W至少部分地基于从怀孕个体取得的生物样本中生物化 学标记视黄醇结合蛋白4(RBP4)的量来确定。当根据本文所描述的方法确定先兆子痛（包 括早发型先兆子痛和重度先兆子痛中的一或两者）的风险时，也可W使用额外生物化学标 记、生物物理学标记、母体历史参数、母体人口统计学参数和/或母体生物物理学测量值。
[0033] 如在实例1中所描述的，进行临床人群的统计分析，掲示生物化学标记RBP4对于 确定先兆子痛（包括早发型先兆子痛和重度先兆子痛中的一或两者）明显有效，并且具有 临床上可接受的检测率和假阳性率。如本文所用，"％检测"是W百分比表示的具有阳性结 果的受感染（例如先兆子痛阳性）个体的比例。"％假阳性"是W百分比表示的具有阳性结 果的未感染个体的比例。标记或其组合的预测能力通常W给定假阳性率情况下的检测率来 表不。
[0034] 为了改进风险评估，在一些实施方案中，可W与个体生物化学标记水平的评估组 合考虑多种风险相关因素。举例来说，用于预测患有或出现先兆子痛（包括早发型先兆子 痛和重度先兆子痛中的一或两者）的风险的算法可W设及额外生物化学标记、患者历史参 数、患者人口统计学参数和/或患者生物物理学测量值中的一或多者。在一些实例中，患者 历史参数可W包括产次（parity)、多次怀孕、吸烟史、过往医学病状、和家族妊娠期和/或2 型糖尿病史。在一些实例中，患者人口统计学参数可W包括年龄、种族、目前药物治疗和素 食主义。在一些实例中，患者生物物理学测量值可W包括重量、身体质量指数度MI)、血压、 屯、跳速率、胆固醇水平、甘油=醋水平、医学病状（例如代谢症候群、膜岛素抗性、动脉粥样 硬化、肾病、屯、脏病、狼疮、类风湿性关节炎、高血糖症、血脂异常）和孕龄。
[0035] 在一些实施方案中，为了改进先兆子痛（包括早发型先兆子痛和重度先兆子痛中 的一或两者）的风险评估，所述风险评估可W进一步部分地基于从怀孕个体取得的生物样 本中生物化学标记胎盘生长因子（P1GF)、P选择素（例如P选择素、可溶性P选择素（sP选 择素））、怀孕相关血浆蛋白A(冠毛素1，PAPP-A)、a-胎儿蛋白（AF巧和可溶性肿瘤坏死 因子受体l(sTNFRl)的量来确定。待用于临床或其它实验室环境（1油oratorysetting) 中的额外生物化学标记的特定组合的选择（例如选自PIGF、sP选择素、P选择素、PAPP-A、 AFP和sTNFRl)可W取决于多种实际考虑因素，包括在特定环境中可获得的医学设备和生 物化学标记测试试剂。
[0036] 如本文所用，术语"先兆子痛"是指怀孕个体中W高血压和尿液中蛋白质为特征的 病状。术语"早发型先兆子痛"是指导致在妊娠期第34周之前分娩的先兆子痛病状。术 语"重度先兆子痛"是指基于W下症状/诊断判据的先兆子痛病状，所述症状/诊断判据包 括例如高血压、蛋白尿、较高肝酶、较高血清肌酢、较低血小板计数、突然重量增加、水肿、头 痛、头晕、视力受损、畏光、反射过强、腹痛、尿排出量减少、恶屯、和呕吐。术语"重度早发型先 兆子痛"是指怀孕个体的病状满足"早发型先兆子痛"的特征和"重度先兆子痛"的特征两 者。
[0037] 在使用如本文所描述的方法确定怀孕个体具有增加的出现先兆子痛（包括早发 型先兆子痛和重度先兆子痛中的一或两者）的风险的情况下，所述个体可W从卫生保健提 供者接受治疗或生活方式建议。举例来说，卫生保健提供者可W开出药物治疗处方，所述 药物治疗处方包括W下中的一或多者：抗高血压药（例如甲基多己（methyldopa)、拉贝洛 尔（1油etalol)、巧通道阻断剂）、皮质类固醇（例如倍他米松化etamethasone)、地塞米 松（dexamethasone))、抗血小板药物（例如阿司匹林）或抗惊厥药（例如硫酸儀、阱献嗦 (hy化alazine))。另外或替代性地，卫生保健提供者可W推荐饮食、身体活动水平或邸床休 息的变化。
