基于包含分析物的样品的感测物理特性和导出的生物传感器参数的电化学测试条的精确 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供了下述方法的各种实施例，所述方法允许利用生物传感器来获得更加精确的分析物浓度，具体方式为确定包含所述分析物的所述样品的至少一个物理特性具体地讲血细胞比容、以及基于此特征导出与所述生物传感器相关的参数以获得精确的葡萄糖浓度。
【专利说明】基于包含分析物的样品的感测物理特性和导出的生物传感 器参数的电化学测试条的精确分析物测量
[000。 优先权
[0002] 本专利申请要求2011年12月29日提交的美国临时专利申请序列号 61/581，087 (代理人案卷号孤I5220USPSP)、61/581，089 (代理人案卷号孤I5220USPSP1)、 61/581,099(代理人案卷号孤I5220USPSP2)、和61/581，100(代理人案卷号 孤I5221USPSP) ;2012年5月31日提交的美国临时专利申请序列号61/654,013(代理人案 卷号孤I5228USPSP) ;2012年12月28日提交的国际专利申请PCT/GB2012/053276(代理人 案卷号孤I5220W0PCT)和PCT/GB2012/053277(代理人案卷号孤I5228W0PCT)的优先权的 权益，并且上述所有专利申请（"优先权专利申请"）均全文W引用方式并入本文。
【背景技术】
[0003] 电化学葡萄糖测试条（例如，用于OneTouch? Ultra?全血测试套件（可得自 LifeScan公司）中的那些）被设计用于测量糖尿病患者的生理流体样品中的葡萄糖浓度。 葡萄糖的测量可基于葡萄糖氧化酶（GO)对葡萄糖的选择性氧化来进行。葡萄糖测试条中 可发生的反应由下面的公式1和2概括。
[0004] 公式1葡萄糖+GOfW -葡萄糖酸+G〇b。出
[0005] 公式 2 GO(Kd)巧 Fe (CN) e]- 一 GO(OX)巧 Fe (CN) 6'-
[0006] 如公式1中所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式佑OfW)氧化成葡萄糖酸。应 该指出的是，GOfW还可被称为"氧化的酶"。在公式1的反应过程中，氧化酶GOfW被转化 为其还原状态，其被表示为(即，"还原酶")。接着，如公式2中所示，还原酶通 过与化(CN) (被称作氧化介体或铁氯化物）的反应而被再氧化回GOfW。在G〇b,d>重新生 成回其氧化状态GOfW的过程中，Fe (CN)皮还原成化(CN) 被称作还原介体或亚铁氯 化物）。
[0007] 当利用施加于两个电极之间的电势形式的测试信号进行上述反应时，可通过在电 极表面处经还原介体的电化学再氧化来生成电流形式的测试信号。因此，由于在理想环境 下，上述化学反应过程中生成的亚铁氯化物的量与布置在电极之间的样品中葡萄糖的量成 正比，所W生成的测试输出信号将与样品的葡萄糖含量成比例。诸如铁氯化物的介体是能 够接受来自酶（例如葡萄糖氧化酶）的电子并随后将所述电子供给电极的化合物。随着样 品中的葡萄糖浓度增加，所形成的还原介体的量也增加；因此，源自还原介体的再氧化的测 试输出信号与葡萄糖浓度之间存在直接关系。具体地，电子在整个电界面上的转移致使测 试输出信号流动（每摩尔被氧化的葡萄糖对应2摩尔的电子）。因此，由于葡萄糖的引入而 产生的测试输出信号可被称为葡萄糖输出信号。
[0008] 当某些血液成分存在时，会对测量产生不良影响并导致检测信号不精确，从而对 电化学生物传感器产生负面影响。例如，该不精确性将会使葡萄糖读数不准，造成患者无法 察觉具有潜在危险的血糖含量。作为一个例子，血液的血细胞比容含量（即红细胞在血液 中所占的数量百分比）会对所得分析物浓度的测量造成错误影响。
[0009] 血液中红细胞容积的变化会造成一次性电化学测试条所测量的葡萄糖读数出现 变化。通常，高血细胞比容下会出现负偏差（即计算出的分析物浓度偏低），低血细胞比容 下会出现正偏差（即计算出的分析物浓度偏高）。在高血细胞比容下，例如，血红细胞可能 会阻碍酶和电化学媒介物的反应，降低化学溶解率，因为用于使化学反应物成溶剂化物的 血浆量较低并且媒介物的扩散速度慢。该些因素会造成比预期葡萄糖读数偏低，因为电化 学过程中产生的电流较小。相反，在低血细胞比容下，可影响电化学反应的红细胞数量比预 期要少，因而测量的输出信号也更大。此外，生理流体样品电阻也与血细胞比容相关，该会 影响电压和/或电流测量。
[0010] 已采取了多个策略来降低或避免基于血细胞比容的变型对血糖造成的影响。例 女口，测试条已被设计成具有多个可将样本中的红细胞去除的网眼，或者含有多种化合物或 巧惊U，用W提高红细胞的粘度并减弱低血细胞比容对浓度确定的影响。为了校正血细胞比 容，其他测试条包括了细胞溶解剂和被配置成确定血红蛋白浓度的系统。另外，生物传感 器已被配置成通过下述方式来测量血细胞比容；测量经过交流电信号的流体样品的电响 应或利用光照射生理流体样品之后的光学变型的变化、或者基于样品腔室填充时间的函 数来测量血细胞比容。该些传感器具有某些缺点。涉及血细胞比容检测的策略的通用技 术为使用所测量的血细胞比容值来校正或改变所测量的分析物浓度，所述技术大致示于 和描述于下述相应的美国专利申请公布中；美国专利申请2010/0283488 ;2010/0206749 ; 2009/0236237 ；2010/0276303 ；20 10/0206749 ；2009/0223834 ； 2008/0083618 ； 2004/0079652 ;2010/0283488 ;2010/0206749 ;2009/0194432 ;或美国专利 7, 972, 861 和 7, 258, 769,所有该些专利申请和专利均W引用方式并入本文。
【发明内容】
[0011] 申请人:已提供出允许利用批斜率和物理特性（如，血细胞比容）之间的关系导出 新的批斜率来改进葡萄糖测量的技术的各种实施例，所述技术可用于基于电化学生物传感 器的此导出的批斜率来确定分析物浓度。有利的是，该种新技术不依赖于对分析物测量进 行校正或修改，因此减少了测试时间，同时提高了精度。
[0012] 在本公开的第一方面，提供了允许使用者获得具有较高精度的分析物浓度结果的 方法。所述方法可通过W下步骤实现：将信号施加到样品W确定样品的物理特性；将另一 个信号驱动到样品W引起样品的物理转化；从样品测量至少一个输出信号；从自测试序列 启动的多个预定时间位置中的一个处的至少一个输出信号和生物传感器的至少一个预定 参数来获得估计的分析物浓度；基于样品的物理特性来生成生物传感器的第一参数因子； 基于生物传感器的第一参数因子和在自测试序列启动的所述多个预定时间位置中的一个 处测量的至少一个输出信号来计算第一分析物浓度；基于所估计的分析物浓度和样品的物 理特性来生成生物传感器的第二参数因子；基于生物传感器的第二参数因子和在自测试序 列启动的所述多个预定时间位置中的一个处测量的至少一个输出信号来计算第二分析物 浓度；基于第一分析物浓度和物理特性来生成生物传感器的第H参数因子；基于生物传感 器的第H参数因子和在自测试序列启动的所述多个预定时间位置中的一个处测量的至少 一个输出信号来计算第H分析物浓度；W及通告第一、第二、和第H分析物浓度中的至少一 个。
[0013] 在另一方面，提供了一种允许使用者获得具有较高精度的分析物浓度结果的方 法。所述方法可通过W下步骤实现；在样品沉积时启动分析物测试序列；将信号施加到样 品W确定样品的物理特性；将另一个信号驱动到样品W引起样品的物理转化；从样品测量 至少一个输出信号；从自测试序列启动的多个预定时间位置中的一个处测量的至少一个输 出信号来导出估计的分析物浓度；基于所估计的分析物浓度和样品的物理特性来获得生物 传感器的新参数；基于生物传感器的新参数和在自测试序列启动的多个预定时间位置中的 一个或另一个处测量的输出信号来计算分析物浓度；W及通告分析物浓度。
