一种卡非佐米马来酸盐结晶及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种卡非佐米马来酸盐结晶及其制备方法。本发明的卡非佐米马来酸盐结晶具有高收率和高纯度，且该结晶具有很好的稳定性和溶解性，制备简单易操作，特别的满足药物制剂的需求，同时，本发明的卡非佐米马来酸盐结晶还特别适合用于纯化卡非佐米。
【专利说明】
一种卡非佐米马来酸盐结晶及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种卡非佐米马来酸盐结晶及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 卡非佐米（Carfilzomib，式 I )，化学名为（2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R) -2-甲基环氧乙烷-2-基）-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基）-2-苯乙基）-2- ((S) -2- (2-吗 啉代乙酰胺基）4_苯基丁酰胺基）-4-甲基戊酰胺，是第二代蛋白酶抑制剂。卡非佐米于 2012年9月在美国上市，上市产品为静脉注射用冻干粉针，商品名Kypro 1 i s，用于之前接受 至少2种药物（包括硼替佐米和免疫调节剂）治疗、并且在治疗后60天内出现疾病进展的 多发性骨髓瘤患者。
[0003]
[0004] W02005105827 实施例 6 公开了卡非佐米的合成，CN103360348A、CN103641890A 及 CN104086624A等文献公开了卡非佐米的制备方法。
[0005] CN101883779A公开了卡非佐米多种结晶盐，其中盐抗衡离子选自氢溴酸盐、盐酸 盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕 榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、甲苯磺酸盐、丙二酸盐、马来酸 盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐等，然而说明书仅公开了柠 檬酸盐的合成的具体实例。
【发明内容】
[0006] -般的，希望药物制剂在以下方面具有优良的性质：生物利用度、稳定性、溶解性、 纯度、易制备等。本
【申请人】经过大量的实验研究，出乎预料的发现，本发明的卡非佐米马来 酸盐结晶具有高收率和高纯度，且该结晶具有很好的稳定性和溶解性，制备简单易操作，特 别的满足药物制剂的需求。同时，将卡非佐米制备成卡非佐米马来酸盐结晶能够显著减少 如式III所示的异构体杂质，因此，本发明卡非佐米马来酸盐结晶还特别适合用于纯化卡非 佐米。
[0007]
[0008] -方面，本发明提供了一种式II的卡非佐米马来酸盐的结晶，
[0009]
[0010] 其特征在于，粉末X-射线衍射图谱以2 Θ角度表示在7. 43、16. 23、18. 10、18. 67、 20. 58、22· 28 度有特征峰，优选的在 7· 43、9· 22、16· 23、18· 10、18· 67、20· 26、20· 58、22· 28、 25. 09 度有特征峰，最优选在 7· 43、9· 22、16· 23、18· 10、18· 67、20· 26、20· 58、21· 77、22· 28、 23. 38、25. 09、26. 07 度有特征峰。
[0011] 作为本发明的一个实施方式，本发明的卡非佐米马来酸盐结晶的粉末X-射线衍 射图谱中特征峰的峰位置及强度由下表表示：
[0012]
[0013]
[0014] 本发明采用的X-射线衍射测定条件为：Cu Κα线，管电压30kV，管电流15mA。
[0015] 需要说明的是，对于任何给定的结晶形式而言，由于例如结晶形态等因素引起的 优选取向，衍射峰的相对强度可以改变，这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响 的地方，峰强度是改变的，但是晶型的特征峰位置是无法改变的。此外，对任何给定的晶型 而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时 温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2 Θ值的测定误差有时约为 ±0. 2度。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。
