用于检测有益制剂中的颗粒的系统及方法

用于检测有益制剂中的颗粒的系统及方法
【专利摘要】检测容纳在容器(206)内的液体有益制剂中的颗粒包括：有选择地照亮液体有益制剂的至少一部分、从液体有益制剂的照亮部分获得图像、使用数据处理器(501)来分析代表图像的图像数据来获得颗粒浓度、使用数据处理器(501)来测量图像数据的图像强度值，以及使用数据处理器(501)基于颗粒浓度和测得的图像强度值来确定液体有益制剂的质量水平。液体有益制剂可为生物制剂、小分子药品、营养产品，或它们的组合。容器可为注射器(206)。
【专利说明】用于检测有益制剂中的颗粒的系统及方法
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请请求享有于2013年3月15日提交的美国专利申请第13/841，143号和于2012 年5月24日提交的美国临时专利申请第61/651，211号的权益，各个申请通过引用以其整 体并入本文中。

【技术领域】
[0002] 本公开主体涉及用于检测颗粒的系统和方法，所述颗粒如例如是可在液体有益制 剂中发现的蛋白质单体、蛋白质聚集体和外来颗粒。

【背景技术】
[0003] 对于诊断和治疗用途的有益制剂通常以液体形式可用。此类液体有益制剂可为生 物制剂、小分子药品、营养产品或它们的组合。其通常用于（如果不是必需）检查此类液体 有益制剂来确保不存在颗粒、污染物、聚集体或其它非期望的材料。作为优选，在制造和包 装期间进行此类检查。此外，然而，此类检查可在装运之后、存储期间和/或使用之前有用。
[0004] 用于液体有益制剂的给药的最常见方式中的一种是通过注射，包括静脉注射、皮 下注射或肌肉注射。例如，包含液体有益制剂的注射器可用于注射，其通常由医务人员或其 它保健提供者执行。在某些情况下，患者被训练以注射器的使用来允许自我注射。然而，某 些药剂在预先填充的注射器中配制，以用于患者的使用，以避免患者填充注射器的需要。此 类预先填充的注射器可包装在自动注射装置中，其提供了用于有益制剂的更容易使用和更 快的输送系统。
[0005]如提到那样，检查预先填充的注射器的内容物来确保有益制剂的质量和安全性可 以是有用或所需的。例如，通常期望的是检查蛋白质聚集体的生物药物。当生物药物以相 对较高的浓度或体积配制时，生成分子聚集体的风险可能增加。这些聚集体可在几纳米到 几微米的尺寸范围内。
[0006] 注射器的内容物的肉眼检查被认知且是用于质量控制的大体上可接受的方法。然 而，肉眼检查可能是主观的，且缺少灵敏度来检查低浓度的颗粒或显微镜可见的颗粒。某些 商业系统已经发展有自动化操作和颗粒的注射器内容物的相对较高的样品处理量检查。一 些市售的系统（例如，SeidenaderVI系列和BrevettiK15系统）可非侵入地提供高处理量 注射器检查，但仅可有效地检查〃可见物〃（即，大于大约10到25微米的颗粒）。对比而言， 一些已知的实验研究实验室系统可提供较高分辨率的颗粒检测，但这些系统依靠使样品处 理量相对较低的手动和/或侵入式技术。例如，动态光散射（DLS)可提供大约Inm的分子分 辨率，且用于由NanoSightLtd.销售的系统中的NanoparticleTrackingAnalysis(NTA) 可对小到大约20nm的颗粒成像。然而，这些侵入式技术相比于其它方法具有相对较低的处 理量。
[0007]Arvinte的美国专利申请公告第2010/0102247号描述了一种相对于商业系统来 说具有改善的灵敏度的基于数字扫描仪的颗粒检测技术。然而，此类系统可受限于扫描仪 的分辨率和相对较低的对比度，且因此在检查低浓度的显微镜可见的颗粒（例如，低于大 约1到10微米的尺寸）时可能低效。
[0008] 因此，仍需要可在尤其是预先填充的注射器中非侵入地提供高处理量的液体有益 制剂的高灵敏度评估来检测甚至处于低浓度的亚微米颗粒的存在性的系统及方法。


【发明内容】

[0009] 公开主题的目的和优点将在以下描述中阐明和显现，且将通过实施公开的主题来 学到。公开的主题的附加优点将通过在书面描述和其权利要求中特别指出的方法和系统以 及从附图认识到和获得。