[0014] 在本公开的另一方面，提供了一种允许使用者获得具有较高精度的分析物浓度结 果的方法。所述方法可通过W下步骤实现；在样品沉积到生物传感器上时启动分析物测试 序列；将信号施加到样品W确定样品的物理特性；将另一个信号驱动到样品W引起样品的 物理转化；从样品测量至少一个输出信号；基于样品的物理特性来生成生物传感器的第一 新批参数；基于生物传感器的第一新批参数和在自测试序列启动的多个预定时间位置中的 一个处测量的输出信号来计算第一分析物浓度；W及通告第一分析物浓度。
[0015] 在本公开的上述方面中，可通过电子电路和处理器来执行确定步骤、估计步骤、计 算步骤、运算步骤、导出步骤和/或使用步骤（可能结合公式）。该些步骤还可作为存储在 计算机可读介质上的可执行指令被实施；所述指令在由计算机执行时可执行上述方法中的 任何一个的步骤。
[0016] 在本公开的附加方面，存在计算机可读介质，每个介质包括可执行指令，所述可执 行指令在由计算机执行时执行上述方法中的任何一个的步骤。
[0017] 在本公开的附加方面，存在诸如试验测试仪或分析物测试装置之类的装置，每个 装置或测试仪包括被配置成执行上述方法中的任何一个的步骤的电子电路或处理器。
[0018] 对于本领域的技术人员而言，当结合将被首先简要描述的附图来参阅W下对本发 明示例性实施例的更详细说明时，该些和其他实施例、特征和优点将变得显而易见。
【专利附图】
【附图说明】
[0019] 并入本文中并且构成本说明书一部分的附图示出当前优选的本发明的实施例，并 且与上面所给出的概述和下面所给出的详述一起用于解释本发明的特征（其中类似的数 字表示类似的元件），其中：
[0020] 图1示出了分析物测量系统。
[0021] 图2A W简化示意图形式示出了测试仪200的部件。
[0022] 图2B W简化示意图示出了测试仪200的变型的优选具体实施。
[0023] 图3A示出了图1的系统的测试条100,其中存在位于测量电极的上游的两个物理 特性感测电极。
[0024] 图3B示出了图3A的测试条的变型，其中提供了屏蔽或接地电极W靠近测试腔室 的入口；
[00巧]图3C示出了图3B的测试条的变型，其中试剂区域已向上游延伸W覆盖物理特性 感测电极中的至少一个；
[0026] 图3D示出了图3A、图3B、和图3C的测试条100的变型，其中测试条的某些部件已 被一起整合成单个单元；
[0027] 图3B示出了图3A的测试条的变型，其中一个物理特性感测电极设置为靠近入口 并且另一个物理特性感测电极位于测试池的终端处，且测量电极设置在所述一对物理特性 感测电极之间。
[0028] 图3C和图3D示出了图3A或图3B的变型，其中物理特性感测电极彼此相邻地设 置在测试腔室的终端处，并且测量电极位于物理特性感测电极的上游。
[0029] 图3E和图3F示出了类似于图3A、图3B、图3C、或图3D的物理特性感测电极排列， 其中所述一对物理特性感测电极靠近测试腔室的入口。
[0030] 图4A示出了时间相对于施加到图1的测试条的电势的曲线图。
[0031] 图4B示出了时间相对于来自图1的测试条的输出电流的曲线图。
[0032] 图5示出了生物传感器的参数和流体样品的物理特性之间的关系。
[0033] 图6示出了实施用于确定分析物浓度的至少H种技术的各个模块的完整系统图。
[0034] 图7示出了可供选择的第四种技术，其中图7为可用于图6中的技术中的任何一 个的模板。
[0035] 图8A和图8B示出了针对已知技术的用于表5中的各组生物传感器的精度。
[0036] 图9A和图9B示出了针对第一新技术的表5中的各组生物传感器的精度的改进。
[0037] 图IOA和图IOB示出了针对第二新技术的用于表5中的各组生物传感器的精度的 改进。
[003引图IlA和图IlB示出了针对第H新技术的用于表5中的各组生物传感器的精度的 改进。
【具体实施方式】
[0039] 应结合附图来阅读下面的详细说明，其中不同附图中的类似元件编号相同。附图 未必按比例绘制，其示出了所选择的实施例并不旨在限制本发明的范围。该详细说明W举 例的方式而非限制性方式来说明本发明的原理。此说明将清楚地使得本领域的技术人员能 够制备和使用本发明，并且描述了本发明的多个实施例、改型、变型、替代形式和用途，包括 目前据信是实施本发明的最佳模式。
[0040] 如本文所用，针对任何数值或范围的术语"约"或"大约"表示允许部件或多个组 件的集合执行如本文所述的其指定用途的适当的尺寸公差。更具体地讲，"约"或"近似"可 指列举数值的值±10%的范围，例如"约90%"可指81%至99%的数值范围。另外，如本 文所用，术语"患者"、"宿主"、"使用者"和"受检者"是指任何人或动物受检者，并非旨在将 系统或方法局限于人类使用，但本主题发明在人类患者中的使用代表着优选的实施例。如 本文所用，术语"振荡信号"包括分别改变极性、或交替电流方向、或为多向的电压信号或电 流信号。还如本文所用，短语"电信号"或"信号"旨在包括直流信号、交替信号或电磁谱内 的任何信号。术语"处理器"；"微处理器";或"微控制器"旨在具有相同的含义并且旨在可 互换使用。如本文所用，术语"通告"及其术语的变型指示可通过文本、音频、视频或者所有 通信模式或通信介质的组合向用户提供通告。为了向用户通知结果的定性方面，可提供标 记，W通过红色标记（闪烁消息）来指示结果在所需的范围之外、或者通过绿色标记等来指 示结果在范围之内。
[0041] 图1示出了用通过本文所示和所述的方法和技术生产的测试条来测试个体的血 液中的分析物（如，葡萄糖）水平的试验测试仪200。试验测试仪200可包括用户界面输入 键206, 210, 214,其可采取按钮的形式，用于输入数据、菜单导航和执行命令。数据可包括表 示分析物浓度的值和/或与个体的日常生活方式相关的信息。与日常生活方式相关的信息 可包括个体食物摄取、药物使用、健康检查的发生率、总体健康状态和运动水平。试验测试 仪200还可包括显示器204,其可用于报告所测量的葡萄糖水平，且便于输入生活方式相关 信息。
[0042] 试验测试仪200可包括第一用户界面输入键206、第二用户界面输入键210和第H 用户界面输入键214。用户界面输入键206, 210和214方便输入和分析存储在测试装置中 的数据，使用户能通过显示器204上显示的用户界面进行导航。用户界面输入键206, 210 和214包括第一标记208、第二标记212和第H标记216,其有助于将用户界面输入键与显 示器204上的字符相关联。
[0043] 可通过将测试条100 (或其优先应用中的变型）插入到测试条端口连接器220内、 通过按压并短暂地保持第一用户界面输入键206、或者通过检测整个数据端口 218上的数 据流量来开启试验测试仪200。可通过取出测试条100 (或其优先应用中的变型）、按压并 短暂地保持第一用户界面输入键206、导航到主菜单屏幕并从主菜单屏幕选择测试仪关闭 选项、或者通过在预定时间内不按压任何按钮来关闭试验测试仪200。显示器104可任选地 包括背光源。
[0044] 在一个实施例中，试验测试仪200可被配置成可在例如从第一测试条批转换到第 二测试条批时不从任何外部源接收校准输入。因此，在一个示例性实施例中，测试仪被配置 成可不从外部源接收校准输入，所述外部源例如是用户界面（例如，输入键206, 210, 214)、 插入的测试条、单独的代码键或代码条、数据端口 218。当所有的测试条批具有基本一致的 校准特性时，该种校准输入是不必要的。校准输入可W是归于特定测试条批的一组值。例 女口，校准输入可包括特定测试条批的批斜率和批截距值。校准输入（例如，批斜率和截距 值）可预设在测试仪中，如下文将描述。
