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[017引表征糖模拟物化合物的方法
[0176] 本文所述的糖模拟物化合物的生物活性可W，例如通过进行本领域常规使用的和 本文所述的或本领域的至少一项体外和/或体内研究测定。体外测定包括但不限于结合测 定、免疫测定、竞争性结合测定和基于细胞的活性测定。
[0177] 抑制测定可^用于筛选E-选择素的掉抗剂。例如，可W进行测定^表征本文所述 的化合物抑制（即，W统计上或生物学上显著的方式降化、阻断、减少或防止)E-选择素与 sLea或sLeX的相互作用的能力。抑制测定可W是竞争性结合测定，其允许测定IC5G的值。例 如，可^将目-选择素/Ig嵌合体固定在基质（例如，多孔板，其可^由聚合物，例如聚苯乙締 制备;试管等)上;可^添加组合物W降化非特异性结合(例如，包含脱脂奶粉或牛血清白蛋 白或本领域技术人员常规使用的其他封闭缓冲液的组合物）；固定的E-选择素可W在包含 报告基团的sLea的存在下，在足W允许sLea结合至固定的E-选择素的条件和时间下与候选 化合物接触;可W洗涂固定的E-选择素;并且可W检测结合至固定的E-选择素的sLea的量。 本领域普通技术人员可W容易地并且常规地完成此类步骤的变化。
[0178] 特定测定的条件包括溫度、缓冲液(包括盐、阳离子、培养基），W及维持用于测定 的任何细胞的完整性的其他组分，W及所述化合物，运是本领域普通技术人员熟悉的和/或 可W容易地测定的。本领域普通技术人员还容易理解，当进行本文所述的体外方法和体内 方法时，可W设计和包括合适的对照。
[0179] 通过至少一种测定和本文所述的和本领域的技术表征的化合物的来源可W是从 已经用化合物治疗的个体获得的生物样品。可W用于测定的细胞还可W在生物样品中提 供。"生物样品"可W包括来自个体的样品，W及可W是血液样品（可W由其制备血清或血 浆）、活检标本、一种或多种体液(例如，肺灌洗液、腹水、黏膜洗液、滑膜液、尿液）、骨髓、淋 己结、组织外植体、器官培养或来自个体或生物来源的任何其他组织或细胞制剂。生物样品 还可W包括其中形态完整性或物理状态已经被破坏的组织或细胞制剂，所述破坏例如，通 过解剖、解离、溶解、分级分离、均质化、生化或化学提取、粉碎、冻干、超声或用于处理衍生 自个体或生物来源的样品的任何其他手段。在一些实施方案中，个体或生物来源可W是人 或非人动物，原代细胞培养物(例如，免疫细胞），或易于培养的细胞系，包括但不限于可能 包含染色体整合的或附加体重组的核酸序列的遗传工程细胞系、永生化或可永生化的细胞 系、体细胞杂种细胞系、分化或可分化的细胞系、转化细胞系等。
[0180] 如本文所述，用于表征E-选择素括抗剂的方法包括动物模型研究。本领域使用的 液体癌症的动物模型的非限制性实例包括多发性骨髓瘤（参见，例如，DeWeerdt，化ture 480：S38-S39(15December 2011)doi：10.1038/480S38a；Published online HDecember 201 l;Mitsiades 等人，Clin. Cancer Res. 2009 15:1210021 (2009));急性骨髓性白血病 (AML) (Zuber等人，Genes Dev. 2009Apri 1 1; 23 (7): 877-889)。本领域普通技术人员已经使 用急性淋己母细胞性白血病(A化)的动物模型超过二十年。实体瘤癌症的许多示例性动物 模型是常规使用的并且是本领域普通技术人员公知的。
[018。治疗和/或预防疾病、病症或病况的方法
[0182] 本公开内容的化合物和包含至少一种此类化合物的药物组合物可W用于预防 (即，降低发生或复发的可能性)和/或治疗粘膜炎的方法中。
[0183] 如医学领域普通技术人员所理解，术语"治疗（treat)"和"治疗（treatment)"包括 个体（即，患者、个人）的疾病、病症或病况的医学管理（参见，例如，Stedman's Medical Dictionary)。大体而言，适当的剂量和治疗方案W足W提供治疗性和/或预防性效果的量 提供本公开内容的化合物中的至少一种。对于治疗性治疗和预防性或预防的措施，治疗性 和/或预防性效果包括，例如，改善的临床结果，其中目标是预防或减慢或延缓(减轻)不期 望的生理改变或病症，或预防或减慢或延缓(减轻)此类病症的扩展或严重程度。如本文所 述，来自治疗个体的有益的或期望的临床结果包括，但不限于，由待治疗的疾病、病况或病 症导致的或与待治疗的疾病、病况或病症相关的症状的减退、减轻或缓解;减少症状的发 生;改善生活质量;更长的无病状态（即，减少个体将呈现基于其做出疾病诊断的症状的可 能性或倾向）；疾病范围的减小;稳定的（即，不恶化)疾病状态、疾病进展的延迟或减慢、疾 病状态的改善或减轻；w及缓解(无论是部分还是全部），无论是可检测的还是不可检测的； 和/或总存活率。"治疗"可W包括当与如果个体不接受治疗的预期生存相比延长生存。需要 治疗的个体包括已经患有粘膜炎的那些个体W及易患粘膜炎或处于发生粘膜炎的风险中 的个体，W及其中粘膜炎待预防（即，减少疾病、病症或病况发生的可能性)的那些个体。
