]图15是本公开的样品处理仪器的另一个实施例的绘制图。
[0051]图16是本公开的样品处理仪器的另一个实施例的绘制图。
[0052]图17是图16的样品处理仪器的绘制俯视图。
[0053]图18是打印机模块的一个实施例的绘制图。
[0054]图19是打印机模块在样品处理仪器中邻近输出架的一个示例性安放位置的绘制图。
【具体实施方式】
[0055]除非另有定义，否则本文所用的本领域的所有术语、符号和其他科学术语或专门词汇均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。本领域的技术人员使用常规方法可很好地理解并平常性地利用本文描述或参考的多个技术和程序。根据情况，涉及使用市售试剂盒和试剂的程序通常根据制造商定义的方案和/或参数进行，除非另外指明。本文提及的所有专利、专利申请、已公布专利申请和其他出版物就其被引用的每个议题和相关议题而言以引用方式并入本文。如果此部分示出的定义与以引用方式并入本文的专利、专利申请、已公布专利申请和其他出版物示出的定义相反或者不一致，则此部分示出的定义优于以引用方式并入本文的定义。[0056]如本文所用，“一个”或“一种”意指“至少一个/至少一种”或“一个或多个/ 一种或多种”。
[0057]如本文所用，“样品”或“生物样品”是指例如得自人的任何组织或含多核苷酸材料的生物样本。根据本发明的生物样品包括外周血、血浆、血清、骨髓、尿液、胆汁、黏液、脑脊液、粪便、外排体，包括淋巴结的活检组织、呼吸道组织或渗出物、胃肠组织、子宫颈拭子样品、精液或其他身体或细胞流体、组织、分泌物或材料。生物样品通常是稀释的或包含在装有稀释剂、输送介质、防腐溶液或其他流体的器皿中。因此，本发明的生物样品旨在涵盖包含在稀释剂、输送介质和/或防腐剂或旨在保存生物样品的其他流体中的生物样品。
[0058]如本文所用，“反应器皿”是指被配置为保持流体并且可用于分子学、微生物学、免疫学或其他诊断生物学测定的任何容器、管、测试管、小瓶或其他器皿。本发明的反应器皿的一个优选方面是能够承受加热(如，介于35°C _90°C之间)温育，而不变形或将化学品浙
滤到其中容纳的样品中。一个示例性反应器皿是APTIMA"管(美国加利福尼亚州圣地亚哥市基因探针股份有限公司(Gen-Probe Incorporated, San Diego, CA))。
[0059]如本文所用，“测定仪器”、“自动化测定仪器”和“分子测定仪器”是指能够评估生物样品并得出结果的生物样品分析仪。总体上，任何能够执行杂交测定、扩增测定、
测序测定或免疫测定的仪器均包括在该定义内。两个示例性测定仪器包括TIGRISk和
PANTHER"仪器(美国加利福尼亚州圣地亚哥市基因探针股份有限公司(Gen-ProbeIncorporated, San Diego, CA))。
[0060]如本文所用，“机器视觉”是指将机器视觉用于图像分析，以提取用于控制过程或活动的数据的一个工程学分支。参见如A.Hornberg, HANDBOOK OF MACHINEVISION(ffiley-VCH Verlag GmbH&C0.KGaA, Weinheim2006) (A.Hornberg,《机器视觉手册》，魏因海姆德国威利出版集团，2006 年)；C.Steger et al.,MACHINE VISION ALGORITHMSAND APPLICATIONS (ffiley-VCH Verlag GmbH&C0.KGaA, Weinheim 2008) (C.Steger 等人，《机器视觉算法和应用》，魏因海姆德国威利出版集团，2008年)。机器视觉处理的目的在于识别图像中的实际对象并为那些对象分配特性一理解它们的含义。
[0061]如本文所用，“环绕混合”是指不需要混合用具(例如匙子、磁粒子，或类似物)而引起液体填充溶剂瓶中的搅动效果的运动。在环绕混合的示例性实施例中，溶剂瓶经受外来力，例如向心力和/或离心力，所述外来力引起其中容纳的液体的搅动效果。在本发明的样品处理仪器中，样品容器和反应器皿的环绕混合在样品处理站中进行，其中例如一个或多个样品容器和/或反应器皿定位在可旋转平台的周边上。实现环绕混合，借此可旋转平台围绕中心轴沿一个方向旋转，并且一个或多个样品容器和/或一个或多个反应器皿沿与可旋转平台相反的方向旋转一各自围绕不同于可旋转平台的中心轴的单个轴线以及每个另外的样品容器或反应器皿的轴线。
[0062]如本文所用，“机械臂”是指在X、Y和/或Z方向上平移有效负载(如，移液器、拾放爪、摄像头、传感器、加盖器/摘盖器，等等)的机电设备。常见的实施例提供能够在x、Y和Z方向上运动的机械臂。
[0063]如本文所用，“黏液”是指任何粘性物质，例如粘性胶体或粘性流体。
[0064]如本文所用，“电源线通信”、“电源线通信系统”或“PLC”是指在仪器中使用电源线以便在整个仪器中传输数据信号。参见如POWER LINE COMMUNICATIONS:THEORY ANDAPPLICATIONS FOR NARROWBAND AND BROADBAND COMMUNICATIONS OVER POWER LINES(H.C.Ferreira et al.eds., John ffiley&Sons Ltd.2010)(《电源线通信:通过电源线进行窄带和宽带通信的理论和应用》，H.C.Ferreira等人编辑，约翰.威利父子出版公司，2010年)。电源线通信系统例如通过将调制载波信号施加于配线系统上而工作。
[0065]某些生物样品无需任何样品处理便可直接运行分子测定。然而，生物样品例如液基细胞学(LBC)样品通常需要在测定之前进行处理。多种其他生物样品通常需要在测定之前处理，所述生物样品包括细胞样品、组织样品、粪便样品、黏液样品、精液样品、脑脊液样品、血液样品、骨髓样品、血清样品、尿液样品、胆汁样品、呼吸道样品、痰样品和外排体样品，等等。通常，虽然允许测定多种样品类型，但是要运行的是需要进行特定样品处理的特定测定。例如，人类乳头瘤病毒(HPV)测定、衣原体测定、淋病测定、人类偏肺病毒测定、肺炎支原体和肺炎衣原体测定、百日咳博德特氏菌(bordetella pertussis)测定、艰难梭菌(clostridium difficile)测定、人类偏肺病毒测定和副流感病毒测定、前列腺癌测定、良性前列腺增生测定等等可针对多种样品类型进行，但每种样品类型在能够运行测定之前可能需要特定处理。另外在很多情况下，要运行的测定类型可指示在运行测定之前是否需要样品处理和/或需要进行何种样品处理。例如，核酸测定(诸如杂交测定、扩增测定和测序测定)在进行测定之前通常需要样品处理。蛋白质测定(例如测序测定和免疫测定)在进行测定之前可能也需要样品处理。虽然预测定处理LBC样品是本发明的一个优选用途，但本发明可用于执行对任何上述样品类型的针对至少上述测定类型的准确且快速的样品处理。
[0066]参见图1，样品处理站(107)被结合到了包括一个或多个输入架(103)、一个或多个输出架(104)、机械臂( 112，407，408)、样品移液器(406)、一个或多个温箱(105)和嵌入式控制器的自动化仪器中。在此类实施例中，机械臂(112，408)将样品容器(102)和反应器皿(101)在输入架(103)、样品处理站(107)和输出架(104)之间移动。这些部件中的每一个均优选地被结合在仪器外壳内。样品移液器(406)将样本从样品容器(102)(例如液基细胞学(LBC)样本容器)转移到反应器皿(101)(如，得自美国加利福尼亚州圣地亚
哥市基因探针股份有限公司(Gen-Probe Incorporated, San Diego, CA)的 APTIlVIAk 样
品管)中，同时还进行液位检测和试剂分配。样品处理站(107)优选地被配置成保持样品容器(102)和反应器皿(101)，进行条码读取(图2，204)，对条码定位，将样本混合以及对样品容器和反应器皿进行加盖/摘盖。一个或多个温箱(105)通常被结合到仪器，并且偶尔例如在图示实施例中能够保持一个或多个样品输出架(104)，并用于直接温育反应器皿
内的样品。通常，LBC样品，例如收集在SUREPAΤΤ (美国新泽西州富兰克林湖的百克顿-迪金森有限公司(Becton Dickinson, Inc., Franklin Lakes, NJ))样本收集容器(210)中的样品，通常需要加入试剂并且在进一步处理(例如分子学测定)之前进行加热温育。
其他LBC样品类型，例如收集在thinprepk.(美国马萨诸塞州贝德福德的豪洛捷公司(Hologic, Inc., Bedford, MA))设备(211)中的那些,通常可能不需要温育。如果仪器中的一个或多个温箱被配置为保持输出架，则当不需要将加热温育用作样品处理的一部分时，所述温箱可能充当温度控制被关闭的输出队列。仪器通常还包括嵌入式控制器，该控制器通过将特定任务委派给仪器子部件或模块而管理并处理系统级活动。示例性系统活动包括为收集和反应器皿加盖/摘盖、涡旋混合、对收集和反应器皿进行拾放、移液、废液容器监测、监测消耗品库存、监测样品队列、维护运行日志、监测处理控制、监测系统警报等。
[0067]虽然仪器通常是整装的，但是在仪器外壳外部使用的附件可用于为操作员提供便利且提高样品处理的效率。该类型的附件包括例如手持式条码阅读器、不间断电源和用于例如更新系统配置文件、转移系统日志、转移样品信息等的通信端口(如，以太网、USB、