[0045] 参照图2A，示出了试验测试仪200的示例性内部布局。试验测试仪200可包括处 理器300,其在本文所述和所示的一些实施例中为32位的RISC微控制器。在本文所述和所 示的优选实施例中，处理器300优选地选自由Texas Instruments值alias Texas)制造的 MSP 430系列的超低功率微控制器。处理器可W经I/O端口 314双向连接至存储器302,所 述存储器在本文所述和所示的一些实施例中为邸PROM。另外经I/O端口 214连接至处理器 300的是数据端口 218、用户界面输入键206, 210和214 W及显示驱动器320。数据端口 218 可连接到处理器300,从而使得数据能够在存储器302和外部装置（例如个人计算机）之间 传输。用户界面输入键206, 210和214直接连接到处理器300。处理器300借助显示驱动 器320控制显示器204。在试验测试仪200的制备期间，存储器302可预装有校准信息，例 如批斜率和批截距值。在通过测试条端口连接器220从测试条接收到合适的信号（例如电 流）时，该预装的校准信息就可W由处理器300访问和使用，W便利用信号和校准信息计算 出对应的分析物水平（例如血糖浓度），而不用从任何外部源接收校准输入。
[0046] 在本文所述和所示的实施例中，试验测试仪200可包括专用集成电路（ASIC) 304， W便提供在对已施用到插入测试条口连接器220内的测试条100 (或者其优先应用中变型） 上的血液中的葡萄糖水平的测量过程中使用的电子电路。模拟电压可经由模拟接口 306传 递到ASIC 304或从ASIC 304传递出。来自模拟接口 306的模拟信号可通过A/D转换器 316转换为数字信号。处理器300还包括核308、ROM 310 (含有计算机代码）、RAM 312和 时钟318。在一个实施例中，处理器300配置成（或编程为）：例如在分析物测量后的一个 时间段使所有的用户界面输入均无效，在显示单元作出分析物值显示后即进行的单个输入 除外。在一可选实施例中，处理器300配置成（或编程为）；忽略来自所有用户界面输入键 的任何输入，在显示单元作出分析物值显示后即进行的单个输入除外。测试仪200的详细 说明和阐释示于和描述于国际专利申请公开W02006040200中，该专利申请全文W引用方 式并入本文。
[0047] 图3A是测试条100的示例性分解透视图，其可包括设置在衬底5上的走个层。设 置在衬底5上的走个层可为第一导电层50 (其还可称为电极层50)、绝缘层16、两个重叠的 试剂层22a和22b、包括粘合部分24、26和28的粘合剂层60、亲水层70和形成测试条100 的覆盖件94的顶层80。测试条100可通过一系列步骤来制造，其中利用例如丝网印刷工 艺来将导电层50、绝缘层16、试剂层22和粘合剂层60依次沉积在衬底5上。需注意，电极 10、12、和14被设置为接触试剂层22a和22b，而物理特性感测电极19a和20a为间隔开的 并且不与试剂层22接触。亲水层70和顶层80可卷材设置并层合到衬底5上，作为一体式 层合物或者作为单独的层。如图3A所示，测试条100具有远侧部分3和近侧部分4。
[0048] 测试条100可包括其中可吸取或沉积生理流体样品95的样品接收腔室92 (图 3B)。本文所讨论的生理流体样品可为血液。样品接收腔室92可包括在近端处的入口和在 测试条100侧边缘处的出口，如图3A所示。可沿着轴线kL(图3B)来将流体样品95施加 到入口 W填充样品接收腔室92,使得可测量葡萄糖。邻近试剂层22布置的第一粘结垫24 和第二粘结垫26的侧边缘分别限定样品接收腔室92的壁，如图3A所示。样品接收腔室92 的底部或者"底板"可包括衬底5、导电层50和绝缘层16的一部分，如图3A所示。样品接 收腔室92的顶部或者"顶板"可包括远侧亲水部分32,如图3A所示。对于测试条100,如 图3A所示，衬底5可用作有助于支撑随后施加的层的衬底。衬底5可采取聚醋薄片的形式， 所述聚醋薄片例如是聚对苯二甲酸己二醇醋（PET)材料（由Mitsubishi供应的化Staphan PET)。衬底5可为卷形式，标称350微米厚，370毫米宽，W及大约60米长。
[0049] 导电层被用来形成电极，所述电极可用于对葡萄糖的电化学测量。第一导电层50 可由丝网印刷到衬底5上的碳素油墨制成。在丝网印刷工艺中，碳素油墨被加载到丝网上， 然后利用刮墨刀将油墨透过丝网转印。印刷的碳素油墨可利用约14(TC的热空气干燥。碳 素油墨可包括VAGH树脂、碳黑、石墨化S15)和用于所述树脂、碳和石墨的混合物的一种或 多种溶剂。更具体地，碳素油墨可包含在碳素油墨中比率为约2. 90 ;1的碳黑；VAGH树脂、 W及比率为约2. 62 ;1的石墨；碳黑。
[0050] 如图3A所示，对于测试条100,第一导电层50可包括参比电极10、第一工作电极 12、第二工作电极14、第H和第四物理特性感测电极19a和19b、第一接触垫13、第二接触垫 15、参考接触垫11、第一工作电极轨道8、第二工作电极轨道9、参比电极轨道7、和测试条检 测棒17。物理特性感测电极19a和20a具有相应的电极轨道19b和20b。导电层可由碳素 油墨形成。第一接触垫13、第二接触垫15和参考接触垫11可适于电连接至试验测试仪。 第一工作电极轨道8提供从第一工作电极12至第一接触垫13的电连续通道。相似地，第 二工作电极轨道9提供从第二工作电极14至第二接触垫15的电连续通道。相似地，参比 电极轨道7提供从参比电极10至参考接触垫11的电连续通道。测试条检测棒17电连接 至参考接触垫11。第H和第四电极轨道19b和2化连接到相应的电极19a和20a。试验测 试仪可通过测量参考接触垫11与测试条测棒17之间的导通来检测测试条100已被正确插 入，如图3A所示。
[0051] 测试条100的变型（图34、38、3(：、或30)示于2011年12月29日提交的 申请人: 的优先权专利申请序列号 61/581，087、61/581，089、61/581，099、和 61/581，100 ; W及 2012 年5月31日提交的美国临时专利申请序列号61/654, 013。 申请人:的意图在于本文受权利 要求保护的本发明的范围还适用于在该些先前提交的专利申请中描述的多个测试条。
[005引在图3B的实施例（其为图3A的测试条的变型）中，提供附加电极IOa W作为多 个电极19a、20a、14、12和10中的任何一个的延伸件。必须指出的是，内置式屏蔽或接地电 极IOa用于降低或消除用户手指或身体与特性测量电极19a和20a之间的任何电容禪合。 接地电极IOa允许任何电容背离感测电极19a和20a。为此，可将接地电极IOa连接到其他 五个电极中的任何一个或连接到其自身的单独接触垫片（和轨道），所述单独接触垫用于 连接到测试仪上的地而非经由相应的轨道7、8和9连接到接触垫15、17、13中的一个或多 个。在优选的实施例中，接地电极IOa连接到其上设置有试剂22的H个电极中的一个。在 最优选的实施例中，接地电极IOa连接到电极10。作为接地电极，有利的是将接地电极连接 到参比电极（10)，W便不对工作电极测量产生任何附加电流，所述附加电流可来自样品中 的背景干扰复合物。此外通过将屏蔽或接地电极IOa连接到电极10,据信能有效地增加反 电极10的尺寸，所述尺寸尤其在高信号情况下可成为限制性的。在图3B的实施例中，试剂 被布置使得其不与测量电极19a和20a接触。作为另外一种选择，在图3C的实施例中，试 剂22被布置使得试剂22接触感测电极19a和20a中的至少一个。
[0053] 在测试条100的另选的型式中，如此处在图3D所示，顶层38、亲水膜层34和垫片 29已结合在一起W形成一体式组件，所述一体式组件用于安装到具有设置在绝缘层16'附 近的试剂层22'的衬底5。