[0184] 在本文所述方法的一些实施方案中，个体是人。在本文所述方法的一些实施方案 中，个体是非人动物。如本文所述的需要治疗的个体可W表现出至少一种粘膜炎的症状或 后遗症或可W处于发生粘膜炎的风险中。可W治疗的非人动物包括哺乳动物，例如，非人灵 长类(例如，猴、黑猩猩、大猩猩等）、晒齿动物(例如，大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、雪貂、兔）、兔类 动物、猪(例如，猪、小猪）、马科动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物，W及其他家畜、农畜和 动物园动物。
[0185] 本公开内容的化合物在治疗和/或预防粘膜炎中的效果可W由医学和临床领域普 通技术人员容易地测定。医学和临床领域普通技术人员还可W容易地进行确定和调整适当 的给药方案(例如，调整每剂中化合物的量和/或剂量次数和给药频率）。诊断方法的一种或 任何组合，包括临床症状的物理检查、评估和监控，W及分析测试和本文所述的方法的性 能，可W用于监控个体的健康状态。
[0186] 另外，至少一种本公开内容的化合物或包含至少一种此类化合物的药物组合物可 W与一种或多种其他治疗方法结合施用，例如，用于降低治疗的毒性。例如，可W施用至少 一种缓解剂W抵消（至少部分地)治疗(例如，抗癌治疗）的副作用。促进恢复或抵消施用抗 生素或皮质类固醇的副作用的药剂(化学的或生物的）是此类缓解剂的实例。至少一种本文 所述的E-选择素括抗剂可W在施用至少一种其它抗癌剂或至少一种减缓剂之前、之后或同 时施用，W降低治疗的副作用。当同时施用时，该组合可W从单容器或两个(或多个)单独的 容器施用。
[0187] 药物组合物和使用药物组合物的方法
[0188] 本文也提供包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，药物 组合物还包含至少一种药物可接受的成分。
[0189] 在药物剂型中，任何一种或多种或本公开内容的化合物可药学上可接受的衍 生物(例如盐）的形式施用，和/或它/它们也可W单独使用和/或与其他药物活性化合物的 适当的缔合，W及组合使用。
[0190] 有效量或治疗有效量是指本公开内容的化合物或包含至少一种此类化合物的组 合物，当作为单剂量或作为系列剂量的一部分向个体施用时，有效地产生至少一种治疗效 果的量。通常可W使用实验模型和/或临床试验测定最佳剂量。本文所述的每种治疗(包括 当为了预防性效果施用时）的临床前和临床研究的设计和执行完全在相关领域的普通技术 人员的范围内。治疗的最佳剂量可能取决于个体的身体质量、重量和/或血容量。大体而言， 存在于一剂中的至少一种如本文所述的式（1)的化合物的量，可W在每kg个体重量约0. Ο?μ g至约lOOOyg的范围内。在一些实施方案中，可W使用足W提供有效治疗的最小剂量。通常 可W使用适合于正在接受治疗或预防的疾病或病况的测定监控个体的治疗效果，所述测定 将是本领域普通技术人员熟悉的和本文所述的。可W通过测定生物液中化合物(或化合物 的代谢物）的水平监控向个体施用的化合物的水平，所述生物液例如，血液、血液组分（例 如，血清）中，和/或尿液中，和/或来自个体的其他生物样品。本领域实施的检测化合物或其 代谢物的任何方法，可w用于测量在治疗方案的过程中化合物的水平。
[0191 ]本文所述的化合物的剂量可能取决于个体的病况，即，疾病的阶段、由疾病导致的 症状的严重程度、一般健康状态，W及年龄、性别和重量，W及对医学领域普通技术人员来 说显而易见的其他因素。类似地，可W根据医学领域普通技术人员理解的参数测定治疗疾 病或病症的治疗剂量。
[0192] 可如医学领域普通技术人员确定的适合于待治疗的疾病或病症的任何方式 施用药物组合物。适当的剂量和合适的持续时间和施用频率将由如本文所述的此类因素确 定，此类因素包括患者的病况、患者的疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式，W及 施用的方法。大体而言，适当的剂量(或有效剂量)和治疗方案W足W提供治疗性和/或预防 性效果(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全的或部分的缓解，或更长的无病和/或总 存活率，或症状严重程度的减轻或W上详述的其他效果)的量提供本文所述的药物组合物。