eSATA、firewirek、w1-F1、bluetooth \ thunderbolt κ, rs-232、rs-485
等)兼容仪器。
[0068]仪器还可包括软件用户界面。在一个实施例中，用户界面包括用于操作员输入、仪器控制、状态监测和样品跟踪信息显示的集成触摸屏。通常，结合了数据输入装置(例如USB端口)，例如以利于更新系统配置文件、下载样品跟踪数据/运行日志以及连接外接鼠标和键盘。
[0069]仪器通常还包括其中用户可访问样品输入区域、样品输出区域和消耗品区域的硬件用户界面。例如，在一个实施例中，仪器包括两个或更多个位于仪器前部的储存柜或抽屉，以访问这些区域。在优选的实施例中，仪器包括两扇门和两个抽屉，其中一个抽屉
(111)可被配置成容纳仪器消耗品，例如移液吸头托盘(110)、样品处理试剂，而另一个抽屉(109)可被配置成容纳废物容器(108)。虽然图1仅示出了消耗品抽屉(111)中的移液吸头托盘(110)，但本领域的技术人员将会理解，另外的容器或替换容器可包括在此类抽屉中，以容纳样品处理试 剂。此外，虽然固体和液体废物容器(108)被示出为单个容器，但本领域的技术人员将会理解，废物容器(108)可优选地被划分或分隔成两个独立的废物储存区域，一个用于储存固体废物(如，用过的移液吸头)，另一个用于储存液体废物(如，废弃的样品)。例如，图9示出了此类布置方式，包括废物容器抽屉(402)、液体废物容器(403)和固体废物容器(404)。
[0070]回到图1，其示出了其中储存柜可被配置成保持一个或多个输出架(104)的实施例，该输出架可滑入仪器温箱(105)中。这些输出架(104)充当系统的输出队列。仍然在该实施例中，另一个储存柜可被配置成保持一个或多个输入架(103)(在本文中也称为样品架)。
[0071]由于仪器被配置成处理多种样品类型，包括收集在不同形状的收集器皿(如，210、211，总称为102)中的样品，所以在特别优选的实施例中，该储存柜被配置成保持多
种类型的样品架。例如，在一个实施例中，储存柜被配置成保持容纳THINPREP?和/或Surepathk'样品容器(分别为2?ι、2?ο)的样品架αο3)。在相关实施例中，每个样品架(103)被配置成保持单一类型的样本，使得如果存在两个架，则一个架可仅容纳THINPREP?样本容器(211)，而另一个架仅容纳SUREPATH?样本容器(210)。在单独的优选实施例中，每个样品架(103)被配置成保持两个或更多个不同形状的样品器皿，例如，样品架可保持THINPREP'H SUREPATH K'样品容器两者。在该实施例中，样品架(103)通常被配置成在一侧保持SurepathkM羊品容器(210)(包括对应的反应器皿(101))，且在相对侧保持THINPREP:K —品容器(211)(包括对应的反应器皿(101))。在使用中，样品架可保持SUREPATHli^品容器，然后如果被翻转倒置，则其可保持THINPREPκ样品容器。
[0072]可任选地包括另外的结构作为每个储存柜或抽屉的一部分，例如可向用户提供关于架、消耗品或废物容器在仪器中的当前状态的视觉反馈的指示灯。例如，指示灯可向用户指示是否正在处理特定的架，因此该架无法被访问。相比之下，指示灯也可向用户指示何时能够安全移除已经过处理的架以便为另一个样品架腾出空位。样品输出架和消耗品抽屉也可包括类似的指示灯。在一个实施例中，当抽屉打开时，用户可看到指示灯，以作为干预期间的视觉辅助。
[0073]示例性输入架被配置成保持样品容器和反应器皿两者。该样品架优选地被配置成保持多对样品容器和反应器皿，使得它们以1:1的比率通过交替的方式包括在样品架中。在该实施例中，在检验仪器消耗品水平之后，用户开始样品处理所需要的最初操作是将样品管和反应器皿载入架中，然后将架插入仪器中以进行样品处理。
[0074]参见图7和8，描述了被配置成保持多个反应器皿的示例性输出架(104)。该仪器自动地处理从输入架(103)至输出架(104)的反应器皿，其中用户可检索即将在测定中运行的输出架。在优选的实施例中，输出架被配置成可在能够执行分子测定的自动化仪器中操作。在此类实施例中，用户检索在反应器皿中装有经处理样品的架，然后进行或不进行任何额外的所需活动，例如将盖子附接到架，将架置于自动化分子测定仪器中以进行所需的测定。在次优选的实施例中，将样品输出架中的反应器皿手动地转移到被配置成可在自动化分子测定仪器中操作的架。
[0075]例如，输出架(104)本身能够容纳并保持多个容器，在某些实施例中，所述容器可包括管状容器，例如测试管或APTIMAk^输管。示例性输出架在美国专利申请公布
N0.2010-0288061中有所描述。输出架(104)中每对相邻隔离壁之间的间隙限定样品容器袋口(302)或容器接纳区，以接纳各个容器。在一个实施例中，在邻近每个袋口(302)的隔离壁(110)上提供袋口识别标记，例如条码(301)。也可以包括数字字母混合标识符(如“A”、“B”、“C”等)的该标记唯一性地识别每个袋口(302)。可在每个袋口(302)内，在袋口(302)内侧上提供机器可读标签(例如“空袋口”条码(303))，以唯一性地识别每个袋口(302)并在袋口(302)内不存在容器时进行指示。
[0076]在某些实施例中，输出架包括微滴定托盘，例如96孔板。在此类实施例中，样品可从样品管直接引入微滴定托盘或输出架。然而，通常当需要进行温育时，将中间管用于温育，使得样品从样品管转移到中间管，接着在温育后从中间管再次转移到微滴定托盘。 [0077]在一个常见的实施例中，通过将匹配的条码置于样品容器和反应器皿二者上，而对仪器内的样本进行跟踪。例如，一旦每个管被置于样品处理站中，内置条码扫描仪(204)便读取管的条码。此类条码阅读器通常能够通过例如识别定位在容器或器皿上的标签的一个或多个边缘的位置，并且推导标签上的条码在所识别边缘之间的位置，或定位在距特定边缘一定的距离，来找到样品容器或反应器皿上的条码的位置。所有系统进程控制、管的条码、时间/日期戳、用户信息和系统状态在通常存储于可通过样品容器或反应器皿条码查询的内置跟踪系统中。通常，用户可通过使用仪器触摸屏手动地输入与条码相关联的标识符或通过使用任选的手持式条码扫描仪来执行查询。系统软件可适于监测总体系统状态、试剂和供应库存、已处理样本记录以及维护。在另一个实施例中，通过使用射频识别(RFID)在系统内跟踪样品。在此类实施例中，与样品、测定、试剂、系统状态、用户、时间/日期戳和/或仪器相关的信息可被写入或重新写入RFID标签，并且通过样品处理及其以后的操作被跟踪和/或更新。
[0078]在一个实施例中，仪器包括可在X、Y和Z平面内平移以使样品容器和反应器皿在仪器中的模块(如，样品处理站)之间移动的机械臂(112,408)。在优选的实施例中，机械臂(112，408)包括基于空气的移液器系统，以将样品和试剂分配到反应器皿中。
[0079]在一个实施例中，移液器系统作为XYZZ遥控系统(106)的一部分来提供，包括集成的空气移液器(406)和管夹持器(405)。在绝大多数情况下，移液器和管夹持器被结合到同一个机械臂(405)上，但它们中的每一个具有可独立操作的Z轴。该系统通常具有共同的XY轴和2个独立的Z轴，以供移液器和管夹持器运行。该系统通常还包括具有皮带驱动的X、Y和齿轮驱动的Z轴的笛卡尔系统。该系统中的马达通常具有旋转编码器、原位和限位传感器。在常见的实施例中，机械臂可在约2秒或更短的时间内移动到仪器板面上的任何点。
[0080]设想的移液器头(406)的一个例子是能够分配IO-1OOOuL体积(CV为0.75% )的完全集成OEM模块(得自瑞士门内多夫帝肯集团股份有限公司(Tecan GroupLtd., Mannedorf, Switzerland))。在此类实施例中，移液器头安装在机械臂的Z轴中。在优选的实施例中，移液器可与Tecan—次性吸头(如，10 μ 1、50 μ 1、200 μ 1、1000 μ 1，含或不含过滤器)兼容，并且是不需要管路、阀或注射器的基于空气的移液器。移液器头通常包含高级内置泵诊断、自检和错误报告。此外，优选的移液器具有包括集成压力传感器的可配置液位检测(PLLD)，可与外部电容性液位检测硬件(cLLD)兼容，可提供来自一个或多个压力传感器的实时流动数据以供进程监测之用，并且具有DiTi有无检测传感器和DiTi弹出机构。
[0081]管夹持器模块(405)通常负责对系统内的样品容器和反应器皿进行拾放。在一个实施例中，其被安装到机械臂上的副Z轴。在相关实施例中，夹持器机构包含当顺时针/逆时针旋转时打开和关闭夹持器的凸轮盘。在该实施例中，凸轮盘任选地被小型高扭矩直流齿轮马达或步进马达驱动。还可以设想多个另外的夹持器机构，并且它们在本领域中是已知的。
[0082]在另一个优选的实施例中，例如图9中所示出，仪器包括两个或更多个机械臂(407，408)，每个机械臂具有专用的移液器头(406)或管夹持器(405)。
[0083]在一个实施例中，样品以串行方式从样品容器(102)转移到反应器皿。例如，等分样品从一个样品容器(102)取出，并转移到反应器皿(101)。然后另一份不同的样品从不同的样品容器(102)取出，并转移到另一个不同的反应器皿(101)。转移和处理样品处理站中的样品的示例性过程在下文进行详细描述。