[0010] 为了实现这些及其它优点且根据如体现和广泛描述的公开的主题的目的，公开的 主题包括用于检测包含在容器内的液体有益制剂中的颗粒的方法。该方法包括：有选择地 照亮液体有益制剂的至少一部分；从液体有益制剂的照亮部分获得图像；使用数据处理器 分析代表图像的图像数据来获得颗粒浓度；使用数据处理器来测量图像数据的图像强度 值；以及使用数据处理器基于颗粒浓度和测得的图像强度值来确定液体有益制剂的质量水 平。
[0011] 例如且如本文体现那样，有选择地照亮液体有益制剂的一部分可包括：通过对应 于容器的光学元件聚焦光来提供液体有益制剂的照亮部分的无失真图像。有选择照亮液体 有益制剂的部分还可包括：在液体有益制剂的照亮部分中形成照亮的薄片。液体有益制剂 可由具有范围从大约200nm到大约IlOOnm的波长的光来有选择地照亮。
[0012] 在一些实施例中，图像通过或由于来自有益制剂的照亮部分中的颗粒的光散射来 获得。此外或作为备选，液体有益制剂可具有内在荧光，且液体有益制剂可由具有适于引起 液体有益制剂发射出发射波长的荧光的激发波长的光来有选择地照亮。因此，获得图像可 包括：使用对应于发射的荧光的发射波长的滤光器。获得图像还可包括：通过对应于容器 的光学元件来聚焦图像检测器，以提供液体有益制剂的无失真图像。此外或作为备选，获得 图像可包括使用差异图像分析技术，其中第一图像和第二图像从液体有益图像的照亮部分 获得，且然后可从第一图像和第二图像获得差异图像以修正干涉背景。
[0013] 此外且如本文体现的那样，该方法可包括：将图像检测器校准至预定灵敏度。分析 图像数据来获得颗粒浓度因此可使用单个图像帧来执行，且包括计数超过尺寸阈值或强度 阈值的颗粒数目来确定颗粒浓度以及分析颗粒强度分布。对比而言，测量图像数据的图像 强度值可包括：使用数据处理器来确定图像数据的多个像素中的各个像素的像素强度值， 以及使用数据处理器将多个像素的像素强度值组合来确定图像强度值。因此，确定液体有 益制剂的质量可包括：将颗粒浓度与颗粒浓度阈值相比较，以及将图像强度值与图像强度 阈值相比较。颗粒浓度阈值和图像强度阈值可从典型的轮廓获得。该方法还可包括：使用 图像强度值来确定颗粒的平均分子质量，其中使用平均分子质量进一步确定质量水平。因 此，检测可以以高处理量方式在多个容器上执行。
[0014] 公开的主题还包括一种用于检测容器内的液体有益制剂中的颗粒的系统。该系统 包括：构造成用以照亮液体有益制剂的至少一部分的光源、构造成用以从液体有益制剂的 照亮部分获得图像的图像检测器、以及联接到图像检测器上的数据处理器。数据处理器编 程为：从图像检测器分析代表图像的图像数据来获得颗粒浓度；测量图像数据的图像强度 值；以及基于颗粒浓度阈值和测量的图像强度值来确定液体有益制剂的质量水平。该系统 可包括本文所述的任何或所有特征。
[0015] 公开的主题还包括有益治疗产品。有益治疗产品包括：容纳液体有益制剂的容器， 以及包括本文所述的任何特征的用于检测液体有益制剂中的颗粒的系统。
[0016] 本公开内容还包括如由本文所述的检测方法确定的具有预定质量水平的液体有 益制剂。例如，液体有益制剂可包括蛋白质。具体而言，蛋白质可为融合蛋白质，且液体有 益制剂可具有大约0.lmg/ml到大约200mg/ml之间的蛋白质浓度。蛋白质可为抗体，且抗 体可为抗肿瘤坏死因子alpha(TNFci)抗体或其抗原结合段。
[0017] 将理解的是，前述总体描述和随后的详细描述两者是示例性的，且旨在提供要求 保护的公开的主题的进一步阐释。
[0018] 并入且构成本说明书的一部分的附图被包括，以示出和提供所公开主题的进一步 理解。附图与说明书一起用于阐释公开的主题的原理。

【专利附图】

【附图说明】
[0019] 图1为示出根据公开的主题的示范性实施例实施的典型方法的图表。
[0020] 图2A-2B为示出根据本主题的使用光学元件获得图像的结果的示例性图像。
[0021] 图3A-3D为示出根据公开的主题的使用差异图像分析来获得图像的结果的示例 性图像。
[0022] 图4A-4C为示出根据公开的主题的直接成像的结果的示例性图像。
