治疗和/或预防粘膜炎的方法和组合物的制作方法
【专利说明】治疗和/或预防粘膜炎的方法和组合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请根据35U.S.C.§119(e)，要求2013年9月30日提交的美国临时申请61/884， 856的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。 发明领域
[0003] 本公开内容设及治疗和/或预防粘膜炎的方法，其包括对有此需要的个体施用有 效量的至少一种选自W下的化合物:E-选择素括抗剂、E-选择素括抗剂的药物可接受的盐、 E-选择素括抗剂的前药和E-选择素括抗剂的前药的药物可接受的盐，W及包含至少一种此 类化合物的组合物。
[0004] 发明背景
[0005] 粘膜炎是严重的并且经常非常疼痛的病症，其包括黏膜的炎症和溃瘍，例如胃肠 道、口腔和口咽腔，W及膀脫、耳朵、鼻、眼、阴道和直肠黏膜。其经常作为抗肿瘤治疗，例如 化学治疗和/或放射治疗，的并发症出现。此类疗法的目标是杀死快速分裂的癌症细胞;不 幸的是，其他细胞也可W被治疗杀死，包括黏膜的上皮细胞，运可W导致粘膜炎。
[0006] 虽然粘膜炎的总频率，W及其严重程度，取决于包括例如化学治疗方案的因素和 取决于治疗模式，但据信所有正接受治疗的癌症患者中大约一半患有一定程度的粘膜炎。 粘膜炎被认为发生在，例如，几乎所有对头颈部肿瘤进行放射治疗的患者，所有沿着胃肠道 接受放射的患者，W及大约40%的那些因为其他部位的肿瘤（例如，白血病或淋己瘤)经历 放射治疗和/或化学治疗的患者。据信，其还在为了，例如为干细胞或骨髓移植做准备的骨 髓细胞清除的目的接受高剂量化学治疗和/或放射的患者中非常流行。
[0007] 粘膜炎可W对癌症患者的生活质量造成不利影响。患者可能经历疼痛、红斑和/或 可W引起说话、进食和吞咽困难的深度、弥漫性溃瘍。患者还可能经历恶屯、和/或肠胃炎。严 重的粘膜炎可W导致对胃肠外营养物的需要或住院治疗或导致癌症治疗的中断、治疗剂量 的变化和/或改变至不同的治疗模式。
[000引粘膜炎还可W伴有发烧和感染的严重风险，因为它可W导致口腔黏膜和胃肠道的 其他保护层(protective lining)的破损。消化道和胃肠道寄居有大量的微生物，并且黏膜 损伤可W为细菌提供侵入口户。
[0009]目前对于粘膜炎的治疗大多是减轻的，包括施用抗生素、抗真菌剂或抗炎药剂，结 合包含调节创伤愈合和预防感染的化合物的局部治疗。但是存在被批准用于治疗粘膜炎的 单个药物帕利夫明（palifermin)。然而，它仅被批准用于患者的有限子集中。（参见 Kepivance Presc;r;Lbing Information,05/2013修订）。因此，存在对治疗和/或预防粘膜炎 的其他疗法的需要。
[001日]发明概述
[ocm]本申请公开了选自E-选择素括抗剂、E-选择素括抗剂的药物可接受的盐、E-选择 素括抗剂的前药和E-选择素括抗剂的前药的药物可接受的盐的化合物，W及包含至少一种 可W治疗和/或预防粘膜炎的此类化合物的药物组合物。
[0012] 在一些实施方案中，本公开内容设及用于治疗和/或预防粘膜炎的方法，其包括对 有此需要的个体施用有效量的至少一种选自W下的化合物:式(I)的E-选择素括抗剂：
[0013]
[0014] 式（I)的E-选择素括抗剂的药物可接受的盐、式（I)的E-选择素括抗剂的前药，W 及式(I)的E-选择素括抗剂的前药的药物可接受的盐，
[0015] 其中
[0016] R1选自Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基；
[0017] r2选自 H、-M 和-L-M;
[001引 R3选自Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基；
[0019 ] R4选自-OH和-NZV，其中Z哺Z2独立地选自Η、打-偏基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代 烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基，Zl和Z2可W是相同的或不同的，其中Zl和Z2可W连接在 一起W形成环；
[0020] R5选自C3-8环烷基；
[0021] R6选自-OH、Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘 基；
[00剖 R7选自-C出0H、Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代 烘基；
[002；3] R8选自Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基； [0024] L选自连接基团；W及