[0016] DSC图谱（图2)显示，本发明制备得到卡非佐米马来酸盐结晶，在190°C之前没有 出现其他明显吸热峰，仅在190°C升温至194°C的过程中就实现了样品的完全融化，说明本 发明制备得到的卡非佐米马来酸盐结晶具有很好的晶型纯度，晶型单一。
[0017] 另一方面，本发明提供了一种卡非佐米马来酸盐的结晶的制备方法，包括：卡非佐 米与马来酸进行反应，从溶剂中析出卡非佐米马来酸盐结晶的。
[0018] 所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈或丙酮的一种或几种的混合溶剂，优选为四氢呋喃、 乙腈或丙酮的一种溶剂，或者四氢呋喃和乙腈组成的混合溶剂。
[0019] 再一方面，本发明提供了卡非佐米马来酸盐结晶用于纯化卡非佐米的方法，包 括：
[0020] (1)卡非佐米与马来酸进行反应，从溶剂中析出卡非佐米马来酸盐结晶，
[0021] (2)卡非佐米马来酸盐结晶游离制备卡非佐米。
[0022] 上述方法中，步骤（1)所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈或丙酮的一种或几种的混合 溶剂，优选为四氢呋喃、乙腈或丙酮的一种溶剂，或者四氢呋喃和乙腈组成的混合溶剂。
[0023] 上述方法中，步骤（2)在碱的存在下进行，所述碱包括但不限于(^~(：8的醇钠、碳 酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多 种，在本发明的具体实施方案中，所述碱为碳酸氢钠。
[0024] 又一方面，本发明提供了卡非佐米马来酸盐结晶的结晶组合物，其中卡非佐米马 来酸盐结晶占结晶组合物重量的50 %以上，较好是80 %以上，更好是90%以上，最好是 95%以上。
[0025] 还一方面，本发明提供了含有卡非佐米马来酸盐结晶的药物组合物，该药物组合 物中还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。
[0026] 再一方面，本发明提供了卡非佐米马来酸盐结晶或其药物组合物在制备治疗多发 性骨髓瘤的用途。
【附图说明】
[0027] 图1为卡非佐米马来酸盐结晶的粉末X-射线衍射图谱。
[0028] 图2为卡非佐米马来酸盐结晶的DSC图谱。
【具体实施方式】
[0029] 本发明通过以下实施例，它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所 实现的技术，均属于本发明的范围。
[0030] 本发明以下实施例纯度检测采用HPLC检测，条件如下：
[0031] 色谱柱：Waters ACQUITY UPLCR BEH C182. l*50mm 1. 7um
[0032] 流速：0· 5ml/min
[0033] 波长：210nm
[0034] 柱温：3(TC
[0035] 流动相A :0· 05% N-甲基吗啉（用H3P04调节pH至4· 5)的水溶液/乙腈=95/5
[0036] 流动相B:乙腈
[0037] 线性梯度洗脱，程序如下表：
[0038]
[0039] 实施例1卡非佐米马来酸盐的制备
[0040] 将200g卡非佐米（纯度99.0%)溶于4L四氢呋喃中，加入34g马来酸，搅拌溶解， 加入1L乙腈，搅拌2h，过滤，乙腈洗涤、减压干燥得206g卡非佐米马来酸盐（纯度99. 6 % )， 收率89 %。
[0041] 实施例2卡非佐米马来酸盐的制备
[0042] 将20g卡非佐米（纯度99. 0% )溶于400mL四氢呋喃中，加入3. 6g马来酸，室温 搅拌2h，过滤，四氢呋喃洗涤、减压干燥得19. 8g卡非佐米马来酸盐（纯度99. 7% )，收率 85%〇
[0043] 实施例3卡非佐米马来酸盐的制备
[0044] 将20g卡非佐米（纯度98. 5% )加入400mL丙酮中，加热溶解，加入3. 4g马来酸， 室温搅拌2h，过滤，丙酮洗涤、减压干燥得19. 5g卡非佐米马来酸盐（纯度99. 5% )，收率 84%〇
[0045] 实施例4卡非佐米马来酸盐的制备
[0046] 将20g卡非佐米（纯度98.5% )加入400mL乙腈中，加热溶解，加入3.4g马来 酸，室温搅拌2h，过滤，乙腈洗涤、减压干燥得21g卡非佐米马来酸盐（纯度99. 3% )，收率 91%〇
[0047] 实施例5卡非佐米柠檬酸盐的制备