[0054] 在图3B的实施例中，分析物测量电极10、12和14设置成与图3A、3C、或3D大致相 同的构型。作为另外一种选择，用于感测物理特性（如，血细胞比容）水平的电极可设置成 间隔开的构型，其中一个电极19a靠近测试腔室92的入口 92a，并且另一个电极20a位于测 试腔室92的相对末端（示于优先权专利申请的图3B中），或者两个感测电极均远离入口 92a (示于优先权专利申请的图3C和3D中）。生物传感器上的电极中的至少一个被设置为 接触试剂层22。
[005引在图3C、图3D、图3E和图3F中，物理特性（如，血细胞比容）感测电极19a和20a 为彼此邻近设置的，并且可布置在测试腔室92附近的入口 92a的相对末端和沿轴线L-L的 电极14的下游或邻近入口 92a(图3A-3E和3F)处。在该些实施例的全部中，物理特性感 测电极与试剂层22间隔开，使得该些物理特性感测电极在包含葡萄糖的流体样品（例如， 血液或间质液）存在的情况下不受试剂的电化学反应的影响。
[0056] 众所周知，常规的基于电化学的分析物测试条采用工作电极W及相关联的反电 极/参比电极和酶试剂层，W有利于与感兴趣分析物的电化学反应，并且由此来确定此分 析物的存在和/或浓度。例如，用于确定流体样品中的葡萄糖浓度的基于电化学的分析 物测试条可采用包含葡萄糖氧化酶和介体铁氯化物（其在电化学反应期间被还原为介体 亚铁氯化物）的酶试剂。此类常规分析物测试条和酶试剂层在例如美国专利5, 708, 247; 5, 951，836 ;6, 241，862 ;和6, 284, 125中有所描述，该些专利中的每一个均W引用的方式并 入本文。就该一点而言，本文提供的各种实施例中所采用的试剂层可包括任何合适的样品 可溶性酶试剂，其中酶试剂的选择取决于待确定的分析物和体液样品。例如，如果流体样品 中的葡萄糖待确定，则酶试剂层22可包括葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氨酶W及用于功能操 作所必需的其他成分。
[0057] -般来讲，酶试剂层22包括至少酶和介体。合适的介体的例子包括例如钉、六胺 络钉（III)氯化物、铁氯化物、二茂铁、二茂铁衍生物、饿联化巧复合物、和酿衍生物。合适 的酶的实例包括：葡萄糖氧化酶；葡萄糖脱氨酶（GDH)，其使用化咯唾晰酿（PQ曲辅因子； GDH，其使用烟醜胺腺嘿岭二核巧酸（NAD)辅因子；W及GDH，其使用黄素腺嘿岭二核巧酸 (FAD)辅因子。可在制备期间利用任何适合的技术（包括例如丝网印刷）来施加酶试剂层 22。
[0058] 申请人:指出，酶试剂层还可包含合适的缓冲剂（例如，H轻甲基氨基甲焼-HCI、巧 康酸盐、巧樣酸盐、和磯酸盐）、轻己基纤维素出E幻、駿甲基纤维素、己基纤维素和藻酸盐、 酶稳定剂、W及本领域中已知的其他添加剂。
[0059] 有关在不存在本文所述的相移测量电极、分析测试条和相关方法的情况下利用电 极和酶试剂层来确定体液样品中的分析物浓度的其他细节在美国专利6, 733, 655中有所 描述，该专利全文W引用方式并入本文。
[0060] 在测试条的各种实施例中，对沉积在测试条上的流体样品进行了两个测量。一个 测量为流体样品中的分析物（如，葡萄糖）的浓度的测量，而另一个测量为同一样品的物理 特性（如，血细胞比容）的测量。物理特性（如，血细胞比容）的测量用于修正或校正葡萄 糖测量，W便消除或降低红血细胞对葡萄糖测量的影响。两个测量（葡萄糖和血细胞比容） 可在持续时间内按照顺序、同时地、或重叠地执行。例如，可首先执行葡萄糖测量，然后执行 物理特性（如，血细胞比容）测量；首先执行物理特性（如，血细胞比容）测量，然后执行 葡萄糖测量；两个测量同时执行；或者一个测量的持续时间可与另一个测量的持续时间重 叠。下文中参照图4A、图4B来详细地论述每个测量。
[0061] 图4A为施加到测试条100及其变型（此处示于图3A-图3F中）的测试信号的示 例性图表。在将流体样品施加到测试条1〇〇(或者其在优先权专利申请中的变型）之前，试 验测试仪200处于流体检测模式，其中在第二工作电极和参比电极之间施加约400毫伏的 第一测试信号。优选地同时在第一工作电极（如，测试条100的电极12)和参比电极（如， 测试条100的电极10)之间施加约400毫伏的第二测试信号401。作为另外一种选择，还 可同时施加第二测试信号，使得施加第一测试电压的时间间隔与施加第二测试电压的时间 间隔重叠。在为零的起始时间检测到生理流体之前的流体检测时间间隔Tpd期间，试验测试 仪可处于流体检测模式。在流体检测模式中，试验测试仪200确定流体何时被施加到测试 条100 (或者其在优先权专利申请中的变型），使得流体润湿第一工作电极12或第二工作 电极14 W及参比电极10。一旦试验测试仪200由于例如在第一工作电极12或第二工作 电极14 (或两个电极）处所测量的测试电流相对于参比电极10充分增大而识别出生理流 体已施加，则试验测试仪200在时间"0"处分配为零的第二标记，并启动测试序列时间间隔 TS。试验测试仪200可W合适的取样速率（例如，每隔1毫砂至每隔100毫砂）来对电流 瞬态输出信号进行取样。在测试时间间隔TS结束时，移除测试信号。为简单起见，图4A仅 示出施加到测试条100 (或者其在优先权专利申请中的变型）的第一测试信号401。
[0062] 在下文中，描述了如何从已知的电流瞬态（例如，随时间变化的W纳安计的所测 量的电流响应）来确定葡萄糖浓度，所述电流瞬态是在将图4A的测试电压施加到测试条 1〇〇(或者其在优先权专利申请中的变型）时测量的。
[0063] 在图4A中，施加到测试条100 (或者其在优先权专利申请中的变型）的第一测试 电压和第二测试电压通常为约+100毫伏至约+600毫伏。在其中电极包括碳素油墨并且介 体包括铁氯化物的一个实施例中，测试信号为约+400毫伏。其他介体和电极材料组合将需 要不同的测试电压，该对于本领域中的技术人员而言是已知的。测试电压的持续时间通常 为反应期后约1至约5砂，一般为反应期后约3砂。通常，测试序列时间TS是相对于时间 t。测量的。当电压401保持图4A中的TS的持续时间时，产生如此处在图4B所示的输出信 号，其中第一工作电极12的电流瞬态402始于零时刻处产生，同样第二工作电极14的电流 瞬态404也相对于零时刻产生。应该指出的是，尽管信号瞬态402和404已设置在相同的 参考零点上W用于解释该方法的目的，但在物理条件下，两个信号之间存在微小的时间差， 该是由于腔室内的流体沿着轴线L-L流向工作电极12和14中的每一个。然而，将电流瞬 态在微控制器中进行取样和配置W具有相同的开始时间。在图4B中，电流瞬态在接近峰值 时间化时增加到峰值，此时电流缓慢地下降直至接近零时刻之后2. 5砂或5砂中的一者。 在大约5砂时的点406处，可测量工作电极12和14中的每一个的输出信号并且将它们进 行加和。作为另外一种选择，可将得自工作电极12和14中的仅一者的信号进行翻倍。由 特定测试条100及其变型的测试条参数（如，批校准代码偏置和批斜率）的知识，可计算分 析物（如，葡萄糖）的浓度。在测试序列期间，可在不同时间点对输出瞬态402和404进行 取样，W导出信号Ie(通过对电流Iwei和IwE2中的每一个进行加和或者对或IwE2中的一 者进行翻倍）。