[0038] 实例1描述先兆子痛（包括早发型先兆子痛和重度先兆子痛中的一或两者）的风 险可W使用生物化学标记RBP4,使用在怀孕早期（例如妊娠最多14周）内采集的血液样本 来确定。因此，用于检测先兆子痛（包括早发型先兆子痛和重度先兆子痛中的一或两者）的 方法中，可W在约9与37周妊娠（包括第9周和第37周）之间，包括在约9与14周（包括 第9周和第14周）之间，并且更一般而言在约14周之前，在约9周后的妊娠早期内，在妊 娠中期内和在妊娠晚期内采集样本。尽管从公共健康角度看，较早的测试常是有益的策略， 但应理解样本采集有时可能受实际考虑因素影响，例如女性将其对卫生保健提供者的拜访 时间延迟到相对较晚的妊娠周。
[0039] 在某些情形中，可W在超过一个场合下从怀孕个体采集生物样本，例如当她的风 险评估得分由于先验风险、呈现症状和/或其它因素而需要监测先兆子痛（包括早发型先 兆子痛和重度先兆子痛中的一或两者）的出现时。如果需要，生物化学标记的测试可W在 家庭环境化omesetting)中进行，例如通过使用家用的试纸生物化学测试形式和用于解释 结果的个人计算装置。
[0040] 用于确定怀孕个体中先兆子痛（包括早发型先兆子痛和重度先兆子痛中的一或 两者）风险的方法设及测定生物化学标记RBP4的量。
[0041] 用于确定怀孕个体中先兆子痛（包括早发型先兆子痛和重度先兆子痛中的一或 两者）风险的方法设及使用来自所述怀孕个体的生物样本。生物样本可w是含有所选择的 生物化学标记的任何体液或组织样本。实例1描述使用血清形式的母体血液。生物样本的 选择常常可W取决于在特定临床实验室中可获得的用于测试生物化学标记量的分析形式。 举例来说，一些分析形式缺乏分析全血所需的敏感性，使得临床实验室选择测试血液的一 部分（例如血清）或使用干血。适用于本文所描述的方法的例示性生物样本包括血液、纯 化的血液制品（例如血清、血浆等）、尿液、羊膜液、绒毛膜绒毛活检、胎盘活检和子宫颈阴 道液。存在于生物样本中的生物化学标记量可W使用适合于测量生物样本中蛋白质的任何 分析形式来测定。常用于此目的的分析形式是免疫分析，包括例如酶免疫分析巧IA)，例如 酶倍增免疫分析技术（EM口)、酶联免疫吸附分析巧LISA)、IgM抗体捕获化ISA(MACELISA) 和微粒酶免疫分析（MEIA);毛细管电泳免疫分析（CEIA);放射免疫分析巧lA);免疫放射 分析（IRMA);巧光偏振免疫分析（FPIA);解离增强型铜系巧光免疫分析值ELFIA)和化学 发光分析（CL)。存在于生物样本中的生物化学标记量也可W通过质谱，例如通过使用标记 或未标记蛋白质的相对或绝对定量质谱来测量。
[0042] 为了确定生物化学标记量是大于还是小于正常，测定存在于来自相关人群母体生 物样本中的正常生物化学标记量。相关人群可W基于可能影响正常（未感染）生物化学标 记量的任何特征来界定。为了确定先兆子痛（包括早发型先兆子痛和重度先兆子痛中的一 或两者）的风险，相关人群可W基于较低先兆子痛风险来建立。一旦正常生物化学标记量 已知，那么可W使用标准统计学方法来比较所测定（determine)的生物化学标记量并且确 定（determine)差异的显著性。当在所测定的生物化学标记量与正常生物化学标记量之间 存在统计显著的差异时，测试个体将出现先兆子痛（包括早发型先兆子痛和重度先兆子痛 中的一或两者）的风险明显。