[0048] 将lOg卡非佐米（纯度99. 0% )和2. 7g柠檬酸溶解在75mL四氢呋喃和50mL乙 腈中，溶解后在室温搅拌2h，形成白色沉淀。将反应瓶冷却至-10°C，搅拌过夜，过滤出固 体，用100ml乙腈洗涤得9. 0g卡非佐米柠檬酸盐（纯度99. 4% )，收率71 %。
[0049] 实施例6卡非佐米其它酸盐结晶的制备
[0050] 将马来酸替换为盐酸、三氟乙酸、苹果酸、富马酸、酒石酸，并参照实施例1-4的方 法采用合适的溶剂制备卡非佐米酸盐结晶，将实施例1-6的结果汇总于表1。
[0051] 表1卡非佐米酸盐纯度（HPLC)结果
[0052]
[0053] 注：当酸为盐酸、三氟乙酸、苹果酸、富马酸或酒石酸时，在四氢呋喃/乙腈、四氢 呋喃、乙腈或丙酮的溶剂体系中均不析晶。
[0054] 表1结果显示，本发明的卡非佐米马来酸盐结晶相比其它酸盐结晶具有更高的纯 度，且通过上述四种溶剂体系得到的结晶产物均能显著提高纯度。
[0055] 实施例7 HPLC纯度及式III异构体杂质含量结果
[0056] 表2 HPLC纯度及式III异构体杂质含量结果
[0057]
[0058]
[0059] 实施例8卡非佐米马来酸盐结晶稳定性实验
[0060] 参照《中华人民共和国药典》2010版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试 验指导原则，将卡非佐米马来酸盐和卡非佐米柠檬酸盐分别于40°C、6(TC、75%湿度或光照 等条件下进行10天稳定性考察，纯度及杂质（HPLC)变化情况见表3。
[0061] 表3卡非佐米马来酸盐结晶稳定性实验结果
[0062]
[0063] 表3结果显示，本发明的卡非佐米马来酸盐结晶具有比卡非佐米柠檬酸盐结晶更 好的稳定性。
[0064] 实施例9卡非佐米的制备
[0065] 向玻璃反应瓶中加入50ml二氯甲烷和5g卡非佐米马来酸盐（HPLC纯度99. 5%)， 滴加50ml 5 % NaHC03水溶液，分取有机相，纯化水洗涤一次，减压浓缩至干得4. 3g白色固 体。将上述固体溶于甲醇中，倒入纯化水中，析晶lh，过滤、干燥得4. lg产品，收率95%， HPLC检测纯度与卡非佐米马来酸盐相同。
[0066] 实施例10卡非佐米的制备
[0067] 向玻璃反应瓶中加入50ml二氯甲烷和5g卡非佐米柠檬酸盐（HPLC纯度99. 4%)， 滴加50ml 5% NaHC03水溶液，分取有机相，纯化水洗涤一次，减压浓缩至干得3. 9g白色固 体。将上述固体溶于甲醇中，倒入纯化水中，析晶lh，过滤、干燥得3. 7g产品，收率94%， HPLC检测纯度与卡非佐米马来酸盐相同。
【主权项】
1. 一种式II的卡非佐米马来酸盐的结晶，其特征在于，粉末X-射线衍射图谱W 2 0角度表示在7. 43、16. 23、18. 10、18. 67、 20. 58、22. 28度有特征峰。2. 权利要求1的结晶，其特征在于，粉末X-射线衍射图谱W 2 0角度表示在7. 43、 9. 22、16. 23、18. 10、18. 67、20. 26、20. 58、22. 28、25. 09 度有特征峰。3. 权利要求2的结晶，其特征在于，粉末X-射线衍射图谱W 2 0角度表示在7. 43、 9. 22、16. 23、18. 10、18. 67、20. 26、20. 58、21. 77、22. 28、23. 38、25. 09、26. 07 度有特征峰。4. 权利要求1-3任一项的结晶的制备方法，包括：卡非佐米与马来酸进行反应，从溶剂 中析出卡非佐米马来酸盐结晶的步骤。5. 权利要求4的制备方法，所述溶剂选自四氨巧喃、乙腊或丙酬的一种或几种的混合 溶剂。6. 权利要求1-3任一项的结晶用于纯化卡非佐米的方法，包括： (1) 卡非佐米与马来酸进行反应，从溶剂中析出卡非佐米马来酸盐结晶的步骤， (2) 卡非佐米马来酸盐结晶游离制备卡非佐米的步骤。7. 权利要求6的方法，其中步骤（1)所述溶剂选自四氨巧喃、乙腊或丙酬的一种或几种 的混合溶剂。8. 结晶组合物，其中权利要求1-3任一项的结晶占结晶组合物重量的50% W上。9. 药物组合物，含有权利要求1-3任一项的结晶。10. 权利要求1-3任一项的卡非佐米马来酸盐结晶在制备治疗多发性骨髓瘤的用途。
【文档编号】C07K7/06GK105985409SQ201510076554
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月12日
【发明人】程兴栋, 张爱明, 夏春光, 张喜全, 刘国瑞, 姜奇, 朱雪焱
【申请人】正大天晴药业集团股份有限公司