用以改善肾功能的组合物和方法

专利名称：：用以改善肾功能的组合物和方法用以改善肾功能的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2004年12月29日提交的美国临时申请系列号11/024,541的优先权，该临时申请的公开内容通过引用结合的到本文中。发明背景发明领域本发明主要涉及用以改善肾功能的组合物和方法，具体涉及食物组合物用以改善肾功能的用途。相关技术的描述自1956年起就假i殳认为，需氧呼吸过程中产生的活性氧分子或自由基所导致的氧化损害会加速动物的衰老和死亡(Beckman,K.等，"TheFreeRadicalTheoryofAgingMatures,"Phys.Rev.,78:SAT-SSI(1998))。活性氧分子通过多种机制引起衰老，包括直接损害细胞DNA(Cutler,R.,"Antioxidantsandaging",Am.丄Clin.Nutr.,53:373S-379S(1991)以及脂质和蛋白质(Tylicki,L.等,"Antioxidants:APossibleRoleinKidneyProtection,"Kid.Bl.Press.Res.,26:303-314(2003))。常在发生需氧呼吸的线粒体中产生的游离基，会损害线粒体DNA、蛋白质和脂质，例如见美国专利申请公开US2003/0060503。已有假设认为，活性氧分子可能在肾病的引起中起到作用(OngajoothL.等，"RoleofLipidPeroxidation,TraceElementsandAntioxidantEnzymesinChronicRenalDiseasePatients,"J.Med.Assc.Thai.,79:79l-800(1"6))。已提出有几种机制来解释肾衰竭的增力口(例如Hasselwander等，"OxidativeStressinChronicRenalFailure,"FreeRad.Res.29:1-11(1998);Shah,S.,"TheRoleofReactiveOxygenMetabolitesinGlomerularDisease,"Annu.Rev.Physiol.,57:245-62(1995)),但科学研究至今仍未就抗氧化治疗是否对肾病患者有益作出定论。一些研究表明，多种抗氧化补充物在保护免受肾病中起到作用,例如见Kedziora画Kornatowska等,"EffectofVitaminEandVitaminCSupplementationonAntioxidativeStateandRenalGlomerularBasementMembraneThicknessinDiabeticKidney",NephronExp.Nephrol.,95:el34-el43(2003)。其它研究提到了抗氧化补充物的潜在促氧化特性，得出结论认为尚没有足够的实验证据来推荐抗氧化补充物用于减轻肾病，例如见Tylicki,L.等。除了可用抗氧化剂补充动物的膳食来促使肾功能的改善外，避免矿物质过量也有益肾功能。必须通过肾脏从血液中除去的主要毒素有蛋白质消化副产物和磷。因此，如果减少动物膳食中的蛋白质和/或磷消费，肾功能所受的压力就更少，从而使肾功能得到改善。简言之，降低蛋白质和/或磷的膳食摄取有益于改善肾功能和/或减轻肾病的进展。参见例如美国专利第6,306,442号。但是，尽管在肾病和肾功能方面有多年的研究和发展，肾病和肾功能低下仍是重大健康问题。因此，需要有新的方法和组合物来改善肾功能。发明概述因此，本发明的一个目标是提供用以改善肾功能的组合4勿和方法。本发明的另一个目标是提供成套装置形式的制品，其中装有可用于改善肾功能的组合物和装置的组合。这些和其它的目标使用用以改善肾功能的新型组合物和方法来实现。所述组合物包含抗氧化剂及减少量的蛋白质和/或磷，所述减少量是相比于通常给同一物种或品种的健康动物推荐的蛋白质和磷的最大量而言的。通常，组合物含有约25至约2,000mg/kg维生素C、约300至约2,000IU/kg维生素E、小于约23%蛋白质和/或小于约0.75%磷。所述方法包括将这种组合物给予易遭受或已遭受肾病的动物，或者将这种组合物给予肾功能下降(特别是因衰老引起的下降)的动物。