[002引 Μ是非糖模拟物部分，其选自聚乙二醇、嚷挫基、色締基，-C(=0)NH(C出)1-4畑2、Ci-8 烷基和-C ( = 0) ΟΥ，其中Y选自Ci-4烷基、C2-4締基和C2-4烘基。
[0026] 如本文所使用，"式(I)的化合物"包括式(I)的E-选择素括抗剂、式(I)的E-选择素 括抗剂的药物可接受的盐、式（I)的E-选择素括抗剂的前药，W及式（I)的E-选择素括抗剂 的前药的药物可接受的盐。
[0027] 在一些实施方案中，本公开内容设及治疗和/或预防粘膜炎的方法，其包括对有此 需要的个体施用包含有效量的至少一种式（I)的化合物和任选地至少一种药物可接受的成 分。
[0028] 在一些实施方案中，本公开内容设及至少一种式（1)的化合物在制备用于治疗和/ 或预防粘膜炎的药物中的用途。
[0029] 附图简述
[0030] 图1(图ΙΑ、图IB、图1C和图ID)是说明本文公开的至少一种化合物的实施方案(化 合物25)的合成的示意图。
[0031] 图2是说明本文公开的至少一种化合物的实施方案的合成的示意图。
[0032] 图3说明了在化学治疗后，用示例性E-选择素括抗剂一-化合物25对小肠重量(炎 症的量度)的影响。
[0033] 图4说明了在放射治疗后，用示例性E-选择素括抗剂一一化合物25对肠的巨隧细 胞浸润的影响。
[0034] 发明详述
[0035] 本文公开了用于治疗和/或预防（即，W统计上、生物学上或临床上显著的方式减 少、抑制和/或降低发生的可能性)粘膜炎的方法，包括在胃肠道、口腔和口咽腔，W及膀脫、 耳、鼻、眼、阴道和直肠黏膜中的粘膜炎，所述方法使用至少一种选自W下的化合物:E-选择 素括抗剂、E-选择素括抗剂的药物可接受的盐、E-选择素括抗剂的前药和E-选择素括抗剂 的前药的药物可接受的盐的，或包含此类化合物的药物组合物。
[0036] 在一些实施方案中，本公开内容设及用于治疗和/或预防粘膜炎的方法，其包括对 有此需要的个体施用至少一种式(I)的化合物：
[0037]
[003引其中各个R1、R2、R3、R4、r5、r6、R哺r8具有本文所述的定义。
[0039] 在一些实施方案中，本公开内容设及治疗和/或预防粘膜炎的方法，其包括对有此 需要的个体施用至少一种式(I)的化合物，
[0040] 其中
[OOW R1选自Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基； [0042] r2选自 H、-M 和-L-M;
[00创 R3选自Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基；
[0044] R4选自-OH和-NZiZ2，其中Zi和Z2独立地选自Η、。-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代 烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基，Zl和Z2可W是相同的或不同的，其中Zl和Z2可W连接在 一起W形成环；
[0045] r5选自C3-8环烷基；
[0046] R6选自-OH、Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘 基；
[0047] R7选自-C出0H、Ci-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代 烘基；
[004引 R8选自Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基；
[00例 L选自连接基团；W及
[0050] Μ是非糖模拟物部分，其选自聚乙二醇、嚷挫基、色締基，-C(=0)NH(C出)1-4畑2、Ci-8 烷基和-C ( = 0) ΟΥ，其中Y选自Ci-4烷基、C2-4締基和C2-4烘基。
[0051] 在一些实施方案中，至少一种式（I)的化合物选自其中1?1、护、护、护和护中的至少一 个选自Cl-8面代烷基的化合物。
[0化^ 在一些实施方案中，至少一种式（I)的化合物选自其中R3、R6、R哺R 8中的至少一个 选自Cl-8面代烷基的化合物。
[0化3] 在一些实施方案中，至少一种式（I)的化合物选自其中1?1、护、护、护和护中的至少两 个选自Cl-8面代烷基的化合物。
[0054] 在一些实施方案中，至少一种式(I)的化合物选自其中R2选自-L-M的化合物。
[0055] 在一些实施方案中，至少一种式（I)的化合物选自其中1?1、护、护、护和护中的至少一 个选自Cl-8面代烷基，W及R2选自-的化合物。
[0056] 在一些实施方案中，至少一种式（1)的化合物选自其中各个Cl-8面代烷基独立地选 自-CH2X、-CH2- ( C此)m-C出 X、-CHX2、-C出-(C出)m-CHX2、-CX3和-C出-(C此)m-CX3基团的化合物， 其中各个m独立地选自1至6的整数并且各个X独立地选自F、C1、化和I。在一些实施方案中， 至少一种式（1)的化合物选自其中至少一个Cl-8面代烷基选自C此X、-CH拉和-0(3基团的化合 物。在一些实施方案中，X是F。