[0084]参照需要添加试剂并进行加热温育作为样品处理的一部分的样品，在一个实施例中，内置温箱(105)能够将输出架加热，作为将该输出架从仪器移除之前的最终处理步骤。在该实施例中，每个输出架(104)通常包含单一类型的样品，即，需要加热温育或不需要加热温育的样品。在该实施例中，温箱模块(105)起到至少两个功能一样品温育和作为系统的输出队列。每个温箱模块(105)可以被配置成容纳I个、2个或多个狭槽，每个狭槽能够将输出架罩住。在示例性实施例中，温箱使用卡普顿(Kapton)加热器箔进行加热，并使用被动对流流动进行冷却。无论温箱如何配置，类似地设想了用于本发明的多种其他温箱配置，例如强制空气对流、Peltier设备加热、电阻加热、循环加热气体或液体,等等。在特别常见的实施例中，位于温箱中的样品在稳态中将仍处于温度设定点+/_2°C的温度。在优选的实施例中，温箱被绝缘材料(例如泡沫绝缘)围绕。
[0085]当样品在输出架中进行温育时，它们通常以对应于输出架上最大位置数量或较少的量分批进行温育。例如，在单一架中可同时温育15个样品或较少样品。当然，在实施过程中，本领域的技术人员将会知道，输出架中样品的数量可大于或小于15个样品，具体取决于架中可用的狭槽的数量和待处理的样品的数量。
[0086]仪器的另一个方面是其允许一定水平的可调谐性，以根据制造商为确定的要运行的特定测定而建立的规程提供自动化样品处理。这些规程在绝大多数情况下符合法规指导原则和规定。在另一个方面，仪器允许根据样品收集容器制造商建立的规程执行自动化样品处理。例如，LBC样本可根据例如Thinprepk成surepathκ'规程以自动化方式在仪器上处理。在常见的实施例中，样品架被标记(例如通过RFID标签、机械标记、独特的机器可读标识符、机器视觉、条码阅读器，或另一种方式)，使得仪器将识别出存在于样品架中的样品类型，并且将自动地运行专用于该类型样品的样品处理规程。当存在多个不同的样品架时，每个样品架容纳其处理规程需要不同于任何或每一个其他架的处理规程的样品，仪器根据一套规则集自动地处理样品，所述规则集是使用下一时间结果
(time-to-next-result)来平衡通量的。例如，可将在THINPREP、容器中容纳样品的样品架加载到仪器上，以便与在Surepathx容器中容纳样品的架一起处理。图n展示了
在本公开的仪器中制备Thinprepk'和Surepathk祥本的组合的示例性处理流程。
[0087]图14-17中描述了本发明的样品处理仪器的特别优选实施例。在这些实施例中，提供了专用温箱(504)以对需要温育的反应器皿(101)进行加热温育。在实施过程中，在样品处理站(107)中的处理完成之后，由拾放机构(405,507)将反应器皿(101)放置在温箱(504)内。在温育完成后，由拾放机构(405，507)将反应器皿(101)放置进输出架(104)中。取决于所需的通量，输出架(104)的数量可能不同，例如，介于4(图14)至8(图15-17)个输出架之间。然而，本领域的技术人员将会知道，所用的输出架(104)的数量和/或专用于输出架(104)的空间可能不同，少于4个架或多于8个架。在这些实施例中，可使用已进行温育的反应器皿(101)和尚未进行温育的反应器皿(101)来随机填充输出架(104)。在这些实施例中，通常将由实验室在任何特定时间处理的样品的类型和数量来确定输出架(104)中样品类型的组成，无需如输出架(104)中所利用的温育本发明实施例那样对样品进行分批。
[0088]在实施过程中，图14-17的实施例通常利用温度稳定温箱(504)，使得当反应器皿(101)被放置在温箱(504)中时，温育立即开始。在此类实施例中，无论反应器皿(101)是否存在，每个反应器皿夹持器(505)均被加热到特定的预定温度并保持该温度。作为另外一种选择，温箱可具有循环能力，使得在反应器皿(101)被放置到反应器皿夹持器(505)中之时或之后，温箱将快速地加热到预定温度。在另一个优选的实施例中，温箱被分区成使得温箱的一部分可单独地加热，而温箱(504)的其他部分保持不加热。所述分区可包括单个的反应器皿夹持器(505)，使得每个反应器皿夹持器(505)单独地进行温度控制；作为另外一种选择，所述分区可包括反应器皿夹持器(505)块，使得2个或更多个反应器皿夹持器(505)(例如约5、10、15、20、25、30、35、40个或更多个反应器皿夹持器(505))作为单一单元进行温度控制。在任何情况下，系统控制器监测每个反应器皿(101)的温育时间，从而确保以省时的方式在无需操作员干预的情况下将样品处理优化。
[0089]图14-17中描述的实施例示出了温箱(504)中的130个反应器皿夹持器，然而温箱(504)中反应器皿夹持器(505)的数量可在很大的范围内变化,例如多于或少于130个，这取决于所需的通量和所需的温育时间。例如，对于2小时的示例性温育时间和I分钟的单个样品处理时间而言，优选的实施例包括至少约120个反应器皿夹持器(505)。在该例子中，反应器皿(101)可在120分钟的过程内每分钟被引入温箱(504)，使得首先引入的反应器皿(101)完成其温育，并且可从温箱(504)移出并进入输出架，在几乎同一时间，120个反应器皿夹持器(505)中的最后一个被填充。该操作总是留出空位以便向温箱(504)引入新的反应器皿(101)，同时使通量最大化，且使温箱(504)占用的空间最小化。在实施过程中，如果拾放机构忙于其他工作，输出架(104)中不存在可用空间，或在初始温育完成的时候整个系统均被占用，则该实施例将通常在温箱中包括额外的反应器皿夹持器(505)。如果温育时间短于2小时，则反应器皿夹持器(505)的数量可相应地减少，以使通量最大化。相应地，如果样品处理时间缩短至小于一分钟，则通常优选的是在温箱(504)中提供额外的反应器皿夹持器(505)，使得反应器皿(101)可在样品处理站(107)中的初始样品处理完成的任何时刻被置于温箱(504)中。
[0090]图14-17除容纳移液吸头托盘(110)和试剂容器(503)的消耗品区域之外，还示出了固体废物箱(108)和液体废物容器(502)的替代构造。
[0091]虽然图14和15不出了包括移液器(406)和拾放机构(405) 二者的单一机械臂
(112)，但可以设想多个机械臂，例如2个或更多个，例如如图16和17中所示。如图16和17所不，第二机械臂(506)设有拾放机构(507),而第一机械臂设有移液器(406)。在相关的替代实施例中，第一机械臂(112)包含移液器(406)和拾放机构(405) 二者，并且第二机械臂(506)包含拾放机构(507)。该第二机械臂(506)通常执行仪器所需的所有拾放任务。作为另外一种选择，第二机械臂(506)被编程为通过控制器将反应器皿(101)和样品容器(102，210，211)在例如输入架(103)和样品处理站(107)之间移动，而将样品容器(102,210,211)从样品处理站(107)移动至输入架(103)，将反应器皿(101)从处理站(107)移动至温箱(504)或输出架(104)，和/或将反应器皿(101)从温箱(504)移动至输出架(104)。多个机械臂的使用，例如通过使通量最大化同时允许样品处理站(107)中进行不间断处理，提供了多个优点。
[0092]处理控制
[0093]无论生物样品处理过程是手动还是自动的，确保样品处理的准确性和完整性均是该过程的重要方面。然而，在自动化处理中，确定特定处理是否被执行，或其是否被准确地执行变得越来越困难，因为处理通常在用户的视野之外进行。此外，生物样品(例如LBC样品)对于自动化处理而言通常是复杂材料，除其他原因外，还由于黏液、颗粒频繁出现，样品之间交叉污染的风险，以及存在样本收集用具(例如扫帚、刷子、刮刀等)。黏液可能妨碍样品吸取和分配的准确性，因为在吸取样品之后它们可能偶尔悬挂在移液吸头的末端。黏液粘度的增加还可能偶尔提供对已吸取的真实样品体积的错误指示。此外，随着移液管在样品容器、反应器皿和/或试剂上迂回前进至废物箱或其他位置，位于机器人操作的移液吸头末端处的悬挂黏液构成了重大的污染风险。颗粒也会妨碍样品吸取和分配的准确性，因为它们可能阻塞移液吸头的开口并给出对吸取样品的真实体积的错误指示，或完全阻止吸取。
[0094]因此，本发明的系统有利地提供了多种处理控制，每个样品处理规程最大程度地降低了将未正确处理的样品递送至用户的可能性。例如，在处理的每个步骤中，如本文所述，可使用编码器、机电标记、液位检测、条码读取、温度传感器、机器视觉、光学传感器、反向cLLD和基于压力的容积检验以确保样本和样品管以及试剂和样本自身成功地完成处理规程中的每个步骤。
[0095]如果样品处理规程失败并且样品无法回收，则存在多个用于处理此类失败的设想选项。在一个实施例中，如果样品处理失败，则由移液器排空反应器皿并将反应器皿置于输出架中。当随后在样品测定仪器上处理该样品时，空的反应器皿生成液位或分配失败。由于反应器皿包含与其相应的样品收集容器相同的患者识别信息(如，条码信息)，所以样品处理失败可被自动地报告至实验室信息系统(LIS)。或者，如果样品处理失败，则将反应器皿置于输出架中，但以器皿的条码不能被读取的方式旋转。用户将观察到条码缺失，或者当样品在样品测定仪器上处理时，样品测定仪器将确定输出架(104)的特定狭槽是空的，因为其将不能读取与该狭槽中的反应器皿有关的识别信息。该空指示提示用户向LIS报告处理失败，因为用户将识别反应器皿实际存在并且反应器皿与特定的样品收集容器相关联。处置样品处理失败的第三选项是将反应器皿返回输入架，任选地在输出架(104)中留出空狭槽。与第二选项类似，用户随后识别输入架(103)中的反应器皿(101)，和/或用户或测定仪器识别输出架中缺少反应器皿(101)，并向LIS报告样品处理失败。作为另一个选项，样品处理仪器上的打印机可将存在于不合格样品的管中的条码涂黑，以确保样品不会在下游仪器上被意外处理。
