一种鲁索利替尼分散片及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种鲁索利替尼分散片剂，用于治疗中间或高危骨髓纤维化,包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者，以鲁索利替尼为原料，加入辅料，制备成鲁索利替尼分散片。崩解快、吸收快、生物利用度高；服用方便；肠道残留少，副作用少；味甜且有香气，特别容易提高患者服药依从性，改善制剂的口感，且在制粒压片过程中不会出现粘冲现象，有利于实现工业化生产。
【专利说明】
一种鲁索利替尼分散片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种鲁索利替尼新剂型，特别涉及的是鲁索利替尼分散片及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] Ruxolitinib (芦可替尼，又称鲁索利替尼）是一种激酶抑制剂，用于治疗中间或 高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小 板增多症后骨髓纤维化患者。芦可替尼(ruxolitinib Jakavi)是一种口服JAK1和JAK2酪氨 酸激酶抑制剂，于2012年8月获欧盟批准，用于治疗中级或高危骨髓纤维化，包括原发性骨 髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。目前，鲁 索利替尼Jakavi已获全球50多个国家批准，包括欧盟、加拿大和一些亚洲、拉丁美洲和南美 洲国家。诺华从Incyte公司授权获得鲁索利替尼Ruxolitinib在美国以外的开发和商业化 权利。欧盟委员会和Π )Α均已授予鲁索利替尼Ruxolitinib治疗骨髓纤维化的孤儿药地位。 目前，Incyte已经在美国以商品名Jakafi销售，用于中级或高危骨髓纤维化的治疗。真性红 细胞增多症(polycythemia vera，PV)是一种慢性、无法治愈的血液癌症，该病与血细胞生 产过剩相关，导致血液增稠，血液凝块风险增加。这些血凝块可导致严重心血管并发症，如 中风和心脏病发作，从而增加病发率和死亡率。红细胞增多症患者，常有脾脏肿大及额外衰 弱的症状。许多患者经常规治疗后会变得不耐受或抵抗，这与病情恶化的风险升高有关。
[0003] 分散片是近年来发展起来的一种速效制剂，由于其特有的优势，已越来越受到人 们的关注。可以加入增溶剂;可以提高鲁索利替尼难溶性药物的溶出度，适合于服用。对于 崩解困难的药物制成片可有利于吸收。片的特点:①崩解快、吸收快、生物利用度高;②服用 方便③肠道残留少，副作用少。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种鲁索利替尼分散片及其制备方法。
[0005] 本发明目的通过如下技术方案来实现。
以上为本发明基本处方，可以根据实际需要进行适当调节和删减。
[0007]鲁索利替尼是活性成分，优选含量范围10-40%，进一步优选范围10-30%。单位制剂 中鲁索利替尼剂量5-100mg，优选剂量为5-50mg，更优选的剂量为5、10、15、20、50mg。
[0008] 由于分散片要求在水中可迅速崩解均匀分散，具有服用方便、崩解迅速、吸收快和 生物利用度高等特点。因此对辅料种类及其性能的选择是制备片的关键。发明人经过多次 试验，确定了适合鲁索利替尼分散片的药用辅料及其用量。
[0009] 填充剂选择用来增加片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量。本发明中填 充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精等中的一种或几种的混合物。用量范围 优选10-30%，特别优选15-25%。
[0010]崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮等药用辅料。用量优选10-25%，特别优 选15-20%。
[0011] 增溶剂的种类和用量的选择对于本制剂溶出至关重要。本发明的增溶剂选十二烷 基硫酸钠、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、吐温80、吐温40、司盘60、司盘40中之一或其中几 种的混合物，进一步掩盖了鲁索利替尼的不良怪味，改善了片的口感。
[0012] 润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。
[0013] 本发明还提供了鲁索利替尼分散片的制备方法。本发明鲁索利替尼分散片可以粉 末直接压片法制备。粉末直接压片法制备步骤是:将鲁索利替尼与填充剂(例如乳糖）、崩解 剂、增溶剂、粘合剂和润滑剂混合均匀后，粉末直接压片。
[0014] 本发明鲁索利替尼分散片崩解快、吸收快、生物利用度高;服用方便;肠道残留少， 副作用少;味甜，没有鲁索利替尼特殊臭味且有香气，特别容易提高患者服药依从性。
【具体实施方式】
[0015] 实施例1
制备方法： (1) 将鲁索利替尼粉末(200目）与蔗糖粉(150目）等量递增混合均匀，得混合物A; (2) 将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物B; (3) 将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
[0016] 实施例2 处方：
制备方法： (1) 将鲁索利替尼粉末(200目）与乳糖粉(150目）等量递增混合均匀，得混合物A; (2) 将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物B; (3) 将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
[0017] 实施例3 处方：
制备方法： (1) 将鲁索利替尼粉末(200目）与乳糖粉(150目）等量递增混合均匀，得混合物A; (2) 将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物B; (3) 将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
[0018] 实施例4 处方：
制备方法： (1) 将鲁索利替尼粉末(200目）与乳糖粉(150目）等量递增混合均匀，得混合物A; (2) 将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物B; (3) 将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
[0019] 发明处方工艺制备样品的稳定性考察： 将实施例1、实施例2、实施例3和实施例4制备的样品分别放置于稳定性试验箱内，设置 温度在40°C、相对湿度75%RH条件下进行三个月加速考察。
[0020] 以崩解时限作为考察指标，证明所发明的片处方工艺的科学性。
[0021] 以上实施例所用鲁索利替尼原料为辉瑞药业生产;辅料供应厂家为卡乐康制药、 德固赛制药、乐嘉文制药、国际特品制药有限公司及淮南山河制药有限公司。
【主权项】
1. 一种鲁索利替巧分敌片，由化下電量百分比成分组成：2. 根据权利要求1所述的鲁索利替尼分散片，其中所述： 填充剂选自微晶纤维素、乳糖、薦糖、预胶化淀粉、糊精等中的一种或几种的混合物； 崩解剂选自低取代径丙甲纤维素、交联聚维酬、簇甲基淀粉钢、交联簇甲基纤维素钢中 之一或其中几种的混合物； 粘合剂选自聚维酬、高取代径丙纤维素、明胶浆、淀粉浆、簇甲基纤维素钢中之一或其 中的几种的混合物； 润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸儀、滑石粉中的一种或几种的混合物。3. 根据权利要求2所述的鲁索利替尼分散片，其中所述鲁索利替尼含量范围10-45%。4. 根据权利要求2所述的鲁索利替尼分散片，其中所述填充剂用量范围10-30%。5. 根据权利要求2所述的鲁索利替尼分散片，其中所述崩解剂用量范围15-20%。6. 根据权利要求2所述的鲁索利替尼分散片，其中所述粘合剂用量范围0.5-2%。7. 根据权利要求3-6中任一权利要求所述的鲁索利替尼分散片，其中：鲁索利替尼含量 范围10-40%;填充剂用量10-30%;崩解剂用量15-20%;粘合剂用量0.5-2%，增溶剂用量0.5- 2〇/〇。8. 根据权利要求1所述的鲁索利替尼分散片，其中所述鲁索利替尼单位剂量5-lOOmg。9. 权利要求1所述鲁索利替尼分散片的制备方法，采用粉末直接压片法，将鲁索利替尼 与填充剂、崩解剂、增溶剂、粘合剂和润滑剂混合均匀后，粉末直接压片。
【文档编号】A61K47/38GK105902508SQ201610418360
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年6月13日
【发明人】王雪峰, 韩亮
【申请人】佛山市腾瑞医药科技有限公司