[0057] 在一些实施方案中，至少一种式（1)的化合物选自其中Ri选自扣-偏基、C2-8締基、 C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基的化合物。在一些实施方案中，Rl选自 Cl-8烷基和Cl-8面代烷基。在一些实施方案中，R1选自Cl-3烷基和Cl-3面代烷基。
[0化引在一些实施方案中，至少一种式（I)的化合物选自其中Rl选自甲基（-C出）、乙基 (C出C出）、-肌和-CHF2的化合物。在一些实施方案中，Rl选自甲基(-C出)和-CHF2。
[0059] 在一些实施方案中，至少一种式（I)的化合物选自其中R2选自H、-M和-L-M的化合 物，其中Μ选自。-8烷基、-C(=0)NH(C此）i-4N此、聚乙二醇(PEG)、嚷挫基、色締基和-C(=0) ΟΥ，其中Y选自C1-4烷基、C2-4締基和C2-4烘基。
[0060] 在一些实施方案中，至少一种式(I)的化合物选自其中R2选自-Μ和-的化合物， 其中Μ是聚乙二醇。在一些实施方案中，R2是-C(=0)NH(C出)2N出。在一些实施方案中，当R2选 自-M和-L-M时，运些部分给化合物提供例如增强的生物利用率、期望的药物代谢动力学、改 善的稳定性等有益的或改善的特性，并且是非免疫原性的。本文所述的其他示例性非糖模 拟物部分包括嚷挫基和色締基杂芳基，例如4-甲基嚷挫基和7-径基-2H-色締-2-酷-基。在 一些实施方案中，R2是H。
[0061] R2可W直接地或通过连接基团附接至式（I)的化合物的糖模拟物部分。连接基团 (L)是本领域普通技术人员公知的。在一些实施方案中，L选自-C(=0)NH(C出）i-4NHC( = 0)-。在一些实施方案中，L选自-C(=0)NH(CH2)NHC(=0)-和-C(=0)NH(C 出）2N 肥（=0)-。在 一些实施方案中，L选自-C(=0)NH(C此)i-4NHC(=0)(C此)1-4。在一些实施方案中，L选自-C (=0)NH(CH2)N肥（=0)-C此和-C(=0)NH(CH2)2N肥（=0)-(C出)2。连接基团还包括那些在本 领域被称为"点击化学"连接的基团（参见，例如，Brik等人，化em. Bio.化em. 2003，4，1246; He 1ms等人，J.Am.Qiem.Soc.2004,126,1 5020;Lober等人，Org丄ett. 2003,5,1753;Moses 等人，Chem.Soc.Rev 2007,36,1249-1262)。在国际申请公开号W02007/02850中描述了L的 其他非限制性实例。
[0062] 在一些实施方案中，连接基团选自
[0063]
[006引 在一些实施方案中，连接基团选自-C(=0)-NH-(C出）2-NH-、-CH2-NH-C出-和-c( = 0)-畑-师-。
[0069] 在一些实施方案中，至少一种式（1)的化合物选自其中R3选自扣-偏基、C2-8締基、 C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基的化合物。在一些实施方案中，R3选自 Cl-8烷基和Cl-8面代烷基。在一些实施方案中，R3选自Cl-3烷基和Cl-3面代烷基。在一些实施方 案中，R3选自-C曲（甲基）、-C此-C曲（乙基）、-CF3和-CHF2。在一些实施方案中，R3选自甲基和 Ξ氣甲基。
[0070] 在一些实施方案中，至少一种式（I)的化合物选自其中R4选自-OH和-NZiZ2的化合 物，其中Zl和Z2独立地选自Η、Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8 面代烘基，zi和Z2可W是相同的或不同的，其中zi和Z2可W连接在一起形成环。当zi和Z 2连接 在一起形成环时，该环是其中一个或多个杂原子是N的杂环。在一些实施方案中，R4选自-OH 和-NZiZ2,其中Zi和Z2独立地选自Η和Ci-8烷基，Zi和Z2可W是相同的或不同的。在一些实施方 案中，-版皆是-N(C出)2。
[0071]在一些实施方案中，至少一种式(I)的化合物选自其中R5选自C3-8环烷基（即，环丙 基、环下基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基）的化合物。在一些实施方案中，R5选自C3-6环 烷基（即，环丙基、环下基、环戊基或环己基）。在一些实施方案中，R5是环己基。
[00巧在一些实施方案中，至少一种式（I)的化合物选自其中R6选自-OH、&-偏基、C2-8締 基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基的化合物。在一些实施方案中，R6 是-OH。
[007；3] 在一些实施方案中，至少一种式（I)的化合物选自其中护选自-C出0H、Ci-8烷基、