[0023] 图5A-?为示出根据公开的主题的通过颗粒计数来评估样品的示例性图像。
[0024] 图6A-6D为示出根据公开的主题的间接成像的结果的示例性图像。
[0025] 图7为示出根据公开的主题的确定图像强度的示例性图表。
[0026] 图8为示出根据公开的主题的图像强度与浓度之间的关系的示例性图表。
[0027] 图9A-9B为示出分别在未处理的样品和热处理的样品上间接成像的结果的示例 性图像，以用于比较目的。
[0028] 图10为示出图9A-9B的样品的图像强度的示例性图表，以用于比较目的。
[0029] 图11为使用动态光散射技术获得的图9A-9B的样品的典型图表，以用于比较目 的。
[0030] 图12为示出在多个样品上进行间接成像分析的示例性结果的示例性图表，以用 于比较目的。
[0031] 图13为示出根据公开本主题的示范性实施例的与图1的方法一起使用的典型系 统的图表。
[0032] 图14为示出与图1的方法一起使用的系统的进一步细节的示例性图表。

【具体实施方式】
[0033] 现在将详细参照公开的主题的各种示例性实施例，其示例性实施例在附图中示 出。公开的主题的结构和对应操作方法将连同系统的详细描述来描述。
[0034] 本文提供的系统和方法可用于检测多种适合的有益制剂或物质中的任何一种中 的颗粒，如，蛋白质或蛋白质聚集体或任何其它可见或显微镜可见的颗粒。如本文使用的" 液体有益制剂〃或〃有益制剂〃（这里可互换使用）旨在大体上表示针对批准的医学指征 而给予个体（本文也称为使用者或患者）或由个体使用的液体形式的物质或配方（如，药 物治疗、诊断、营养或其它治疗剂）。
[0035] 根据本文公开的主题，一种用于检测容纳在容器内的液体有益制剂中的颗粒的方 法（本文中也称为"检测方法"）大体上包括：有选择地照亮液体有益制剂的至少一部分； 从液体有益制剂的照亮部分获得图像；使用数据处理器分析代表图像的图像数据来获得颗 粒浓度；使用数据处理器来测量图像数据的图像强度值；以及使用颗粒浓度和测量的图像 强度值来确定液体有益制剂的质量水平。
[0036] 附图还示出了各种实施例，且阐释了所有根据公开的主题的各种原理和优点，贯 穿所有单独的视图，相似的附图标记表示相同或功能上类似的元件。出于阐释和图示且并 非限制的目的，图1-14中示出了根据公开的主题的用于检测有益制剂中的颗粒的系统和 方法的示例性实施例。尽管本公开主题针对使用用于检测液体有益制剂中的聚集蛋白质 (例如，TNF抑制剂）的系统和方法进行描述，但本领域的技术人员将认识到的是，公开的主 题不限于示范性实施例。例如，检测方法可用于检测液体有益制剂中的可见或显微镜可见 的任何期望的颗粒，如，污染物或其它非期望的颗粒。此外，检测液体有益制剂中的颗粒的 构件和方法不限于本文描述或绘出的示范性实施例。
[0037] 图1为示出根据公开的主题的示例性方法的图表。在100处，装置和有益制剂容 器准备好用于分析。某些附加步骤(如将图像检测器校准至期望的灵敏度)可首先和/或定 期执行，且在要评估各个新类型的有益制剂时重复进行。对系统的附加调整可包括图像检 测器的位置、光学元件的位置或构造、光源的波长、强度或位置，或本文所述的其它适用的 参数。相比之下，一些步骤可针对待测试的各个有益制剂容器来执行，如，将有益制剂容器 物理地定位成与光源和图像检测器对准。当完成制备用于分析的装置和有益制剂容器的步 骤时，信号可提供至装置或提供至使用者，以表明系统准备好用于测试。
[0038] 在图1的102处，容器中的有益制剂的至少一部分有选择地被照亮。如果需要，则 可分析容器的全部内容物。照亮有益制剂可包括将光源引导至待分析的有益制剂的一部分 处。