提供了包含组合物各组分(component)和任选的肾脏药物的成套装置。本发明的其它和更多的目标、特征和优点对本领域技术人员将是显而易见的。发明详述定义术语"动物"指易遭受或已遭受肾功能低下或受损并因此需要改善肾功能的任何动物。本发明的方法和组合物可用于多种人和非人动物，包括鸟科、牛科、犬科、马科、猫科、hicrine、鼠科、绵羊科和猪科动物，特别可用于伴侣动物如犬科和猫科动物，包括狗和猫。术语"肾脏药物"指可用于预防或治疗肾病或者改善肾功能的任何化合物、组合物或药物。术语"联合"指将本发明的一种或多种组合物和化合物(例如肾脏药物或组合物各组分)这样给予动物(l)在食物组合物中一起或不同的频率单独给予。"周期性地"指组合物、食物组合物和化合物按具体的组合物、食物组合物和化合物可接受的剂量时间表给予，和指食物组合物按适合于具体动物的程序常规给予或饲喂该动物。"大约同时"一般指组合物、组合物各组分、肾脏药物和食物组合物同时或相互间在约72小时内给予。"联合"具体包括其中肾脏药物给予规定的一段时间和组合物无限期地给予的给予方案。术语"抗氧化剂"指能够与自由基反应而将之中和的物质。这种物质的实例包括(3-胡萝卜素、硒、辅酶Q10(泛醌)、叶黄素、生育三烯醇、大豆异黄酮、S-腺苷曱硫氨酸、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、维生素E、维生素C、a-硫辛酸和L-肉碱。含有有效水平的一种或多种抗氧化剂的食物的实例包括但不限于银杏、绿茶、椰菜、柑橘渣、葡萄渣、番茄渣、胡萝卜、菠菜和多种水果粉和蔬茱粉。术语"单一包装"指成套装置的各组分在或与一个或多个容器有形地(physically)结合，而被认为是制造、分配、销售或使用的单位。容器包括但不限于袋子、盒子、瓶子、紧缩包装、装订或以其它方式固定的各组分或者它们的组合。单一包装可以是物理上结合的各单独抗氧化剂和/或食物成分(ingredient)的容器，以至于它们被认为是制造、分配、销售或使用的单位。术语"虛拟包装"指成套装置的各组分通过有关一种或多种有形或虛拟的成套装置组分说明而结合在一起，所述说明指导使用者如何获得其它组分，例如在一个袋子中含有一种组分和说明，该说明指导使用者访问网站，联系记录信息，观看视频信息或者联系护理者或指导者以获得有关如何使用成套装置的介绍。所有本文表示的百分比都是基于组合物干物质重量，除非另外具体规定。本发明并不局限于本文描述的具体方法、方案和试剂，因为它们可以变化。此外，本文^f吏用的术语目的只在于描迷具体的实施方案，并不意在限制本发明的范围。本文和所附权利要求书使用到的单数形式名词包括复数含义，除非上下文清楚表明并非如此。除非另外定义，所有本文使用的技术和科学术语和任何首字母缩略词的意义与本发明
技术领域：
普通技术人员通常理解的相同。虽然任何与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料都可用于实施本发明，但优选的方法、装置和材料为本文所述的方法、装置和材料。所有本文提到的专利、专利申请和出版物通过引用结合到本文中，引用的程度为法律所允许的程度，引用的目的是描述和公开其中所报道的可能可用于本发明的化合物和方法。但是，本文的任何地方都不能被解释为承认本发明没有权利作为在先发明而早于这些^^开内容。
发明内容在一个方面，本发明提供用以改善肾功能的组合物。所述组合物包含肾功能改善量的一种或多种抗氧化剂及减少量的蛋白质和/或磷，所述减少量是相比于通常给同一物种或品种的健康动物推荐的蛋白质和磷的最大量而言的。本发明基于以下发现，即动物膳食中某些营养物的减少联合某些抗氧化剂的膳食补充能改善肾功能。不想受理论的约束，但i^为该改善由营养物的减少所致血中毒素的降低和抗氧化剂存在所致的血中氧物质的存在降低而产生。增强或改善肾功能指相比于较早前提高肾脏从动物血液除去废物或毒素的能力。一般来说，随着动物变老，肾脏充分过滤尿液能力的下降导致总肾小球滤过率的下降。据认为这一肾功能下降是由肾单位数量和功能的下降引起的。肾功能可用技术人员熟知的方法测定。一般来说，几种血液指标中的任何一种都可用来测定肾功能，特别是肾功能下降或肾病的严重程度。