[0064] 应该指出的是，"截距"和"斜率"是通过测量一组或一批测试条的校准数据而获得 的生物传感器的参数值。通常从所述组或批中随机选择1500个左右的测试条。来自供体 的生理流体（如，血液）被分类为多种分析物水平；通常6个不同的葡萄糖浓度。通常，来 自12个不同的供体的血液被分类为所述六个水平中的每一个。八个测试条被给予来自相 同供体和水平的血液，使得针对该组总共进行12X6X8 = 576个测试。通过使用标准实验 室分析器，如黄泉仪器（Yellow Springs Instrument, YSI)测量该些测试条，并且W实际分 析物水平（例如血糖浓度）为基准。绘制测量的葡萄糖浓度相对于实际葡萄糖浓度（或测 量的电流与YSI电流）的曲线图，按等式y = mx+c最小二乘法来拟合所述曲线图，W给出 批斜率m和批截距C的数值，从而用于所述组或批中的剩余测试条。 申请人:还已提供出其 中在分析物浓度的确定期间导出批斜率的方法和系统。"批斜率"或"斜率"可因此被限定 为针对相对于实际葡萄糖浓度（或测量的电流与YSI电流）绘制的测量的葡萄糖浓度的图 进行最佳拟合的线的测量或导出的斜率。"批截距"或"截距"可因此被限定为针对相对于 实际葡萄糖浓度（或测量的电流与YSI电流）绘制的测量的葡萄糖浓度的图进行最佳拟合 的线与y轴相交的点。
[0065] 此处值得指出的是，先前所述的各种部件、系统和程序允许 申请人:提供本领域内 迄今不可获得的分析物测量系统。具体地，此系统包括具有衬底和多个电极的测试条，所述 多个电极连接至相应的电极连接器。所述系统还包括分析物测试仪200,所述分析物测试 仪200具有外壳、被配置成连接测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器、和微控制 器300,如此处在图2B中所示。微处理器300与测试条端口连接器220电连通W施加电信 号或感测得自多个电极的电信号。
[0066] 参见图2B，示出了测试仪200的优选具体实施的细节，其中图2A和图2B中的相 同数字具有共同的描述。在图2B中，测试条端口连接器220通过五条线连接至模拟接口 306,所述五条线包括阻抗感测线EIC(用W接收来自物理特性感测电极的信号）、交替信号 线AC(用W将信号驱动到物理特性感测电极）、参比电极的基准线、W及相应工作电极1和 工作电极2的电流感测线。还可为连接器220提供测试条检测线221 W指示测试条的插入。 模拟接口 306为处理器300提供四个输入；（1)阻抗实部Z' ; (2)阻抗虚部Z" ; (3)从生物 传感器的工作电极1取样或测量的输出信号或U ; (4)从生物传感器的工作电极2取样或 测量的输出信号或1，。1。存在从处理器300到接口 306的一个输出，W将振荡信号AC (具有 约25曲Z至约250曲Z的任何值或更大值）驱动到物理特性感测电极。可从阻抗实部Z'和 阻抗虚部Z"来确定相位差P (度），其中：
[0067] P = tan-i 位"/Z，} 公式 3. 1
[006引并且可从接口 306的线Z'和Z"确定幅值M( W欧姆表示并且通常写为I Z I )， 其中：
[006引 M=^izf +{r f 公式 3. 2
[0070] 在该种系统中，微处理器被配置成；(a)将第一信号施加到所述多个电极使得导 出由流体样品的物理特性限定的批斜率W及化）将第二信号施加到所述多个电极使得基 于所导出的批斜率来确定分析物浓度。对于该种系统而言，测试条或生物传感器的多个电 极包括用W测量物理特性的至少两个电极和用W测量分析物浓度的至少两个其他电极。例 女口，所述至少两个电极和所述至少两个其他电极设置在提供于衬底上的同一腔室中。作为 另外一种选择，所述至少两个电极和所述至少两个其他电极设置在提供于衬底上的不同腔 室中。应该指出的是，对于一些实施例，全部电极均设置在由衬底限定的同一平面上。具体 地讲，在本文所述的实施例的一些中，靠近所述至少两个其他电极来设置试剂，并且不在所 述至少两个电极上设置试剂该种系统中值得注意的一个特征在于如下能力，即在将流体样 品（其可为生理样品）沉积到生物传感器上后约10砂内提供精确的分析物测量W作为测 试序列的部分。
[0071] 作为测试条100 (图3A-图3F及其在优先权专利申请中的变型）的分析物计算 (如，葡萄糖）的一个例子，在图4B中假定，第一工作电极12在406处的取样输出信号为 约1600纳安，而第二工作电极14在406处的取样输出信号为约1300纳安，并且测试条的 校准代码指示截距为约500纳安并且斜率为约18nA/mg/化。然后可利用W下公式3. 3来确 定葡萄糖浓度G。：
[007引 Go =[ (Ie)-截距]/斜率 公式3. 3
[0073] 其中
[0074] Ic为如下信号（如，与分析物浓度成比例的电流），所述信号可为得自生物传感器 中的全部电极的总电流（如，得自传感器100中的全部五个电极、得自两个工作电极12和 14 (其中Ie = I，ei + I，e2或Ie = 2* ( (Iwi + I，J/2))、或者作为另外一种选择得自工作电极中 的一个，其中 Ie = 2*I,el，或 Ie = 2*I,e2);
[0075] U为在设定取样时间处针对第一工作电极测量的信号（如，电流）；
[0076] U为在设定取样时间处针对第二工作电极测量的信号（如，电流）；
[0077] 斜率为从此特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；
[007引截距为从此特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
[0079] 根据公式3.3尤。=[(1600+1300)-500]/18，并且因此6。?133111肖/化。
[0080] 此处应该指出的是，已给出与生物传感器100相关的例子，所述生物传感器100具 有两个工作电极（图3A-3F中的12和14及其在优先权专利申请中的变型），使得将得自 相应工作电极的所测量的信号加在一起W提供总测量电流Ic,在其中存在仅一个工作电极 (电极12或电极14)的测试条100的变型中，可将得自两个工作电极中的仅一个的信号乘 W 2。除了总测量信号之外，可将得自每个工作电极的信号的平均值作为总测量信号Ic用 于本文所述的公式3. 3、5、6、6. 1、7、和7. 1，当然，需要对运算系数进行适当的修正（该对于 本领域的技术人员而言是已知的）W补偿较低的总测量电流（相比于其中将所测量的电流 加在一起的实施例）。作为另外一种选择，可将所测量的信号的平均值乘W 2并且用作公式 3. 3、5、6、6. 1、7、和7. 1中的Ic,且无需如先前的例子那样来推导运算系数。应该指出的是， 此处未针对任何物理特性（如，血细胞比容值）来校正分析物（如，葡萄糖）浓度，并且可 将一定的偏置提供到信号值和W补偿测试仪200的电路中的错误或延迟时间。还 可W用温度补偿确保将结果校准至参照温度，例如约20摄氏度的室温。
[0081] 我们已经发现，由LifeScan公司（W商品名叫tra销售）制备的现有葡萄糖测试 条具有随葡萄糖浓度和血细胞比容而变化的电流输出瞬态。该些变化可见于图5中，其中 在葡萄糖的高水平巧〇2a、504a、506a)和葡萄糖的中水平巧02b、504b、506b)下，电流瞬态 随物理特性（如，血细胞比容）水平而明显地变化，并且在低葡萄糖水平巧02c、504c、506c) 下，电流瞬态随血细胞比容的变化不如高葡萄糖或中葡萄糖水平明显。具体地讲，在高葡萄 糖水平下，电流瞬态502a、504a、506a(针对30%、42%和55%化t)在峰值（位于测试序列 开始后约1.5砂处）之后随时间推移保持大体一致的电流输出间距。类似地，在中葡萄糖 水平下，电流瞬态50化、504b、和50化（针对30%、42 %和55%化t)在峰值（位于测试序列 开始后约1.5砂处）之后随时间推移保持大体一致的电流输出间距。在低葡萄糖水平下， 电流瞬态502c、504c、和506c (针对30%、42%、和55%化t)在峰值（位于测试序列开始后 约1. 5砂处）之后大体会聚到一起。