[0043] 怀孕个体出现先兆子痛（包括早发型先兆子痛和重度先兆子痛中的一或两者） 的风险可W使用基于在患者人群研究中所采集的临床数据的统计分析来由生物化学标记 量确定。实例1展示来自此类研究的结果。存在多种用于组合表征怀孕个体的参数（例 如生物化学标记量）W获得风险估计值的统计学方法。似然法（帕洛玛基（Palomaki) 和黑德化addow)，1987)和线性判别函数法（诺加德-佩德森等人临床遗传学（Clin. Genet.) 37, 35-43 (1990))常用于此目的。似然法的基本原理是一个参数（例如生物化学标 记量）对于'未感染'和'受感染'组的人群分布是已知的。因此，对于任何给定参数（例如 标记量），可W计算'未感染'和'受感染'组的成员似然性。似然性计算为基于人群平均值 和标准差的参数高斯高度（Gaussianhei曲t)。'似然比'是使用'未感染'和'受感染'人 群参数计算的高度的比率，并且是相对于先前风险患有病症的风险增加的表示。
[0044] W下是根据本文所描述的方法确定风险的概述。在目前的染色体异常筛选实践 中，将生物化学标记值相对于平滑的中值进行比较W产生调整的中值倍数（MoM)值，W使 例如分析、妊娠、母体重量、产次、吸烟状态等等的因素标准化。举例来说，运么做是因为个 体身体中的生物化学标记量随妊娠而变化，为了计算风险，将生物化学标记值调整为不受 孕龄影响。样本的MoM值是生物化学标记值与相同孕龄下的人群中值（或其它参数）的比 率。确定'未感染'和'受感染'人群参数的生物化学标记结果的高斯高度。确定'未感染' 曲线上高度与'受感染'曲线上高度的比率。将先前机率乘W此比率。
[0045] 在一些实施方案中，为了改进对怀孕个体患有或出现先兆子痛（包括早发型先兆 子痛和重度先兆子痛中的一或两者）的风险的鉴别，除RBP4之外，还测试生物样本的至少 一种其它生物化学标记（例如选自P1GF、P选择素、PAPP-A、AFP和sTNFRl)。在概念上，使 用两种或两种W上生物化学标记计算风险需要首先对生物化学标记中的每一者定义个体 似然比（首先针对一或多种因素，例如一或多种生物物理学标记、母体的历史参数、母体人 口统计学参数和/或母体生物物理学测量值进行校正）并且随后将其组合（例如相乘）在 一起。在一些实施方案中，在计算中引入额外因子W考虑所述两种或两种W上个体生物化 学标记的信息重叠程度（相关性）。举例来说，r值可W用于表示在参数之间的相关性，例 如我们的两种个体生物化学标记的实例。
[0046] 如在实例1中所描述的，进行临床数据（包括生物化学标记RBP4量）的统计学分 析W确定怀孕个体出现先兆子痛（包括早发型先兆子痛和重度先兆子痛中的一或两者）的 风险。根据实例1，对于生物化学标记RBP4,相对于早发型先兆子痛、重度先兆子痛和重度 早发型先兆子痛中的每一者计算MoM。随后基于每一个样本的包括孕龄、患者重量和吸烟状 态的参数来调整MoM。
[0047] 转向图5,流程图图解说明用于使用生物标记水平测量值来确定怀孕个体中先兆 子痛（包括早发型先兆子痛和重度先兆子痛中的一或两者）的风险预测的实例方法500。 举例来说，所述方法500可W按适用于先兆子痛生物化学标记测试的软件算法（例如与先 兆子痛诊断测试试剂盒一起包装和/或捆绑）的形式提供。
[0048] 在一些实施方案中，所述方法500W从生物样本获得一或多种对应于生物化学标 记RBP4的生物标记水平的测量值开始巧02)。测量值可W相关于上文所描述的用于测量血 液样本（例如血浆样本或血清样本）中RBP4水平的方法而获得。举例来说，血液样本可W 在怀孕早期期间采集。在一些实施方案中，临床医生或其它医学专业人员将测量值输入到 用于鉴别怀孕个体患有或出现先兆子痛（包括早发型先兆子痛和重度先兆子痛中的一或 两者）的风险的软件应用程序的图形用户接口对话框中。举例来说，图形用户接口对话框 可W包括一或多个下拉菜单、数据输入框、单选按钮、复选框等等，其用于输入与生物标记 水平有关的测量值W及在一些实施例中，关于怀孕个体的信息。
[0049] 在一些实施方案中，对于一或多种额外生物标记（包括P1GF、P选择素、PA