这些指标当中有血清尿素氮(SUN)。当动物遭受肾衰竭时该动物血中的SUN水平就提高，因为对肾脏的损害会削弱肾脏充分过滤尿素这种废物的能力。肾功能也可通过对肾小球滤过率(GFR)的监测来测量。动物的GFR越高，肾脏对废物就除去得越好，因此肾脏功能执行得越好。GFR可通过多种方式来测量，包括使用碘海醇清除试验。根据这种试验，预定动物首先禁食12小时或以上。然后将碘海醇这种放射造影剂通过静脉导管注射到血液中。在给予碘海醇2、3和4小时后，采集最少4ml的血液(至少1.2ml血清)进行试验。碘海醇在血液中的降低速度表明肾脏执行功能的水平。通过将该动物在一个时间点的GFR与其在以后的一个时间点的GFR进行比较，可测量出该动物肾脏的总体机能。任何能提供改善的肾功能的抗氧化剂都可用于本发明的组合物和方法中。合适的抗氧化剂包括但不限于维生素E、L-肉碱、a-硫辛酸和维生素C。维生素E可以是适合于动物消费的任何形式，包括但不限于任何生育酚或生育三烯醇化合物、其任何对映异构体或外消旋物以及这些具有维生素E活性的这种化合物的任何混合物。维生素E可以以任何一种不同形式或各不同形式的混合物给予，或者以在动物摄取后显示维生素E活性的各种衍生物的形式给予，所述衍生物例如酯，包括维生素E乙酸酯、琥珀酸酯、棕榈酸酯等。L-肉碱可以原样给予，或者以任何各种肉i威衍生物的形式给予，所述衍生物如盐(例如盐酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐)、乙酰化肉碱等。a-硫辛酸可以原样给予，作为硫辛酸衍生物(例如美国专利第5,621,117号所述)给予，或者作为其外消旋混合物、盐、酯或酖胺给予。在一个实施方案中，使用了DL-a-碌u辛酸。维生素C可以作为抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)或者其各种衍生物如磷酸钓盐、胆甾醇盐(cholesterylsalt)和抗坏血酸-2-磷酸酯给予。维生素C的盐包括例如钠盐、4丐盐、锌盐和亚铁盐。酯包括例如;更脂酸酯、棕榈酸酯和类似的衍生物。维生素C或其衍生物可以为任何物理形式，例如液体、半固体、固体或者在动物摄取后显示维生素C活性的热稳定形式。在各个实施方案中，组合物包含维生素E、维生素C、L-肉碱和a-硫辛酸的各种组合。本发明的组合物含有肾功能改善量的一种或多种抗氧化剂。对于具体的抗氧化剂，适合于改善肾功能的抗氧化剂的量可容易地由技术人员根据抗氧化剂的特性确定。一般来说，组合物包含至少约10mg/kg的一种或多种抗氧化剂或者以其它单位表示(例如维生素E以IU/kg表示)的等量。例如，本发明的组合物可含有维生素C和/或维生素E。一般来说，如果本发明组合物中存在维生素C,其浓度以组合物干重计为至少约25mg/kg(或约25至约2,000mg/kg、或约40至约1500mg/kg、或约50至约1000mg/kg、或约75至约500mg/kg、或约100至约200mg/kg)。一般来说，如果本发明组合物中存在维生素E,其浓度以组合物干重计为至少约300IU/kg(或约400至约1700IU/kg、或约500至约1400IU/kg、或约600至约1100IU/kg、或约700-800IU/kg)。维生素C与维生素E(按DL-a-乙酸生育酚乙酸酯当量)的重量比为约0.2:1至约7:1。为减少对肾功能下降动物的肾脏的压力，本发明组合物还含有减少量的蛋白质和/或磷，该减少量是相比于通常给同一物种或品种的健康动物推荐的最大量而言的。例如，已推荐典型狗膳食所包含的蛋白质最大量为23%。参见例如Swcf〃爿mma/C/,wca/M^/"o"，第4版，第223页(2000)。一般来说，本发明组合物中蛋白质的浓度以组合物干重计小于约23%或小于约20%。相关地，已推荐磷占典型狗膳食的至少0.75%。参见例如Swa〃爿m'ma/C/w/ca/M/W加"，第4版，第223页(2000)。一般来说，本发明的狗食物组合物中磷的浓度以组合物干重计小于约0.75%。本发明组合物中磷的浓度以组合物干重计也可小于约0.60%。本发明组合物中磷的浓度以组合物干重计还可小于约0.50%。蛋白质与磷的重量比为约17:1至约110:1。