[0082] 基于该些观察结果， 申请人:已发现，在Lo-G、中葡萄糖水平50化、504b、50化、和 化-G水平下相对于30%、42%、和55%血细胞比容水平测试的该些测试条的参数（如，批截 距或批斜率）之间存在关系。具体地， 申请人:由回归分析已发现测试条参数（如，批截距或 批斜率）与血细胞比容水平相关。因此，通过得知样品的物理特性（如，血细胞比容）和生 物传感器的回归分析，此关系可用于允许测试条参数（如，批截距或批斜率）适应物理特性 (如，血细胞比容）的不同水平，W便实现迄今针对此类型的生物传感器无法取得的较精确 的葡萄糖浓度测量。
[0083] 既然可根据信号Ic来确定葡萄糖浓度G。，则可相对于图2B来描述用W确定流体样 品的物理特性IC(如，血细胞比容、温度、粘度、密度等）的 申请人:的技术。在图2B中，系统 200 (图2A和图2B)将第一频率（如，约25曲Z或更高）下的第一振荡输入信号AC (图2B) 施加到感测电极中的至少一个。所述系统还被建立W测量或检测第一振荡输出信号EIC，该 具体地涉及测量第一输入振荡信号和第一输出振荡信号之间的第一时间差A tl。在同一时 间或在重叠的时间段期间，所述系统还可将第二频率（例如，约100曲Z至约IMHz或更高， 并且优选地为约250曲Z)下的第二振荡输入信号AC (为简明起见未示出）施加到一对电极 并且随后测量或检测第二振荡输出信号，该可涉及测量第一输入振荡信号和第一输出振荡 信号之间的第二时间差At2(未示出）。从该些信号（AC和EIC)中，所述系统基于第一时 间差和第二时间差Atl和A t2来估计流体样品的物理特性（如，血细胞比容、粘度、温度、 密度等）。可通过应用下述形式的公式来完成物理特性的估计：
[0084] 職,产护生。生过, 公式4. 1 巧
[00财其中
[008引 Cl、C2和Cs中的每一个均为测试条的运算常数，并且
[0087] nil表示得自回归数据的参数。
[0088] 该种示例性技术的细节可见于2011年9月2日提交的名称为"Hematocrit Corrected Glucose Measurements for Electrochemical Test Strip Using Time Differential of the Signals"的美国临时专利申请S.N. 61/530, 795(代理人案卷号 孤1-5124USPS巧中，该专利W引用方式并入本文。
[0089] 用W确定物理特性（如，血细胞比容）的另一技术可通过物理特性（如，血细胞比 容）的两个独立测量来实现。该可通过确定如下参数来获得；(a)流体样品在第一频率下的 阻抗和化）流体样品在显著高于第一频率的第二频率下的相位角。在该种技术中，流体样 品被建模成具有未知电抗和未知阻抗的电路。利用该种模型，可通过所施加的电压、已知在 电阻器两端的电压（如，测试条固有阻抗）、和未知阻抗化两端的电压来确定用于测量（a) 的阻抗（由符号"I Z I "表示）；并且相似地，对于测量（b)而言，本领域中的技术人员可 通过输入信号和输出信号之间的时间差来测量相位角。该种技术的细节示于和描述于2011 年9月2日提交的待审的临时专利申请5.仇61/530,808(代理人案卷号00152151^巧中，该 专利申请W引用方式并入本文。还可利用用于确定流体样品的物理特性（如，血细胞比容、 粘度、或密度）的其他合适的技术，例如，美国专利4, 919, 770、美国专利7, 972, 861、美国专 利申请 2010/0206749、2009/0223834、或者由化achim WegenerXharles R.Keese、和 Ivar Giaever 发表并且由 Experimental Cell Research 259, 158 - 166 (2000)) doi : 10. 1006/ excr. 2000. 4919)出版的可从 http://www. idealibrarv. com 在线获得的 "Electric Cell - Substrate Impedance Sensing(ECIS)as a Noninvasive Means to Monitor the Kinetics of Cell Spreading to ArtiRcial Surfaces";由 Takuya Kohma、Hidefumi Hasegawa、Daisuke Oyamatsu、和 Susumu Kuwabata发表并且由 Bull. Qiem.Soc.Jpn.(第80 卷，第 I 期，第 158 - 165 页（2007))出版的"化ilization of AC Impedance Measurements for Electrochemical Glucose Sensing Using Glucose Oxidase to Improve Detection Selectivity",所有该些文献均W引用方式并入本文。
[0090] 可通过得知相位差（如，相位角）和样品阻抗数值来获得用W确定物理特性的另 一技术。在一个例子中，提供下述关系W用于估计样品的物理特性或阻抗特性（"1C"):
[0091] IC = M^yi+M*y2+y3+P^*y4+P*ys 公式 4. 2
[0092] 其中；M表示测量的阻抗的幅值I Z I (欧姆）；
[0093] P表示输入信号和输出信号之间的相位差（度）；
[0094] yi为约-3. 2e-08和此处提供的数值的±10%、5%或1% (并且取决于输入信号 的频率，可为0);
[0095] y2为约-4. le-03和此处提供的数值的±10%、5%或1% (并且取决于输入信号 的频率，可为0);
[0096] ys为约-2. 5e+01和此处提供的数值的±10%、5%、或1% ;
[0097] y4为约-1.5e-01和此处提供的数值的±10%、5%或1% (并且取决于输入信号 的频率，可为0);并且
[0098] ys为约5.0和此处提供的数值的±1〇%、5%或1% (并且取决于输入
[0099] 信号的频率，可为0)。
[0100] 此处应该指出的是，在输入AC信号的频率较高（如，大于75曲Z)的情况下，则与 阻抗M的幅值相关的参数项yl和y2可为本文给定的示例性数值的±200%，使得该些参 数项中的每一个可包括零或甚至负值。在另一方面，在输入AC输入信号的频率较低（如， 小于75曲Z)的情况下，与相位角P相关的参数项y4和巧可为本文给定的示例性数值的 ±200%，使得该些参数项中的每一个可包括零或甚至负值。此处应该指出的是，本文所用 的H或HCT的幅值大体等于IC的幅值。在一个示例性的具体实施中，当H或HCT用于本专 利申请中时，H或肥T等于1C。
[0101] 在另一个可供选择的具体实施中，提供了公式4. 3。公式4. 3为二次方程关系的精 确推导，且未使用公式4. 2中的相位角。
[0102]
【权利要求】
1. 一种利用生物传感器来从流体样品确定分析物浓度的方法，所述生物传感器具有至 少两个电极和设置在所述电极中的至少一个上的试剂，所述方法包括： 将流体样品沉积在至少一个电极上以启动分析物测试序列； 将信号施加到所述样品以确定所述样品的物理特性； 将另一个信号驱动到所述样品以引起所述样品的物理转化； 从所述样品测量至少一个输出信号； 从自测试序列启动的多个预定时间位置中的一个处的所述至少一个输出信号和所述 生物传感器的至少一个预定参数来获得估计的分析物浓度； 基于所述样品的物理特性来生成所述生物传感器的第一参数因子； 基于所述生物传感器的第一参数因子和在自所述测试序列启动的所述多个预定时间 位置中的一个处测量的至少一个输出信号来计算第一分析物浓度； 基于所估计的分析物浓度和所述样品的物理特性来生成所述生物传感器的第二参数 因子； 基于所述生物传感器的第二参数因子和在自所述测试序列启动的所述多个预定时间 位置中的一个处测量的至少一个输出信号来计算第二分析物浓度； 基于所述第一分析物浓度和所述物理特性来生成所述生物传感器的第三参数因子； 基于所述生物传感器的第三参数因子和在自所述测试序列启动的所述多个预定时间 位置中的一个处测量的至少一个输出信号来计算第三分析物浓度；以及 通告所述第一分析物浓度、第二分析物浓度和第三分析物浓度中的至少一个。