[0096]确保样品识别的准确性是自动进行样品处理过程时遇到的另一个问题。例如，当样品被制备时，其在样品收集容器(102，210，211)与反应器皿(101)之间转移。因此，重要的是确保反应器皿(101)中的样品与样品容器(102，210，211)中的样品相关，使得样品可根据合适的规程进行处理，并且该样品与供体患者的相关性得以维持。为了解决这些问题，仪器有利地在整个处理过程中跟踪对每个样品的识别，包括在样品从样品容器(102，210，211)进入反应器皿(101)期间对其进行跟踪。本文提供的跟踪该信息的一个示例性方法是利用样品容器(102，210，211)和反应器皿(101) 二者上的匹配条码。该过程保持对样品至结果的肯定识别跟踪。利用该跟踪过程提供了优于现有样品处理仪器的优点，因为使管条码匹配并总是将反应器皿(101)直接传递到样品测定仪器消除了对LIS界面的需要。此外，因为下游测定仪器通常连接至LIS，所以该过程大大简化了必要的仪器软件和跟踪过程。
[0097]处理LBC样品所需的实验室工作流程要求LBC样品容器(102，210, 211)和反应器皿(101) 二者具有包含患者识别的相同条码。这使得样品测定仪器(例如能够进行杂交测定、扩增测定、测序测定和/或免疫测定的仪器)能够与实验室的LIS通信。一些实验室不具有打印重复条码的能力，或它们的处理流程不允许其进行这种打印。本发明利用一些替代方式解决了这些问题。例如，如果实验室具有该能力，则其可打印包含患者识别的条码并将其施用到样品容器(102，210，211)。反应器皿(101)继而将在由例如管制造商提供的管上包含预印的独特序列号。样品处理仪器随后读取样品容器(102，210，211)条码和反应器皿(101)条码二者，并生成两个容器之间的关联。然后通过
网络连接(如，LAN、以太网、WiF1、BLUETOOTH"、ZIGBEEu、RS232、USB、RF、IR、
FIREWIRE"、THUNDERBOLT"、eSATA，或其他)将该关联信息传送到样品测定仪
器。当样品测定仪器遇到具有该关联的含患者识别的反应器皿时，仪器随后查询/报告针对相关联样品容器(102，210，211)条码的患者数据，该数据是加载到LIS的。 [0098]作为另外一种选择，可发生与上述相同的场景，不同之处在于相关联信息存储在移动存储装置(例如USB驱动器或类似物)上的文件中。然后将移动存储装置例如手动地插入测定仪器，在该情况下信息被传送至仪器。或者，关联信息偶尔存储于定位在例如输出架上的RFID标签中。在此类实施例中，RFID标签在放置于仪器中时将信息传输到测定仪器。
[0099]作为另外一种选择，实验室打印一个包含患者识别的条码，并将其施用到样品容器(102，210，211)。继而反应器皿不包含标签、空白标签或不同的标签。然后样品处理仪器读取样品容器(102，210，211)条码，打印与包含在样品容器(102，210，211)上的条码相同的条码(以及为条码前缀、后缀或类似物形式的任选的额外元数据)，并将其施用到反应器皿(101)。在相关的优选实施例中，样品处理仪器读取样品容器(102，210，211)条码，并且如通过打印、压印、灼烧、热转移或另一种方法直接在反应器皿上生成相同的条码(以及为条码前缀、后缀或类似物形式的任选的额外元数据)。另外在很多情况下，将包含与处理相关样品有关的额外元数据(如，时间、体积、类型、试剂、误差，等等)的不同条码打印在反应器皿上。在绝大多数情况下，条码是通过使用定位在仪器内的打印机模块(图18和19所示出)在仪器中生成的。在实施过程中，样品容器从输入架移动到样品处理站进行处理；同时，相应的反应器皿从输入架转移到打印机模块。在绝大多数情况下，反应器皿具有空白标签或在标签上的空白区域，由打印机模块将条码打印或施用到此处。在实施过程中，打印机模块自动地确定管的方向，以识别打印条码的位置。通常，所述方向确定参照标签的边缘或包含在标签上的其他标记进行。条码打印方式包括任何已知的打印方法，例如喷墨打印、直接热打印、热转移打印、击打式打印、激光烧蚀打印、激光色素改变打印等。通常优选的是在打印机模块中利用热转移打印，除了其他理由之外，是因为这样消除了对额外消耗品的需要并降低了污染风险。在将条码打印或以其他方式自动地施用到反应器皿上之后，其被转移至样品处理站以进行处理。
[0100]在另一个替代实施例中，样品容器(102,210,211)包含重复条码，或不止一个条码，并且样品处理仪器将这些条码中的一者移除，并将其直接施用在反应器皿上。然后，自动化测定仪器可针对样品容器(102，210，211)条码(即，患者ID)直接查询LIS或向LIS?艮告。
[0101]在一个实施例中，自动化样品处理仪器每次处理一个样品。例如，当不需要温育时，在前面的样品处理完成之后，才开始对下一个样品的处理。在此类实施例中，机械臂拾放机构从输入架(103)检索样品容器(102，210，211)和反应器皿(101)。两个容器均移动到样品处理站(107)，在该处(例如)条码被条码阅读器(204)读取(215)并被证实为一对。在优选的实施例中，在反应器皿到达之前，在样品处理站中开始对样品容器的处理。在此类实施例中，通常，由拾放机构将反应器皿提供至打印机模块(图18和19)，以便在反应器皿到达样品处理站之前将条码打印在其上。打印或者施用于反应器皿上的条码可能与相应样品容器的条码相同，或者其可能是不同的条码。通常，包括编码与该特定样品的处理相关的额外元数据的不同条码。
[0102]一旦完成处理，反应器皿(101)便被移动到输出架(104)，并且样品容器(102，210，211)被移动回到输入架(103)。所有处理控制、系统状态和用户状态均进行了记录且与样品条码相关联，并被保存到持久存储器。在任何时候，均可通过例如条码、RFID在样品处理日志中查询特定样品，或通过例如USB驱动器或类似物导出到文件。
[0103]在大多数诊断仪器中，库存控制和监测由一组复杂、准确性低且耗时的假设、规则和反馈机制进行处理。本发明的自动化样品处理仪器实现了通过机器视觉来快速、准确、实时地控制和监测内置库存的新理念。在实施过程中，每个库存项目可被一组的摄像头看至IJ，这些摄像头执行图像处理算法以确定任何内置消耗品、样品、管和废料的体积、容量或库存。例如，在一个实施例中，一个或多个摄像头静止地安装在仪器框体上，以提供连续的实时反馈。除此之外或作为另外一种选择，如图16和17中所示，一个或多个摄像头(508)安装在机械臂(112，506)上，从而得到对仪器的多个区域的视觉反馈。虽然图16和17示出了位于机械臂(112)上的单一摄像头(508)，但另一个摄像头也可定位在第二机械臂(506)上。提供了特殊照明技术以实现稳定、快速和准确的视觉反馈。例如，通常在样品处理仪器上使用的机器视觉库存控制的一些特定区域如下:
[0104]1.移液吸头和废物箱库存:将摄像头安装在仪器之上，朝向板面(如，图17)。摄像头与移液吸头托盘和废物箱进行光通信，并对它们成像。摄像头具有例如内置图像处理功能或连接至计算机或计算装置以进行图像处理，处理图像并且提供吸头托盘内所有吸头和废物箱的完整库存。在一个实施例中，在吸头托盘和废物箱下方提供背光照明，以降低复杂性，并增加可靠性和图像处理算法的速度(参见图12)。在一个实施例中，吸头托盘和/或废物箱由半透明材料制成，以增强成像。
[0105]2.LBC样本管库存:将摄像头安装在仪器之上，朝向板面(如，图17)。摄像头与容纳待处理的样品容器(102，210，211)的样品输入框进行光通信，并对其成像。摄像头例如具有内置图像处理功能，处理图像并且提供仪器上存在的所有反应器皿(101)和样品容器(102，210，211)的完整库存。在相关实施例中，使用摄像头确定样品容器(102，210，211)的类型和/或容纳在输入架(103)中的样品的类型，具体方式为例如识别样品容器(102，210，211)或样品架(103)上的标记，或使样品容器(102，210，211)或样品架(103)上包含的条码可视化。
[0106]3.单摄像头库存控制:作为另外一种选择，将一个或多个摄像头(508)安装到仪器机械臂(112，506)。摄像头(508)在机械臂(112，506)的常规操作期间或在特殊指令下围绕仪器板面移动，从而如在上述情况(I)和(2)中那样，提供所有仪器消耗品的完整库存。[0107]如上所述，从患者收集的样本的常见问题是存在黏液。移液吸头通常会阻塞，或从样品或样本管拉出黏液丝。虽然通常可使用基于压力的反馈来检测到阻塞，但黏液丝可能无法被检测到。如果黏液未被适当移除，则可能产生污染。虽然剪切机构可以起作用，但它们可能无法保证移除黏液。在优选的实施例中，本发明的自动化样品处理仪器包括机器视觉系统，用于在样本吸取之后且在移液吸头从样本管移开之前立即对所有移液吸头进行视觉检查。通常，视觉系统包括具有内置图像处理算法的摄像头，该算法通知仪器控制器与否有黏液丝存在。