[0039] 根据公开的主题的一个方面，有益制剂由照明薄片照亮。照明薄片可由光源形成， 或由光学元件形成。在有益制剂中形成照明薄片可产生可由图像检测器观察到的大致平面 的光场，且可提高照明薄片的区域中的有益制剂的获得图像的对比度。提高图像的对比度 可允许对亚微米大小的颗粒成像，包括使用下文所述的图像分析技术来检测远小于光的波 长的颗粒。在一些实施例中，有选择地照亮有益制剂可包括通过对应于容器的光学元件来 聚焦光。即，光学元件(如，柱形透镜）可设在光源与注射器之间以形成照明薄片，以及与注 射器和图像检测器一致操作来消除由注射器壁的曲率引起的变形。例如，有益制剂容器可 具有扭曲穿过容器的光的焦点的曲率。具有对应于容器的曲率的曲率的光学元件(如透镜） 可引入在光源与容器之间，以抵消容器的曲率以及更好地聚焦穿过容器的光。
[0040] 光源可为照亮容器的任何适合的光源。例如且不限于，光源可为相干光源，如激 光。光源可选择成产生具有特定波长的光。例如且不限于，对于生物产品，光源可提供具有 选自大约200nm到大约IlOOnm的范围中的波长的光。如下文进一步所述，具有大约200nm 到大约400nm的波长的光可适于激发有益制剂的内在荧光。具有大约400nm到大约IlOOnm 的波长的光可适于允许由颗粒进行光散射，其然后可如下文进一步所述那样成像。
[0041] 在图1的104处，获得了来自液体有益制剂的照亮部分的图像。获得的图像可归 因于来自有益制剂的照亮部分中的颗粒的光散射。获得图像可包括将信号发送至图像检测 器来采集图像。在一些情况中，如，如果新型的有益制剂和/或容器被测试，或如果改变了 检测系统的构造，则图像检测器可首先校准至预定灵敏度，且/或具有已知的质量水平的 基准产品。在一些实施例中，获得图像可包括通过对应于容器的光学元件来将图像聚焦在 图像检测器处。例如，有益制剂容器可具有扭曲穿过容器的图像检测器的焦点的曲率。因 此，且如前文所述，具有对应于容器的曲率的曲率的光学元件(如透镜）可引入在图像检测 器与容器之间，以抵消容器的曲率且提供大致没有来自容器的曲率的失真的图像。此外，与 图像检测器光学地耦合的光学元件(如显微镜物镜）可用于获得具有提高的分辨率的有益 制剂的图像。提高图像分辨率可允许使用下文进一步描述的图像分析技术来检测有益制剂 中的颗粒。
[0042] 图2A和2B为通过示例性图像检测器204获得的有益制剂的示例性图像。图2A 示出了在不使用光学元件208的情况下从预先填充的注射器容器206中的有益制剂获得的 图像。图2B示出了在使用光学元件208的情况下从预先填充的注射器容器206中的有益 制剂获得的图像，该图像相比于图2A中的图像相对没有失真。
[0043] 例如且不限于，参考通过获得液体有益制剂的单个静止帧图像来执行检测方法。 然而，将理解的是，如果需要动态分析，则检测方法可通过获得一定时间段内的液体有益制 剂的一系列静止帧图像、动态视频图像或光电检测器信号来执行。此外，尽管检测方法可使 用液体有益制剂的仅选择部分的图像来执行，但该方法同样可适用于预先填充的注射器容 器206的全部内容物或穿过全部内容物。例如，预先填充的注射器容器206可在多个步骤 中平移穿过固定光来获得液体有益制剂的多个图像，且/或来自光源的光可被再引导穿过 容器的选择部分来获得对应的图像。然而，减少获得的图像帧的数目和/或减小待成像的 容器的部分的大小可提高处理量，即，在给定时间内可被测试的容器的数目。因此，高处理 量检测可通过使用液体有益制剂的仅一部分的单个图像帧来执行。
[0044] 此外或作为备选，来自有益制剂的图像可通过使用有益制剂的内在荧光来获得。 在某些有益制剂(例如，生物蛋白质药物）中，由有益制剂中的天然的未改性的氨基酸引起 的内在蛋白荧光的激发可通过利用具有在吸收带内的波长的光来照亮有益制剂而实现。例 如，对于某些TNF抑制剂，吸收带内的波长可在大约200nm到大约330nm的范围内。激发有 益制剂可引起有益制剂发出具有发射波长的荧光，所述发射波长例如在大约290nm到大约 500nm的范围内。其它有益制剂(如内在发荧光的小分子药物)可在大致任何适合的紫外线、 可见光或近红外波长（例如，从大约200nm到大约900nm)下被激发。因此，来自有益制剂 的图像可通过将具有对应于有益制剂的发射波长的波长带的滤光器置于图像检测器的视 线内来获得。