2. -种利用生物传感器来从流体样品确定分析物浓度的方法，所述生物传感器具有至 少两个电极和设置在所述电极中的至少一个上的试剂，所述方法包括： 在样品沉积时启动分析物测试序列； 将信号施加到所述样品以确定所述样品的物理特性； 将另一个信号驱动到所述样品以引起所述样品的物理转化； 从所述样品测量至少一个输出信号； 从自所述测试序列启动的多个预定时间位置中的一个处测量的所述至少一个输出信 号来导出估计的分析物浓度； 基于所估计的分析物浓度和所述样品的物理特性来获得所述生物传感器的新参数； 基于所述生物传感器的新参数和自所述测试序列启动的所述多个预定时间位置中的 一个或另一个处测量的输出信号来计算分析物浓度；以及 通告所述分析物浓度。
3. -种利用生物传感器来从流体样品确定分析物浓度的方法，所述生物传感器具有至 少两个电极和设置在所述电极中的至少一个上的试剂，所述方法包括： 在样品沉积到所述生物传感器上时启动分析物测试序列； 将信号施加到所述样品以确定所述样品的物理特性； 将另一个信号驱动到所述样品以引起所述样品的物理转化； 从所述样品测量至少一个输出信号； 基于所述样品的物理特性来生成所述生物传感器的第一新批参数； 基于所述生物传感器的第一新批参数和自所述测试序列启动的多个预定时间位置中 的一个处测量的输出信号来计算第一分析物浓度；以及 通告所述第一分析物浓度。
4. 根据权利要求3所述的方法，还包括： 基于所述物理特性和所述第一分析物浓度来生成所述生物传感器的第三参数； 基于所述生物传感器的第三参数和自所述测试序列启动的多个预定时间位置的一个 处测量的输出信号来计算第三分析物浓度；以及 通告所述第三分析物浓度而不是所述第一分析物浓度。
5. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述生物传感器的参数包括批斜率， 并且所述生物传感器的新参数包括新的批斜率。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述第一信号的施加和所述第二信号的驱动按顺 序次序进行。
7. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述第一信号的施加与所述第二信号 的驱动重叠。
8. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述第一信号的施加包括将交替信号 引导到所述样品使得可由所述交替信号的输出来确定所述样品的物理特性， 其中所述物理特性包括所述样品的粘度、血细胞比容、温度和密度中的至少一个，或它 们的组合。
9. 根据权利要求5所述的方法，其中所述物理特性包括表示所述样品的血细胞比容的 阻抗特性，并且所述样品包括葡萄糖。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中可利用下述形式的公式来确定所述样品的阻抗 特性： IC=M2*y1+M*y2+y3+P2*y4+P*y5 公式4. 2 其中：IC表示所述阻抗特性； M表示测量的阻抗的幅值IZI(欧姆）； P表示所述输入信号和所述输出信号之间的相位差（度）； Y1可为约-3. 2e-08和此处提供的所述数值的±10%、5%或1% (并且取决于所述输 入信号的频率，可为〇或甚至负数）； y2可为约4.le-03和此处提供的所述数值的± 10%、5%或1 % (并且取决于所述输入 信号的频率，可为〇或甚至负数）； y3可为约-2. 5e+01和此处提供的所述数值的±10%、5%或1% ; 74可为约1.56-01和此处提供的所述数值的±10%、5%或1(%(并且取决于所述输入 信号的频率，可为〇或甚至负数）；并且 y5可为约5. 0和此处提供的所述数值的± 10 %、5 %或1 % (并且取决于所述输入信号 的频率，可为〇或甚至负数）。
11. 根据权利要求9所述的系统，其中由H表示的所述物理特性大体等于由下述形式的 公式确定的阻抗特性：
其中： IC表示阻抗特性[% ] M表示阻抗的幅值[Ohm] Y1 为约I. 2292el y2 为约-4. 3431e2 y3 为约 3. 5260e4。
12. 根据权利要求9所述的方法，其中所述引导包括驱动不同相应频率下的第一交替 信号和第二交替信号，其中第一频率可低于所述第二频率。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述第一频率可比所述第二频率低至少一个数 量级。
14. 根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述第一频率包括在约IOkHz至 约250kHz范围内的任何频率。
15. 根据权利要求5所述的方法，其中用于测量所述测试序列期间的至少一个输出信 号的所述多个预定时间位置中的一个可为在所述测试序列启动之后约2. 5秒。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述多个预定时间位置中的一个包括与所述测 试序列启动之后2. 5秒的时间点重叠的时间间隔。
17. 根据权利要求5所述的方法，其中用于测量所述测试序列期间的至少一个输出信 号的所述多个预定时间位置的一个可为在所述测试序列启动之后约5秒的时间点。
18. 根据权利要求5所述的方法，其中所述多个预定时间位置中的一个包括自所述测 试序列启动的小于5秒的任何时间点。
19. 根据权利要求5所述的方法，其中所述多个预定时间位置中的另一个包括自所述 测试序列启动的小于10秒的任何时间点。
20. 根据权利要求18或权利要求19中的一项所述的方法，其中所述多个预定时间位置 中的一个包括与所述测试序列启动之后2. 5秒的时间点重叠的时间间隔，并且所述多个预 定时间位置中的另一个包括与所述测试序列启动之后5秒的时间点重叠的时间间隔。
21. 根据权利要求1或权利要求2中的一项所述的方法，其中计算所估计的分析物浓度 可利用下述形式的公式来计算：
其中G1表不第一分析物浓度； Ie表示在所述多个预定时间位置中的一个处测量的得自至少一个电极的总输出信号；Pl表示所述生物传感器的截距参数，其中Pl可为约475nA; P2表示所述生物传感器的斜率参数，其中P2可为约9. 5nAAmg/dL)。
22. 根据权利要求1所述的方法，其中计算所述第一分析物浓度可根据下述形式的公 式来计算：
其中G1表不第一分析物浓度； Ie表示在所述多个预定时间位置中的一个处测量的得自至少一个电极的总输出信号； Pl表示所述生物传感器的截距参数，其中Pl可为约475nA; P2表示所述生物传感器的斜率参数，其中P2可为约9. 5nAAmg/dL);并且 X2表示基于所述样品的物理特性的生物传感器参数因子。
23. 根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中计算所述第二分析物浓度可利用下 述形式的公式来计算：
G2表示第二分析物浓度； Ie表示在所述多个预定时间位置中的一个或另一个处测量的得自至少一个电极的总 输出信号； Pl表示所述生物传感器的截距参数，其中Pl可为约475nA; P2表示所述生物传感器的斜率参数，其中P2可为约9. 5nAAmg/dL);并且 X3表示得自基于所估计的分析物浓度和所述样品的物理特性的矩阵的因子。
24. 根据权利要求1或权利要求4所述的方法，其中计算所述第三分析物浓度可利用下 述形式的公式来计算：