[0108]作为检测的第二层，移液器任选地执行例如美国专利N0.7，479，391中所述的反向电容液位检测(cLLD)。反向cLLD检测移液吸头电容的变化。当移液吸头从样本液体移除时，cLLD报告电容的阶跃变化。该阶跃变化在样本的液位处发生(在吸取之前对液位进行了准确检测)。如果阶跃变化推迟或不存在阶跃变化，则可能存在黏液。
[0109]当由处理程序中的任一者或两者检测到黏液丝时，移液器将样品完全分配回到样品容器(102，210，211)中，并重新尝试吸取。移液器可任选地将其在样品管内的位置改变到新吸取位置，以避免黏液。如果在多次重试后，仍检测到黏液丝，则任选地将样本管涡旋混合并重复吸取过程。因为黏液丝不离开样品容器(102，210，211)，所以与常规的剪切机构相比，该过程具有显著避免污染的优势。此外，该方法需要少量维护或不需要维护，因此减少了进行日常仪器清洁的需要。
[0110]在常见的实施例中，自动化样品处理仪器包含一个或多个以下处理控制，以确保准确和完整地进行样品处理:
[0111]1.使用条码阅读器进行样品肯定识别，以读出处理站中的管。
[0112]2.对所有消耗品、固体废物箱、输入架、输出架和温箱的库存进行消耗品库存控制，这可识别剩余准备工作的数量和类型(如，基于摄像头的)。
[0113]3.由液位感测和/或LLD对试剂体积进行确认和跟踪。
[0114]4.由LLD或计数分配对废物箱中液体的体积进行跟踪。
[0115]5.检测移液吸头的保持和弹出。
[0116]6.通过液位感测和/或经由RDV的压力分配容积检验来确认样品已递送。
[0117]7.通过液位感测和/或经由RDV的压力分配容积检验来确认试剂已递送。
[0118]8.通过使用传感器和/或编码器的感测机械运动来进行混合检验。
[0119]9.对所有温度敏感性模块进行热监控。
[0120]10.确保遥控运动正确的编码器反馈。
[0121]11.机器视觉黏液检测。
[0122]12.检测不同样品类型(如，输入架)的传感器。
[0123]13.对仪器中的反应器皿进行ID肯定检验和条码打印。
[0124]在另一个常见的实施例中，自动化样品处理仪器包含一个或多个以下处理控制，以将污染的风险降至最低:
[0125]1.过滤的一次性移液吸头。
[0126]2.可清洁的样本输入架。
[0127]3.可清洁的输出架。
[0128]4.可清洁的消耗品架。[0129]5.一次性废物箱或废物箱盖子。
[0130]6.可清洁的滴盘。
[0131]7.样本黏液移除轨道。
[0132]8.介于吸头架、样品架和处理站之间的屏障。
[0133]9.保持气溶胶从仪器的洁净的一侧向较不洁净的一侧移动的受控气流。
[0134]10.可轻松清洁的表面和轨道。
[0135]11.保护操作员不被溅湿的仪器盖子。
[0136]12.样品吸取和黏液检测的机器视觉和反向cLLD确认。
[0137]由于仪器能够同时处理多个样品类型一其中的一些需要添加试剂并进行加热温育，而另一些不需要进行温育，所以确保正确的热管理非常重要。就这一点而言，在一个实施例中，自动化样品处理仪器通常包括一个或多个如下项目:
[0138]1.为四个或更多个输出架服务的四个或更多个温箱；或者提供单一温箱，为待温育的所有反应器皿服务。
[0139]2.提供精确的温箱温度控制和冗余性的多个温度传感器。
[0140]3.受控气流。
[0141]4.抑制热向仪器中的其他部分转移的隔热温箱，所述其他部分包含不进行温育的反应器皿、样品容器和试剂。
[0142]通量
[0143]本发明提供了能够同时处理多个不同样品类型的可随机存取的自动化高通量样品处理仪器。如所指出的那样，仪器根据一套规则集自动地处理样品，所述规则集是使用下一时间结果来平衡通量的。当仪器对需要不同例程和试剂的不同类型样品进行时，尤其如此。例如，在一个实施例中，仪器被设计成处理多达约540个样品，不需要温育；或在单个8小时的轮班中处理多达约360个样品，需要添加试剂并进行加热温育。在这段时间中包括仪器设置、运行准备、样品处理、清洁和仪器关闭。出于本讨论的目的，将“运行”定义为从开始到结束处理最多约60个LCB样本。本领域的技术人员将会知道，运行可涉及处理更多或更少的样品，具体取决于机器上可用的输入和输出狭槽的数量。例如，运行可以指从开始到结束处理最多约96个LCB样本。在一个实施例中，运行是指对占据可用输入狭槽的限定部分或全部，或占据可用输出狭槽的限定部分或全部的样品集合进行处理。
[0144]不需要温育的样品处理规程(即，处理THINPREP"样品)通常为在仪器上执行
的具有最少步骤的LBC制备规程。在通常优选的实施例中，该规程针对每个样本需要约I分钟的处理时间，因此在8小时的轮班中可处理最多9次运行(如，540个样品)。在该实施例中，对于单一样本得到第一个结果的时间为约I分钟；或者需要大约15分钟来准备具有15个狭槽的完整输出架。
[0145]在另一个实施例中，所述规程针对每个样本需要约30秒的处理时间，因此在8小时的轮班中可处理最多18次运行(如，1080个样品)。在该实施例中，对于单个样本得到第一个结果的时间为大约30秒；或者需要大约7.5分钟来准备具有15个狭槽的完整输出架。
[0146]样本处理时间将通常取决于所需的处理类型和正在制备的样品类型。整个样品处理规程所需的时间可在一定范围内变化，例如处理单一样品可能需要30秒至2.5小时(如果需要进行温育)。在通常优选的实施例中，样品处理时间可在30秒和2分钟之间。在另一个优选的实施例中，样品处理时间可在约I分钟至约2分钟之间。如果需要进行温育，则样品处理时间通常将在约I小时至约2.5小时之间。
[0147]在一个实施例中，不考虑同时执行的是何种处理控制，THINPREPli样品的处理流程如下:
[0148]a.从输入架拾取样品容器(211)并置于处理站(107)中样品转盘(209)上的对应容器机架(分别为206、208)中；
[0149]b.读取样品条码；
[0150]c.环绕混合(参见图4上的箭头)；
[0151]d.如有必要，从输入架拾取对应的反应器皿(101)并置于打印机模块(图18和19)中，以便进行条码打印；
[0152]e.从打印机模块(图18和19)拾取对应的反应器皿(101)并置于处理站(107)中样品转盘(209)上的反应器皿机架(208)中；
[0153]f.将样品容器(211)在保持加盖/摘盖机构(201)的升降机(203)下方旋转，此时卡盘(205)抓紧盖子(212)(还可参见图5和6)；
[0154]g.将 Thinprep 容器(211)摘盖；
[0155]h.升降机(203)将盖子/卡盘(212/205)向上移动，这允许样品转盘(209)旋转而不会碰到盖子，并且滴盘(202)在卡盘/盖子(212/205)下方摆动；
[0156]1.将样品容器(211)旋转至工作位置(即，图2中针对容器(211)描述的位置)；
[0157]j.从样品容器(211)吸取样品；
[0158]k.使移液器(406)在液体废物容器(502)上方移动；
[0159]1.使样品容器(211)在加盖/摘盖机构(201)和卡盘(205)下方旋转；
[0160]m.将滴盘(202)远离卡盘(212/205)移动；
[0161]η.升降机(203)将固定盖子/卡盘(212/205)的加盖/摘盖机构(201)向下移动到样品容器(211)上，随后取出滴盘(202)；
[0162]0.为样品容器(211)重新加盖；
[0163]p.向上移动升降机(203)，以允许样品转盘(209)旋转；
[0164]q.使反应器皿在加盖/摘盖机构(201)下方旋转；
[0165]r.升降机(203)下降，此时卡盘(205)抓紧并移除反应器皿盖子(216)；
[0166]s.升降机(203)将盖子/卡盘(216/205)向上移动，并且滴盘(202)在盖子/卡盘(216/205)下方摆动；
[0167]t.使滴盘(202)在盖子(216/205)下方移动；
[0168]u.将反应器皿(101)旋转至工作位置；
[0169]V.将样品分配到反应器皿(101)中；
[0170]w.使反应器皿(101)在加盖/摘盖机构(201)和卡盘(205)下方旋转；
[0171]X.当升降机(203)将盖子/卡盘(216/205)向下移动到反应器皿(101)上时取出滴盘(202)，以便为反应器皿(101)重新加盖；
[0172]y.为反应器皿(101)重新加盖；
[0173]Z.将样品容器(211)移动到输入架(103)；[0174]aa.将反应器皿移动到输出架(104)。
[0175]在一个实施例中，不考虑同时执行的是何种处理控制，SUREPATH?样品的处理流程如下:
[0176]a.从输入架拾取样品容器(210)并置于处理站(107)中样品转盘(209)上的对应容器机架(分别为207、208)中；
[0177]b.读取样品条码；
[0178]c.混合(参见图4上的箭头);
[0179]d.如有必要，从输入架拾取对应的反应器皿(101)并置于打印机模块(图18和19)中，以便进行条码打印；
[0180]e.从打印机模块(图18和19)拾取对应的反应器皿(101)并置于处理站(107)中样品转盘(209)上的反应器皿机架(208)中；
[0181]f.将样品容器(210)在保持加盖/摘盖机构(201)的升降机(203)下方旋转，此时卡盘(205)抓紧盖子(213)(还可参见图5和6)；