[0045] 使用有益制剂的内在荧光来获得图像还可结合到根据公开的主题的系统中，以提 供校准和调试功能。例如，此外或作为参照图1的100描述的步骤的备选，使用有益制剂的 内在荧光获得的有益制剂的图像可首先和/或定期获得，或在将要评估各个新类型的有益 制剂时获得。图像可被分析来确定成像的颗粒是否实际上为含蛋白质的颗粒而不是例如污 染颗粒、油雾雾珠、气泡或其它非期望的非蛋白质颗粒。此类非期望的颗粒可使用光散射来 成像，但不会出现在使用内在荧光获得的图像中。如果在光散射期间出现此类颗粒，则可调 整系统的某些参数，如，图像检测器的灵敏度或位置、光学元件的位置或构造、光源的波长、 强度或位置，或本文所述的任何其它参数。一旦系统使用内在荧光被校准以确认使用光散 射来成像的颗粒为蛋白质，则可进行使用光散射的检测。
[0046] 此外或作为备选，来自有益制剂的图像可使用差异图像分析技术来获得，其中差 异图像可在有益制剂的两个图像之间被获得。例如，某些样品的图像可具有较强的瑞利散 射背景，这可由相对较高的蛋白质浓度引起。因此，这些图像可具有相对较低的信号背景 t匕，其可能不适合以低浓度存在的颗粒或聚集体的定量检测。从集中的蛋白质单体散射的 光可认作是稳定背景图像。因此，确定差异图像（或〃差异图像分析〃）可减小干涉背景来 提供适于颗粒或聚集体的定量检测的图像。
[0047] 如本文体现那样，出于理解而非限制的目的，为了执行差异图像分析，可连续地获 得样品的照亮部分的第一图像和第二图像。图3A示出了示例性第一图像，且图3B示出了示 例性第二图像。至少部分地由于样品内的颗粒的移动或扩散，相比于第一图像，颗粒可出现 在第二图像中的不同位置。因此，可例如使用可从National Institutes of Health(NIH) 购买的ImageJ软件或类似软件来计算差异图像，以确定第一图像与第二图像之间的差异， 且因此减小存在于第一图像和第二图像中的背景干涉。图3C中示出了从第一图像和第二 图像获得的示例性差异图像。如图3C中所示，减小了背景干涉，且一定数目的颗粒可见。例 如，如图3D中所示，差异图像的黑和白的对比度可增加，以改善颗粒的可见性。因此，且如 出于本文的图示的目的所示，如本文进一步所述的针对图3D的图像执行颗粒计数确定了 示例性差异图像中的总共7个颗粒，其对应于每图像3. 5个颗粒。使用差异图像，本文进一 步描述的图像处理技术可如下文进一步所述那样执行。
[0048] 在图1的106处，处理在104处获得的图像来确定图像的某些特征，由此可确定研 究下的液体有益制剂的特性。根据公开的主题，且如本文体现那样，两个或更多图像处理技 术独立地或组合地在单个图像上被执行。因此，组合两个或更多图像处理技术增大了可使 用检测方法来检测的颗粒尺寸的范围和准确性。例如且不限于，且如本文体现那样，可在图 像中直接地识别大约25nm或更大的颗粒，且本领域的技术人员将认识到颗粒的其它尺寸 可至少部分地基于系统的光学条件和/或成像的样品的种类来成像。
[0049] 直接成像技术(如纳米颗粒成像或其它适合的技术）可在有益制剂的图像上执行。 直接成像可用于获得颗粒浓度。例如且不限于，图像可通过对超过尺寸阈值或强度阈值的 颗粒数目计数以确定颗粒浓度而被评估。计数超过尺寸阈值或强度阈值的颗粒数目可通过 使用一定数目的已知技术来执行。例如，颗粒散射强度可用于评估颗粒质量。因此，可通过 识别超过某些预定颗粒散射强度的颗粒数目和绘出对应图像区域上的颗粒数目来获得颗 粒浓度而生成颗粒强度分布。作为备选，如果超过预定尺寸或强度的颗粒的数目是已知的， 则不需要绘图。用于直接成像的多种适合的算法可用于分析图像和获得颗粒浓度。例如且 不限于，当前可用的软件(如ImageJ)可用于执行这些功能。通过ImageJ可用的各种工具 (如〃最大值"、〃分析颗粒〃和〃直方图"）或其它适合的软件工具可用于执行颗粒识别、 颗粒计数、测量图像强度分布等。附加的工具和软件同样可被使用，且/或根据预计实施方 式来改变。因此，如下文将论述那样，图像中识别的颗粒是否或有多少超过颗粒浓度可用作 确定有益制剂的质量的因素。