G3表示第三分析物浓度； Ie表示在所述多个预定时间点中的一个或另一个处测量的得自至少一个电极的总输 出信号； Pl表示所述生物传感器的截距参数，其中Pl可为约475nA; P2表示所述生物传感器的斜率参数，其中P2可为约9. 5nAAmg/dL);并且 X3表示得自基于所述第一分析物浓度和所述样品的物理特性的矩阵的因子。
25. 根据权利要求5所述的方法，其中所述至少两个电极和所述至少两个其他电极设 置在提供于所述衬底上的同一腔室中。
26. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少两个电极包括用以测量所 述物理特性和所述分析物浓度的两个电极。
27. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少两个电极包括用以确定所 述样品的物理特性的第一组至少两个电极和用以确定所述分析物浓度的第二组至少两个 其他电极。
28. 根据权利要求26和27中任一项所述的方法，其中全部所述电极均设置在由所述生 物传感器的衬底限定的同一平面上。
29. 根据权利要求26所述的方法，其中第三电极可靠近所述第一组至少两个电极设置 并且连接至所述第二组至少两个其他电极。
30. 根据权利要求26-28中任一项所述的系统，其中可靠近所述至少两个其他电极来 设置试剂，并且可不在所述至少两个电极上设置试剂。
31. -种分析物测量系统，包括： 测试条，所述测试条包括： 衬底； 连接至相应电极连接器的多个电极；和分析物测试仪，所述分析物测试仪包括： 外壳； 被配置成连接至所述测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器；和 微处理器，所述微处理器与所述测试条端口连接器电连通以在测试序列期间施加电信 号或感测得自所述多个电极的电信号， 其中所述微处理器可被配置成在所述测试序列期间： (a) 在样品沉积时启动分析物测试序列； (b) 将信号施加到所述样品以确定所述样品的物理特性； (c) 将另一个信号驱动到所述样品； (d) 从所述电极中的至少一个测量至少一个输出信号； (e) 从自所述测试序列启动的多个预定时间位置中的一个处的所述至少一个输出信号 来导出估计的分析物浓度； (f) 基于所估计的分析物浓度和所述样品的物理特性来获得所述生物传感器的新参 数； (g) 基于所述生物传感器的新参数和自所述测试序列启动的所述多个预定时间位置中 的一个或另一个处测量的输出信号来计算分析物浓度；以及 (h) 通告所述分析物浓度。
32. 根据权利要求31所述的系统，其中所述多个电极包括用以测量所述物理特性的至 少两个电极和用以测量所述分析物浓度的至少两个其他电极。
33. 根据权利要求32所述的系统，其中所述至少两个电极和所述至少两个其他电极设 置在提供于所述衬底上的同一腔室中。
34. 根据权利要求31所述的系统，其中所述多个电极包括用以测量所述物理特性和所 述分析物浓度的两个电极。
35. 根据权利要求31-34中任一项所述的系统，其中全部所述电极均设置在由所述衬 底限定的同一平面上。
36. 根据权利要求31-35中任一项所述的系统，其中可靠近所述至少两个其他电极来 设置试剂并且可不在所述至少两个电极上设置试剂。
37. 根据权利要求31所述的系统，其中用于测量所述测试序列期间的至少一个输出信 号的所述多个预定时间点中的一个可为在所述测试序列启动之后约2. 5秒。
38. 根据权利要求31所述的系统，其中所述多个预定时间位置中的一个包括与所述测 试序列启动之后2. 5秒的时间点重叠的时间间隔。
39. 根据权利要求31所述的系统，其中用于测量所述测试序列期间的至少一个输出信 号的所述多个预定时间位置中的另一个可为在所述测试序列启动之后约5秒的时间点。
40.根据权利要求31所述的系统，其中所述多个预定时间位置中的一个包括自所述测 试序列启动的小于5秒的任何时间点。
41.根据权利要求31所述的系统，其中所述多个预定时间位置中的另一个包括自所述 测试序列启动的小于10秒的任何时间点。
42.根据权利要求40或41所述的系统，其中所述多个预定时间位置中的一个包括与所 述测试序列启动之后2. 5秒的时间点重叠的时间间隔，并且所述多个预定时间位置中的另 一个包括与所述测试序列启动之后5秒的时间点重叠的时间间隔。
43. -种葡萄糖测试仪，包括： 外壳； 被配置成连接至生物传感器的相应电连接器的测试条端口连接器；和 下述装置，所述装置用于： (a) 在测试序列期间将第一输入信号和第二输入信号施加到沉积在所述生物传感器上 的样品； (b) 由所述第一输入信号和第二输入信号中的一个的输出信号来测量所述样品的物理 特性； (c) 基于所述第一输入信号和第二输入信号中的另一个在自所述测试序列启动的多个 预定时间位置中的一个处来导出估计的葡萄糖浓度； (d) 基于所述物理特性和所估计的葡萄糖浓度来生成所述生物传感器的新参数；以及 (e) 基于所述生物传感器的新参数和所述多个预定时间位置中的一个或另一个处的输 出信号来计算葡萄糖浓度； 和 通告器，所述通告器提供得自所述装置的所述葡萄糖浓度的输出。
44.根据权利要求43所述的测试仪，其中用于进行测量的所述装置包括用于将第一交 替信号施加到所述生物传感器以及用于将第二恒定信号施加到所述生物传感器的装置。
45.根据权利要求43所述的测试仪，其中用于进行导出的所述装置包括用于基于自所 述测试序列启动的预定取样时间点来估计分析物浓度的装置。
46.根据权利要求43所述的测试仪，其中用于进行生成的所述装置包括使所述物理特 性与所估计的葡萄糖浓度和所述生物传感器的新参数相关联的装置。
47.根据权利要求43所述的测试仪，其中用于进行计算的所述装置包括根据所述生物 传感器的新参数和在所述多个预定时间位置中的另一个处测量的电流来确定葡萄糖浓度。
48.根据权利要求47所述的测试仪，其中所述多个时间点中的一个包括自所述测试序 列启动的约2. 5秒处的时间点，并且所述多个预定时间点的另一个包括自所述测试序列启 动的约5秒处的时间点。
49.根据权利要求47所述的测试仪，其中所述多个时间点中的一个包括自所述测试序 列启动的约2. 5秒处的时间间隔，并且所述多个预定时间位置中的另一个包括自所述测试 序列启动的约5秒处的时间间隔。
50. -种验证多个测试条的提高的精度的方法，所述方法包括： 提供一批葡萄糖测试条； 将包含参照浓度的葡萄糖的参照样品引入到所述一批测试条中的每个测试条以启动 测试序列； 使所述葡萄糖与所述每个测试条上的试剂进行反应以引起所述葡萄糖在所述两个电 极之间的物理转化； 将信号施加到所述参照样品以确定所述参照样品的物理特性； 将另一个信号驱动到所述参照样品； 从所述测试条测量至少一个输出信号； 从自所述测试序列启动的多个预定时间位置中的一个处测量的所述至少一个输出信 号来导出所述参照样品的估计的葡萄糖浓度； 基于所述参照样品的所估计的葡萄糖浓度和所述参照样品的物理特性获得所述测试 条的新参数； 基于所述测试条的新参数和自所述测试序列启动的多个预定时间位置的另一个处测 量的输出信号来计算所述参照样品的葡萄糖浓度，以提供所述一批测试条中的每个测试条 的葡萄糖浓度值，使得所述一批测试条的葡萄糖浓度的至少95%在所述参照葡萄糖浓度的 ± 15mg/dL之内。
51.根据权利要求50所述的方法，其中对于等于或大于lOOmg/dL的葡萄糖浓度而言， 所述葡萄糖浓度的至少86 %在±15 %之内。
【文档编号】G01N27/327GK104321644SQ201280070965
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2011年12月29日
【发明者】M.马勒查, A.史密斯, D.麦科尔 申请人:生命扫描苏格兰有限公司