[0182]g.将样品容器(210)摘盖；
[0183]h.升降机(203)将盖子/卡盘(213/205)向上移动，这允许样品转盘(209)旋转而不会碰到盖子(213)，并且滴盘(202)在卡盘/盖子(213/205)下方摆动；
[0184]1.将样品容器(210)旋转至工作位置(即，图2中针对容器(211)描述的位置)；
[0185]j.移液器(406)吸取预定量的样品处理试剂(如，得自美国加利福尼亚州圣地亚哥市基因探针股份有限公司(Gen-Probe Incorporated, San Diego, CA)的
fastexpress'h式剂)；
[0186]k.使用与步骤(g)相同的移液吸头，或选择新的移液吸头，从样品容器(210)吸取样品；
[0187]1.使移液器(406)在液体废物容器(502)上方移动；
[0188]m.使样品容器(210)在加盖/摘盖机构(201)和卡盘(205)下方旋转；
[0189]η.升降机(203)将固定盖子/卡盘(213/205)的加盖/摘盖机构(201)向下移动到样品容器(210)上，随后取出滴盘(202)；
[0190]0.为样品容器(210)重新加盖；
[0191]p.向上移动升降机(203)，以允许样品转盘(209)旋转；
[0192]q.使反应器皿(101)在加盖/摘盖机构(201)下方旋转；
[0193]r.升降机(203)下降，此时卡盘(205)抓紧并移除反应器皿盖子(216)；
[0194]s.升降机(203)将盖子/卡盘(216/205)向上移动，并且滴盘(202)在盖子/卡盘(216/205)下方摆动；
[0195]t.将反应器皿(101)旋转至工作位置；
[0196]u.将样品分配到反应器皿(101)中；
[0197]V.使反应器皿在加盖/摘盖机构(201)和卡盘(205)下方旋转；
[0198]w.当升降机(203)将盖子/卡盘(216/205)向下移动到反应器皿(101)上时取出滴盘(202),以便为反应器皿重新加盖；
[0199]X.为反应器皿(101)重新加盖；[0200]y.将样品容器(210)移动到输入架(103)；
[0201]Z.任选地混合反应器皿(101)；
[0202]aa.将反应器皿(101)移动到输出架/温箱(104/105)或用于温育的专用温箱(504)；
[0203]bb.如果反应器皿(101)定位在专用温箱(504)中，则在温育之后，反应器皿
(101)移动到输出架(104)。
[0204]本领域的技术人员将知道，上述处理中的一者或多者可同时进行。上述自动化规程仅以举例的方式提供，使得对步骤数量、每个步骤中出现的情况以及以特定顺序发生或同时发生的处理的数量的修改可变化或改变，而不影响本发明的主题。
[0205]本领域的技术人员将会知道，处理每个样品所需的处理时间对可在给定时间周期内制备的样品的数量产生直接影响。虽然设想了多个样品处理时间，同时对将样品处理之间的停机时间保持在最小限度提出了警告，但是对处理时间的操纵可能对处理准确度产生不利影响，并且可能增大污染的风险。
[0206]结合了添加试剂和/或温育步骤的样品处理规程(如，处理SUREPATH彳I品)
比无试剂或无温育方案稍微复杂一些。就处理SUREPATH"'.样品而言，要完全制备样品，
添加试剂步骤和温育步骤是必需的。在常见的实施例中，SIJREPATO?祥品的限速步骤是需要温育的样品的温育时间。例如，将样品在65°C下温育2小时将影响仪器的总通量。在包含需要温育的样品的样品批次中，通过缩短温育时间(如，减少至约I小时)、增大在任何给定时间所温育的样品的数量和/或减少输出架中狭槽的数量，可使仪器停机时间最小化且使通量最大化。
[0207]样品温育时间可在一段时间内变化。例如，就LBC样品而言，温育时间可为约15分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟或约120分钟。温育温度偶尔也会变化。例如，温育温度可为或约为37°C、为或约为65°C或介于约37°C和65°C之间。有时，温育温度可为或约为90°C，或介于约37°C和90°C之间。在偶尔的实施例中，温育温度高于或低于65°C。在需要在输出架中温育的偶尔实施例中，在温育处理开始之前，仪器将通常用例如15个样品完全填充输出架。在此类实施例中，在温育步骤之前，处理时间为每个样品约I分30秒，或约I分钟，或约短于I分钟。
[0208]在通常优选的在具有约120个温育狭槽的专用温箱中(而不是在样品输出架中)提供对反应器皿的温育的实施例中，高通量率可得以维持，因为当反应器皿定位于温箱中时，不必等到输出架被完全填充，温育便可开始。例如，样品处理仪器可以被配置成监测专用温箱中容纳的每个反应器皿的温育时间。相似地，在此类实施例中，大量样品可在任何特定时间、在不征用输出架空间的情况下温育，从而允许无温育样品通过输入架连续流动，同时对需要温育的样品进行处理。虽然任何特定批次(如，完整输出架的例如15个样品)的经温育样品的处理时间偶尔不会缩短，但使用专用温箱可实现通量优点，因为输出架使用的灵活性被最大化。例如，任何特定输出架可用容纳已进行温育的样品和尚未进行温育的样品的反应器皿来填充。在此类涉及具有例如15个狭槽的输出架的实施例中，这些狭槽能够用多达15个已进行温育的反应器皿和多达15个尚未进行温育的反应器皿填充。在这种情况下，在15个反应器皿的温育完成之前就可以开始填充输出架；更确切地说，所述架可用任何数量的已完成其温育的反应器皿来填充，同时输出架中的剩余狭槽用未温育的反应器皿来填充。因此，在通常优选的实施例中，在整个8小时的工作日期间，排除仪器的启动和关闭时间，不论样品是否需要温育，所述样品处理仪器每分钟能够处理I个样品。
[0209]本领域的技术人员将会知道，温育时间、样品输出架中狭槽数量的变化和/或允许部分填充输出架将相应地影响完成对一个或多个样品(包括一批样品)的处理的时间。例如，如果温育时间从2小时缩短，则在保持类似通量的同时，温育狭槽的数量可减少。除非特别指出，否则本发明不限于特定温育时间、样品输入架中的特定样品量、样品输入架狭槽的特定数量、输出架中狭槽的特定数量、输出架狭槽的特定数量、温箱的特定数量、机械臂的特定数量、拾放机构的特定数量或样品处理站的特定数量。
[0210]在一个实施例中，仪器是模块化的，使得温箱狭槽的数量可更改为多于或少于120个。此外，样品处理仪器可配备额外的样品输入或输出狭槽，例如4个、5个、6个、7个、8个或更多个输入或输出狭槽，这允许在增大系统通量的同时延长用户的离开时间。
[0211]在一个实施例中，仪器被设计成处理容纳随时需要和不需要温育的样品的样品架的任何组合，同时使停滞时间最小化。该特征允许用户随机访问仪器中1-8个样本(保持在输入架中的样本的示例性数量)的批次。仪器软件将根据预定的一组规则，将系统中样品所需的温育时间考虑在内，平衡下一时间结果和通量。在优选的实施例中，样品处理规则如下:(1)完成对当前输出架的装载，⑵处理所有需要温育(直到温育完成)的样品，以及(3)处理所有不需要温育的样品。通常在此类实施例中，输出架可用经温育和未经温育的样品来填充，具体取决于输出架被填充时完成其温育的样品的数量。例如，在一个实施例中，当样品完成温育时，其立即转移到输出架中的下一个可用狭槽，无论该输出架是空的还是部分填充的输出架。本领域的技术人员将会知道，温育完成和转移到输出架之间的时间段可通过例如仪器用于实现此类转移的拾放机构的可用性进行限制。
[0212]如上所述，仪器被设计成不论正在处理的样品是何类型，均使通量最大化。本文讨论的实施例和实例仅通过举例的方式提供。如上所述，输入和输出狭槽的数量(包括温箱的数量)能够以影响总通量的方式减少或增加，且限制因素包括温育时间和样品处理站内的处理时间。因此，在一个实施例中，仪器包括一个或多个样品处理站，以及任选地相应数量增大的输入狭槽和温箱狭槽以及容纳移液器和/或拾放机构的机械臂。预期与上文讨论的实例相比，该配置将增大通量，但代价是占据较大的工作台面。
[0213]另一个限制通量增大的因素是仪器的总占地面积。实验室空间通常非常有限，使得仅能容纳较小的工作台式仪器。本发明通过在紧凑型封装内提供完全自动化的样品处理解决方案而满足了该需要。因此，本发明的目标是提供能够对多个样品类型进行自动化样品处理的紧凑型仪器。例如，在一个优选的实施例中，所述仪器是工作台式仪器。
[0214]査量
[0215]消耗品和液体/固体废物容量通常决定在停止样本处理、重新加载消耗品以及将废物移除之前，仪器可执行的最大测试数量。在一个实施例中，消耗品和废物箱的尺寸被设定成处理最多96个样品。在另一个实施例中，消耗品和废物箱的尺寸被设定成处理最多192个样品。在又一个实施例中，消耗品和废物箱的尺寸被设定成容纳在使用仪器的一次完整轮班中(例如处理最多约540个样品)所生成的样品数量以及液体和固体废物的体积。
[0216]废物箱在很多情况下用于样品处理失败的事件，在该情况下不合格样品被丢弃在废物箱中。此外，在一个实施例中，废物箱被用作样品处理过程的一部分，此时其充当从样品容器(102，210，211)移除的盖子和容纳样品或试剂的移液吸头的液滴捕获器。在一个实施例中，可在使样品处理站样品转盘(209)旋转到工作位置(图2中所描述)以用于样品吸取或分配的时间段内使用该液滴捕获器。在另一个实施例中，液滴捕获器或滴盘(202)被包括为样品处理站(107)的一个部件。在偶尔的实施例中，液滴捕获器或滴盘包括与液体废物箱流体连通的一个部分以及能够定位在(a)从样品容器移除的盖子或(b)容纳样品或试剂的移液吸头之下的另一个部分。在任何情况下，液体废物箱(502)通常被配置成具有保持单一轮班或单日操作所产生的所有液体废物的容量。