[0050] 出于图示而非限制的目的，图4A-4C为根据公开的主题的从系统的典型图像检测 器获得的示例性图像。图4A示出了悬浮在水中的SOnm的颗粒获得的图像。图4B示出了 悬浮在水中的290nm的颗粒。图4C示出了悬浮在水中的500nm的颗粒获得的图像。图像 在相似的照明条件和检测灵敏度下被获得。因此，图4A-4C示出了相对于亚微米颗粒的直 接成像的系统的性能。可如上文所述那样通过获得颗粒浓度的直接成像技术(例如，通过计 算超过尺寸阈值或强度阈值的颗粒的数目）来分析图4A-4C。
[0051] 此外，对于认为具有空间上一致的浓度的样品，颗粒浓度（即，每单位体积的颗粒 的数目）可从如本文所述的溶液的测量区的多个颗粒的分析中得出。因此，一个图像中的 颗粒数目可认作是等于检测体积中的颗粒数目，且检测体积可从照明体积来估计。例如，如 果图像中示出的照明面积为2mm乘2mm，且射束的厚度为0· 1mm，则照明体积可确定为0· 4 微升。作为校准的附加和确认性技术，可使用具有已知颗粒浓度的标准溶液，例如且如本文 体现那样，水中490nm的聚苯乙烯颗粒。作为备选，对于并非认作是空间上一致（即，空间 上不一致的浓度）的溶液，其可为有益的，或甚至是扫描全部溶液所需的。
[0052] 容器中的总颗粒数目（Ntrtal)可通过以下关系式来确定，

【权利要求】
1. 一种用于检测容纳在容器内的液体有益制剂中的颗粒的方法，包括： 有选择地照亮所述液体有益制剂的至少一部分； 从所述液体有益制剂的照亮部分获得图像； 使用数据处理器分析代表所述图像的图像数据，以获得颗粒浓度； 使用所述数据处理器来测量所述图像数据的图像强度值；以及 使用所述数据处理器基于所述颗粒浓度和所测量的图像强度值来确定所述液体有益 制剂的质量水平。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有选择地照亮所述液体有益制剂的部分 包括：通过对应于所述容器的光学元件聚焦光来提供所述液体有益制剂的无失真图像。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有选择地照亮所述液体有益制剂的部分 包括：形成所述液体有益制剂的照亮部分中的照明薄片。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述液体有益制剂由具有范围从大约 200nm到大约llOOnm的波长的光有选择地照亮。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述图像通过从所述液体有益制剂的照 亮部分中的颗粒的光散射来获得。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述液体有益制剂具有内在荧光，以及所 述有益制剂由具有适合引起所述液体有益制剂发射出发射波长的荧光的激发波长的光有 选择地照亮。
7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，获得所述图像包括使用对应于所发射荧 光的发射波长的滤光器。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，获得所述图像包括：通过对应于所述容器 的光学元件将图像聚焦在图像检测器处来提供来自所述液体有益制剂的无失真图像。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，获得所述图像包括： 从所述液体有益制剂的照亮部分采集第一图像和第二图像；以及 在所述第一图像和所述第二图像上使用差异图像分析来获得所述图像。
10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：将图像检测器校准至 预定灵敏度。
11. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，分析所述图像数据来获得颗粒浓度阈值 使用单个图像帧来执行。
12. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，获得所述颗粒浓度包括：计数超过尺寸 阈值的颗粒数目来生成颗粒尺寸分布。