[0193] 本文所述的药物组合物可W通过有效地递送有效量的化合物的几种途径中的任 何一种施用给有此需要的个体。非限制性的合适的施用途径包括局部、经口、经鼻、銷内、肠 内、颊部、舌下、经皮、经直肠、经阴道、眼内、结膜下、舌下和肠胃外施用，包括皮下、静脉内、 肌肉内、胸骨内、海绵体内、道内和尿道内注射和/或输液。
[0194] 本文所述的药物组合物可W是无菌含水或无菌无水溶液、悬浮液或乳液，W及可 W另外地包含至少一种药学上可接受的赋形剂（即，不干扰活性成分的活性的无毒材料）。 此类组合物可W呈固体、液体或气体(气溶胶）的形式。可选地，本文所述的组合物可W配制 为冻干剂，或本文所述的化合物可W使用本领域已知的技术封装在脂质体内。药物组合物 可W还包含至少一种另外的组分，另外的组分可W是有生物活性的或无生物活性的。此类 组分的非限制性实例包括缓冲液(例如，中性缓冲盐水或憐酸盐缓冲盐水）、碳氨化合物(例 如，葡萄糖、甘露糖、薦糖或葡聚糖）、甘露醇、蛋白质、多肤、氨基酸(例如，甘氨酸）、抗氧化 剂、馨合剂(例如，EDTA和谷脫甘肤）、稳定剂、染料、调味剂、悬浮剂和防腐剂。
[01%]可W在本文所述的组合物中使用本领域技术人员已知的用于药物组合物的任何 合适的赋形剂或载体。用于治疗用途的赋形剂是公知的，并且描述于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21 片反，Mack Pub . Co .,Easton ,PA (2005))。大体而言，基于施用模式W及活性成分的化学组成选择赋形剂类型。药物组合物 可W为特定的施用模式配制。对于肠胃外施用，药物组合物可W还包含水、盐水、醇、脂肪、 蜡类和缓冲液。对于口服施用，药物组合物可W还包含至少一种选自W下的组分，例如，任 何前面提及的赋形剂，固体赋形剂和载体，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸儀、糖精钢、滑石 粉、纤维素、高岭±、甘油、淀粉糊精、海藻酸钢、簇甲基纤维素、乙基纤维素、葡萄糖、薦糖和 碳酸儀。
[0196]药物组合物（例如，用于口服施用或通过注射递送)可W呈液体形式。液体药物组 合物可W包括，例如，至少一种下列:无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、优选生理盐水、 林格氏溶液、等渗氯化钢、可作为溶剂或悬浮介质的不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其 他溶剂;抗菌剂;抗氧化剂;馨合剂；用于调节张度的缓冲液和试剂，例如氯化钢或右旋糖。 肠胃外制品可W封在由玻璃或塑料制备的安瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。在一些实 施方案中，药物组合物包含生理盐水。在一些实施方案中，药物组合物是可注射的药物组合 物，W及在一些实施方案中，可注射的药物组合物是无菌的。
[0197] 对于口服制剂，至少一种本公开内容的化合物可W单独使用或与至少一种适合于 制备片剂、粉末、颗粒和/或胶囊的添加剂组合使用，例如，选自常规添加剂、崩解剂、润滑 剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、着色剂和调味剂的那些添加剂。药物组合物可W配制 为包含至少一种缓冲剂，其可W提供活性成分的保护使其免受胃环境的低抑和/或肠溶包 衣的影响。药物组合物可W与至少一种调味剂(例如，在液体、固体或半固体制剂中）和/或 肠溶包衣配制用于口服递送。
[0198] 口服制剂可W提供为明胶胶囊，其可W包含与粉末载体一起的活性化合物或生 物。类似的载体和稀释剂可W用于制备压缩片剂。片剂和胶囊可W制造为持续释放的产品 W提供在一段时间内活性成分的持续释放。压缩片剂可W是包糖衣或包薄膜衣W掩蔽任何 令人不快的味道或保护片剂免受大气影响，或为了在胃肠道中选择性崩解而包肠溶衣。
[0199] 药物组合物可W配制为持续或缓慢释放。通常可W使用公知的技术制备此类组合 物并且通过例如，口腔、直肠或皮下植入，或通过在期望的祀位植入施用。持续释放制剂可 W包含分散在载体基质中和/或包含在被速率控制膜包围的储器中的活性治疗剂。用在此 类制剂中的赋形剂是生物相容性的，W及还可W是生物可降解