[0217]在一个实施例中，输入架(103)的尺寸被设定成除8个反应器皿(101)之外还能保持最多约8个LBC样品容器(102，210，211)。在该实施例中，仪器被设计成保持最多8个输入架(103)以供总共64个LBC样品使用。例如，为了运行540个不需要额外的试剂或温育的样品，将8个样品输入架(103)加载9次。例如，在其中处理需要额外的试剂和温育的样品的情况下，将输入架(103)加载6次以便处理360个LBC样本。
[0218]在一个示例性实施例中，输出抽屉的尺寸被设定成容纳至少4个或最多约8个输出架(104)，其中每个输出架能够保持总共120个反应器皿中的15个反应器皿。所述仪器可以被配置成要求输出架(104)在用于仪器中时能够使它们的顶盖(304)(如果是输出架的一部分)被移除，从而允许将反应器皿(101)加载进所述架中。在该实例中，要在一个轮班的过程中处理540个样品涉及移除36个输出架(104)，并且要在一个轮班的过程中处理360个样品涉及移除24个输出架(104)。
[0219]在一个实施例中，所述仪器具有一个或多个专用于消耗品和废物的抽屉或储存柜。移液吸头托盘(110)(如，96个移液吸头的两个或更多个托盘)连同需要额外试剂的样品所需的一个或多个 试剂瓶(503) —起被加载到消耗品抽屉或储存柜中。在很多情况下，结合的条码阅读器(未示出)与消耗品抽屉或储存柜进行光通信，使得当抽屉闭合或消耗品被置于储存柜中时，对一种或多种消耗品进行扫描以确定关于消耗品的各种信息，例如批号、有效期、总体积、剩余体积、试剂类型等。然而，通常在闭合储存柜或抽屉之前对消耗品进行扫描。在此类实施例中，特定消耗品(例如试剂瓶)将包含编码必要或所需信息的条码。
[0220]在一个实施例中，试剂瓶(503)将通常具有足够的体积以处理需要额外试剂的至少96个样品，或至少约120个样品，或至少约190个样品，或最多约360个样品(如，
SUREPATH?羊品)。作为另外一种选择，可以包括另外的试剂瓶，或较大的试剂瓶。例如，在一个实施例中，试剂瓶(503)将通常具有足够的体积以处理一个轮班或多个轮班中的至少所有样品。消耗品抽屉或储存柜通常被锁住，因此在操作期间用户不会将其意外地打开。
[0221]准备和加载仪器
[0222]在一个示例性实施例中，准备要运行的仪器的第一步骤是维修消耗品抽屉。在一个实施例中，仪器将显示其可在需要补充试剂、移液吸头、清空废物箱、将反应器皿转入输出架、更换输入架和/或更换输出架之前处理的剩余样品的数量。如果待处理的剩余样品的数量小于待执行的准备工作的所需数量，则消耗品抽屉通常将会被访问并进行加载/清空。仪器随后能够例如通过使用机器视觉跟踪已使用的移液吸头以及剩余的吸头的数量。参见例如图12。在一个实施例中，通过液位传感器监测试剂瓶(503)，以确定能够用剩余试剂处理的剩余准备工作的数量。在优选的实施例中，利用移液器的液位检测功能监测试剂瓶(503)中剩余的试剂量。对于固体废物，可在废物箱抽屉每次打开时清空废物箱(108)。
[0223]在该实施例中，下一步骤是将匹配的条码标签施加至样品容器(102，210，211)和反应器皿(101)，然后将它们加载到适当的样品输入架中。一旦所有输入架(103)加载完毕，便将它们插入仪器中。在示例性实施例中，利用机器视觉检测容器或器皿在被填充的每个架中的位置，从而得到仪器中输入架(103)的完整库存。
[0224]在该实施例的另一个步骤中，将输出架(104)加载到仪器中。输出架(104)的顶盖(304)(如果存在)均被移除，并且输出架还必须是空的。在示例性实施例中，利用机器视觉检查或核实输出架(104)是否是空的。如果新插入的输出架(104)不是空的，则系统将通知用户。
[0225]在该实施例的另一个步骤中，利用机器视觉跟踪温箱(504)的库存。因此，当将机器视觉用于本发明的仪器时，可在任何给定的时间准确地确定仪器的库存，包括温箱(504)、输入架(103)、输出架(104)、固体废物箱(108)和吸头托盘(110)的库存。
[0226]仪器流体管理
[0227]在优选的实施例中，所述仪器包括多项措施和设备来确保流体管理处于控制之中。例如，在一个实施例中，仪器具有单一移液器臂(I 12),移液器(406)利用基于电容和压力二者进行流体检测(LLD)，并基于压力进行吸取/分配检验(RDV)。在该实施例中，使用精确的干燥注射器泵准确地吸取和分配例如25至1000 μ L的体积。所述注射器泵将通常包括旋转编码器，以检验马达尚未停转或失灵。压力换能器在当分配和/或吸取进行时记录压力波形，该压力换能器内置在注射器和移液吸头之间的泵中。使用该曲线的特性来检验分配/吸取处理(RDV)。导电移液吸头通常通过传导振荡电流的不锈钢接合处附接到注射器泵，用于测量电容的变化。当所述移液吸头接触流体时，电容改变并且可通过液位检测(LLD)电路来检测到。参加如美国专利N0.4，977，786、N0.5，083，470和N0.7，479，391，它们中的每一个均以引用方式并入本文。
[0228]试剂瓶中的流体水平通常使用LLD进行检测，并且根据已知的瓶子几何形状来计算体积。试剂瓶通常是锁上的，所采用的方式使得其不能与系统中的其他瓶子相混合。
[0229]在常见的实施例中，将废液从失效的反应器皿移除，然后使用移液器将其置于液体废物容器中。在该情况下，将对目标反应器皿进行液位检测，以确定待移除的液体的量。从反应器皿吸取液体废物并将其分配进液体废物箱中。还通过LLD来测量液体废物容器的水平，以通知用户何时需要维修。
[0230]电子设计
[0231]在一个实施例中，仪器的电子设计包括在主PC控制器和系统模块之间分配电力和通信的控制器区域网络(CANbus)。CANbus和所有系统外围设备通过以太网和USB接口接合到主PC控制器，例如图13中所示。
[0232]在另一个优选的实施例中，仪器的电子设计依赖于电源线通信(PLC)，其允许通信信号通过仪器中的电源线传输。参见如POWER LINE COMMUNICATIONS:THEORY ANDAPPLICATIONS FOR NARROWBAND AND BROADBAND COMMUNICATIONS OVER POWER LINES(H.C.Ferreira et al.eds., John ffiley&Sons Ltd.2010)(《电源线通信:通过电源线进行窄带和宽带通信的理论和应用》，H.C.Ferreira等人编辑，约翰.威利父子出版公司，2010年)。与CANbus相比，PLC提供了某些优点，例如允许高数据传输率并利用多种协议，例如CANbus协议、TCP/IP等等。此外，PLC在通过减少在仪器部件之间延伸的导线/线缆的数量而提供增加的可靠性的同时，降低了系统的复杂性。因为电位配线/线缆挤压点的数量减少，并且导线/线缆以及它们的相关导管(如果存在)占用较少的区域，所以PLC在移动部件中特别有利。
[0233]在一个常见的实施例中，PC将运行精简约版操作系统。在任何时候，关键活动均在模块控制器水平上进行处理，并且每个模块具有其自身的控制器，负责运行其特定任务。命令例如通过CANbus网络被向下发送到模块。每个模块控制器包含其自身的特定命令和参数集。控制器能够在任何时候将模块状态发布到主控制器。
[0234]本文所提及的所有文献据此以引用方式并入本文中。然而，并不承认任何文献是要求保护的主题的现有技术。
[0235]尽管已经结合目前被视为最实用的和优选的实施例对本发明进行了描述，但应当理解，本发明并不限于所公开的实施例，正相反，本发明旨在涵盖包含在所附权利要求的实质和范围内的多种修改方式和等同的布置方式。
[0236] 另外，所附权利要求中不包括35U.S.C.§112，16所允许的“用于执行指定功能的装置”格式的语言的那些权利要求并不旨在根据35U.S.C.§112，被解释为限于本说明书及其等同物中所述的结构、材料或行为。
【权利要求】
1.一种自动地处理生物样品的处理站，其包括: (a)能够混合生物样品的可旋转平台，其中所述平台围绕中心轴旋转； (b)两 个或更多个在所述可旋转平台上的不同空间位置处排列于X-Y平面上的容器夹持器，其中所述容器夹持器被适于夹持不同形状的容器，使得两个或更多个不同的容器夹持器存在； (C)能够为所述两个或更多个不同的容器加盖/摘盖的加盖/摘盖机构，其中所述两个或更多个不同的容器中的每一个具有不同的形状和/或不同形状的盖子； (d)能够采集关于容器或其内容物的信息的数据扫描机构，其中所述数据扫描机构被布置为使得当所述容器被定位在所述两个或更多个容器夹持器中的一者中时可以对其进行扫描；以及 (e)黏液检测机构。
2.根据权利要求1所述的处理站，还包括被布置为可移动地定位在所述一个或多个加盖/摘盖机构之下的滴盘。
3.根据权利要求1或2所述的处理站，其中所述黏液检测机构包括机器视觉、反向电容液位检测或它们的组合。
4.根据前述权利要求中任一项所述的处理站，其中所述处理站被定位在样品处理仪器中，所述样品处理仪器包括样品输入架、样品输出架和温箱、移液吸头托盘、试剂容器和废物箱。