13. 根据权利要求12所述的方法，其特征在于，计数超过尺寸阈值的颗粒数目包括：测 量颗粒散射强度来估计所述颗粒尺寸分布。
14. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，测量所述图像数据的图像强度值包括： 使用所述数据处理器确定所述图像数据的多个像素的各个像素的像素强度值；以及 使用所述数据处理器来组合所述多个像素的像素强度值以确定所述图像强度值。
15. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，确定所述液体有益制剂的质量包括：将 所述颗粒浓度与颗粒浓度阈值相比较。
16. 根据权利要求15所述的方法，其特征在于，确定所述液体有益制剂的质量还包括： 将所述图像强度值与图像强度阈值相比较。
17. 根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述颗粒浓度阈值和所述图像强度阈 值从典型的轮廓获得。
18. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使用所述图像强度值来 确定所述颗粒的平均分子质量，其中使用所述平均分子质量进一步确定所述质量水平。
19. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：如果所述质量水平并 未超过预定质量水平，则向使用者提供所述液体有益制剂不适合的指示。
20. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述检测以高处理量方式在多个容器上 执行。
21. -种用于检测容器内的液体有益制剂中的颗粒的系统，包括： 构造成照亮所述液体有益制剂的至少一部分的光源； 构造成从所述液体有益制剂的照亮部分获得图像的图像检测器；以及 数据处理器，其联接到所述图像检测器上且编程为： 分析代表来自所述图像检测器的图像的图像数据来获得颗粒浓度， 测量所述图像数据的图像强度值，以及 使用所述数据处理器基于所述颗粒浓度和所述测得的图像强度值来确定所述液体有 益制剂的质量水平。
22. -种有益治疗产品，包括： 容纳液体有益制剂的容器； 构造成照亮所述液体有益制剂的至少一部分的光源； 构造成从所述液体有益制剂的照亮部分获得图像的图像检测器；以及 数据处理器，其联接到所述图像检测器上且编程为： 分析代表来自所述图像检测器的图像的图像数据来获得颗粒浓度， 测量所述图像数据的图像强度值，以及 使用所述数据处理器基于所述颗粒浓度和所述测得的图像强度值来确定所述液体有 益制剂的质量水平。
23. -种由如下方法确定的具有预定质量水平的液体有益制剂，所述方法包括： 有选择地照亮所述液体有益制剂的至少一部分； 从所述液体有益制剂的照亮部分获得图像； 使用数据处理器分析代表所述图像的图像数据以获得颗粒浓度； 使用所述数据处理器来测量所述图像数据的图像强度值；以及 使用所述数据处理器基于所述颗粒浓度和所述测得的图像强度值来确定所述液体有 益制剂的质量水平。
24. 根据权利要求23所述的液体有益制剂，其特征在于，所述液体有益制剂包括小分 子。
25. 根据权利要求23所述的液体有益制剂，其特征在于，所述液体有益制剂包括蛋白 质。
26. 根据权利要求25所述的液体有益制剂，其特征在于，所述液体有益制剂具有大约 0? lmg/ml到大约200mg/ml之间的蛋白质浓度。
27. 根据权利要求25所述的液体有益制剂，其特征在于，所述蛋白质为融合蛋白质。
28. 根据权利要求25所述的液体有益制剂，其特征在于，所述蛋白质为抗体。
29. 根据权利要求28所述的液体有益制剂，其特征在于，所述抗体为抗肿瘤坏死因子 alpha (TNF a )抗体或其抗原结合段。
【文档编号】G01N21/51GK104487816SQ201380039409
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年5月23日 优先权日:2012年5月24日
【发明者】马塔尤施 E., 王杰 申请人:艾伯维公司