5.根据权利要求4所述的处理站，还包括仪器库存管理系统。
6.根据权利要求5所述的处理站，其中所述仪器库存管理系统监测在所述输入架、所述温箱和/或所述输出架中的样品容器和反应器皿的库存。
7.根据权利要求6所述的处理站，其中所述仪器库存管理系统还监测被定位在所述吸头托盘中的所述移液吸头的数量和/或所述固体废物箱的容量。
8.根据权利要求4至7所述的处理站，其中所述仪器库存管理系统是自动化的实时仪器库存管理系统。
9.根据权利要求4至8所述的处理站，其中所述仪器库存管理系统包括(I)摄像头和相关联的图像处理器，和/或(2)近距离传感器和条码阅读器。
10.根据权利要求9所述的处理站，其中所述摄像头被静止地安装为与至少一种仪器消耗品进行光通信。
11.根据权利要求9所述的处理站，其中所述摄像头被安装在机械臂上。
12.根据前述权利要求中任一项所述的处理站，其中两个或更多个容器夹持器被定位在所述可旋转平台的周边上。
13.根据前述权利要求中任一项所述的处理站，其中每个容器夹持器可围绕不同于每个其他容器夹持器的副轴的单独副旋转轴旋转。
14.根据前述权利要求中任一项所述的处理站，其中所述涡旋混合包括环绕混合。
15.根据权利要求14所述的处理站，其中所述环绕混合包括使所述可旋转平台围绕所述中心轴进行圆周旋转，连同使所述两个或更多个容器夹持器围绕它们的副轴沿与所述可旋转平台旋转的相反方向进行圆周旋转。
16.根据前述权利要求中任一项所述的处理站，还包括电源线通信系统。
17.根据前述权利要求中任一项所述的处理站，其中所述处理站包括三个容器夹持器。
18.根据前述权利要求中任一项所述的处理站，其中所述滴盘可在所述X-Y平面中平移。
19.根据权利要求18所述的处理站，其中在所述滴盘的所述X-Y平面中的所述平移包括围绕不同于所述可旋转平台的所述中心轴的三重轴旋转。
20.根据权利要求19所述的处理站，其中所述滴盘从所述三重轴向外延伸。
21.根据权利要求20所述的处理站，其中所述延伸经由从所述三重轴向外延伸的臂、柱、板、面板或刀片而实现。
22.根据权利要求2、18-21所述的处理站，其中所述滴盘可在Χ-、Υ_和/或Z-平面中平移。
23.根据前述权利要求中任一项所述的处理站，其中所述不同的容器包括具有不同宽度、高度、直径和/或它们的组合的容器。
24.根据前述权利要求中任一项所述的处理站，其中所述数据扫描机构包括条码扫描仪。
25.根据权利要求24所述的处理站，其中所述条码扫描仪用于确定在样品容器或反应器皿上的条码的中线和/或位置。
26.一种自动化黏液丝检测以及从样品吸取设备清除的过程，其包括: (a)将所述样品吸取设备放置于装有生物样品的器皿中，其中所述器皿具有闭合的底部和开放的顶部； (b)吸取所述样品的至少一部分； (c)将所述样品吸取设备从所述样品中抽出； (d)在所述样品吸取设备从所述样品中抽出的同时，对所述样品吸取设备的至少一部分成像，并且处理所述成像结果以检测黏液丝是否存在于所述样品吸取设备上， 其中如果检测到黏液丝，则将所述样品分配进所述器皿中并重复步骤(a)-(d)，直到检测不到黏液丝为止。
27.根据权利要求26所述的过程，其中如果在步骤(d)中检测到黏液丝，则在所述容器的与所述初始或之前步骤(b)不同的部分中进行所述重复步骤(b)。
28.根据权利要求26或27所述的过程，其中所述样品吸取设备是使用机器视觉进行成像。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的过程，其中所述成像处理自动进行，无需用户手动输入。
30.根据权利要求26-29中任一项所述的过程，其中步骤(c)包括将所述样品吸取设备与仍留在所述器皿中的流体分离。
31.根据权利要求26-30中任一项所述的过程，其中在步骤(a)之前将所述器皿涡旋混合。
32.根据权利要求26-31中任一项所述的过程，其中所述样品吸取设备包括可操作地定位在移液器上的移液吸头。
33.根据权利要求26-32中任一项所述的过程，其中如果检测到黏液丝，则在重复将所述样品分配进所述器皿之后的任何处理步骤之前，将所述样品涡旋混合。
34.根据权利要求26-33中任一项所述的过程，其中所述样品吸取设备被可操作地定位在能够执行电容液位检测和/或反向电容液位检测的移液器上。
35.根据权利要求26-34中任一项所述的过程，其中所述成像包括对至少所述样品吸取设备的吸头进行成像。
36.根据权利要求26-35中任一项所述的过程，其中步骤(b)和(c)伴随着所述样品吸取设备被直接定位在所述器皿的所述开放顶部之上而进行。
37.一种在生物样品处理或测定仪器内的对消耗品进行自动化实时库存控制的系统，其包括 (a)一个或多个消耗品类型，每个类型包括不止一个消耗品单元； (b)与所述一个或多个消耗品类型进行光通信的图像收集设备；以及 (C)图像处理器， 其中所述图像收集设备捕捉所述一个或多个消耗品类型的图像，并且自动处理所述图像，以确定所述一个或多个消耗品类型的单元数量、位置和/或存在或不存在。
38.根据权利要求37所述的系统，其中所述一个或多个消耗品类型从与所述图像收集设备的位置相反的位置被背光照明，使得所述图像收集设备与所得的背光照明进行光通信。
39.根据权利要求37所述的系统，其中所述消耗品类型是移液吸头、样品容器、反应器皿、输入架、输出架或试剂。
40.根据权利要求37所述的系统，其中所述图像收集设备被静止地安装为与所述一个或多个消耗品类型进行光通信。
41.根据权利要求37所述的系统，其中所述图像收集设备被可移动地安装为与所述一个或多个消耗品类型进行光通信。
42.根据权利要求41所述的系统，其中所述图像收集设备被安装在机械臂上。
43.根据权利要求37所述的系统，其中所述图像处理器被包括在所述图像捕捉设备内。
44.根据权利要求37所述的系统，包括两个或更多个图像捕捉设备和图像处理器。
45.根据权利要求44所述的系统，其中所述两个或更多个图像捕捉设备中的每一个与单一消耗品类型进行光通信。
46.根据权利要求44所述的系统，其中所述两个或更多个图像捕捉设备中的每一个与两个或更多个消耗品类型进行光通信。
47.根据权利要求47所述的系统，其中所述图像捕捉设备被定位成与废物箱进行光通信，其中所述图像收集设备捕捉所述废物箱的图像，随后自动处理所述图像，以确定所述废物箱是否存在和/或其剩余容量。
48.根据权利要求46所述的系统，其中所述图像捕捉设备将所述一个或多个消耗品类型和所述废物箱的图像捕捉在单一图像中。
49.根据权利要求37所述的系统，还包括操作员通知规程，其中在成像和图像处理期间将检测到的有关所述一个或多个消耗品类型的库存实时地通知所述操作员。
50.根据权利要求37所述的系统，还包括电源线通信系统。
51.一种用于处理生物样品的高通量随机存取自动化仪器，其包括:(a)样品处理站； (b)用于对消耗品进行自动化实时库存控制的系统； (c)被配置成保持一个或多个样品输入架的样品输入框； (d)被配置成保持一个或多个样品输出架的样品输出框； (e)电源线通信系统； (f)废物箱； (g)消耗品库存框； (h)具有移液器的机械臂，所述移液器被可操作地定位于所述机械臂上； (i)用于在所 述仪器内移动容器的拾放机构；以及 U)用户界面。
52.根据权利要求51所述的仪器，其中所述仪器包括用于识别和处理不合格样品处理规程的自动化系统，使得所述不合格样品对于所述仪器的用户和/或下游的自动化分子仪器是可识别的。
53.根据权利要求52所述的仪器，其中用于识别和处理不合格样品处理的所述自动化系统以不影响所述仪器的总通量速度的方式处理不合格样品。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的仪器，还包括用于打印反应器皿或样品容器上的条码的打印机模块。
55.根据权利要求54所述的仪器，其中所述打印机模块与条码阅读器进行数据通信，使得由所述条码阅读器读取的条码可被所述打印机模块再现。
56.一种对样品进行处理或分析的自动化仪器，其包括: (a)条码阅读器；以及 (b)与所述条码阅读器进行数据通信的打印机模块， 其中对所述样品的所述处理或分析包括将所述样品的至少一部分从第一容器自动地转移到第二容器，并且其中所述条码阅读器扫描存在于所述第一容器上的条码，将与所述条码相关联的信息在所述条码阅读器和所述打印机模块之间传输，并且所述打印机模块将条码打印在所述第二容器上。
57.根据权利要求56所述的仪器，其中所述第一容器包括样品容器，并且所述第二容器包括反应器皿。
58.根据权利要求56所述的仪器，其中打印在所述第二容器上的所述条码是与存在于所述第一容器上的所述条码相同的条码。
59.根据权利要求56所述的仪器，其中打印在所述第二容器上的所述条码是与存在于所述第一容器上的所述条码不同的条码。
60.根据权利要求59所述的仪器，其中与打印在所述第二容器上的所述条码相关联的信息包括与存在于所述第一容器上的所述条码相关联的信息，并且还包括另外的信息。
【文档编号】G01N13/02GK103988064SQ201280054253
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2012年9月10日 优先权日:2011年9月9日
【发明者】R.西尔伯特, D.奥帕尔斯基 申请人:简.探针公司