蛋白质与抗氧化剂的重量比为约410:1至约70:1。抗氧化剂以对预定动物的健康无害的浓度存在。因此，例如抗氧化剂以不会引起不合需要的毒性作用的浓度存在。同时，的膳食蛋白质和磷以维持该动物的全面健康。在一个方面，本发明提供用以改善肾功能的食物组合物。可用于本发明的食物成分包括任何适合于动物消费的食物成分。典型的食物成分包括但不限于脂肪、碳水化合物、蛋白质、纤维、营养平衡剂如维生素、矿物质和痕量元素以及它们的混合物。技术人员可根据动物的膳食需求，例如动物的物种、年龄、大小、体重、健康和机能，为典型的食物选4爭食物成分的量和类型。食物组合物的食物成分部分可包含100%的任何具体食物成分，或者可包含不同比例的各食物成分的混合物。在各个优选实施方案中，食物组合物包含各食物成分的组合，量分别为脂肪约0%至约50%,碳水化合物约0%至约75%,蛋白质约0%至约95%,膳食纤维约0%至约40%,—种或多种营养平衡剂约0%至约15%。脂肪和碳水化合物这两种食物成分可从多种来源获得，如动物脂肪、鱼油、才直物油、肉品、肉副产品、谷物、其它动物或植物来源以及它们的混合物。谷物包括小麦、玉米、大麦和大米。蛋白质这种食物成分可从多种来源获得，如植物、动物或两者。动物蛋白质包括肉品、肉副产品、奶制品和蛋品。肉品包括家禽、鱼和动物如牛、猪、绵羊、山羊等的肉。肉副产品包括肺、肾、大脑、肝、胃和肠。蛋白质这种食物成分也可以是游离氨基酸和/或肽。优选地，蛋白质这种食物成分包括肉品、肉副产品、奶制品或蛋品。纤维这种食物成分可从多种来源获得，如植物纤维来源，例如纤维素、甜菜废丝、花生壳和大豆纤维。营养平衡剂可从技术人员熟知的多种来源获得，例如维生素和矿物质补充物及各食物成分。维生素和矿物质的掺入量为避免缺乏和维持健康所必需的量。这些量在本领域可容易获得。美国国家研究委员会(NRC)提供了这种营养物对饲养动物的推荐量。参见例^口NutrientRequirementsofSwine(10thRev.Ed.,Nat'lAcademyPress,Wash.D.C.,1998)、NutrientRequirementsofPoultry(9thRev.Ed.,Nat'lAcademyPress,Wash.D.C.,1994)、NutrientRequirementsofHorses(5thRev.Ed.,Nat'lAcademyPress,Wash.D.C.,1989)。美国饲料管理官员协会(AAFCO)提供了这种营养物对狗和猫的推荐量。参见AmericanFeedControlOfficials,Inc.,Officialpublication,第129-137页(2004)。通常可用作食物添加剂的维生素包括维生素A、维生素Bl、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素D、生物素、维生素K、叶酸、肌醇、烟酸和泛酸。可用作食物添加剂的矿物质和痕量元素包括钩、磷、钠、钾、4美、铜、锌、氯化物、铁、踊、碘和4失。组合物和食物组合物可含有技术人员熟知的另外成分，如维生素、矿物质、填充剂、适口性增强剂、粘合剂、香料、稳定剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、缓沖剂、盐、涂料等。稳定剂包括倾向于延长组合物的货架期的物质，如防腐剂、协同剂和螯合剂、包装气体、稳定剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂和保湿剂。乳化剂和/或增稠剂的实例包括明胶、纤维素醚、淀粉、淀粉酯、淀粉醚和改性淀粉。各组合物组分、食物成分和其它成分的具体量将取决于多种因素，如组合物中所包括的各具体组分和成分；动物的物种；动物的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；动物的消费速度；所治疗的肾病的类型等等。因此，各组分和成分的量可大不相同，且可偏离本文描述的优选比例。在一个实施方案中，组合物是包含以下成分的食物组合物(a)以组合物干重计，至少约25mg/kg(或约25至约2,000mg/kg、或约40至约1500mg/kg、或约50至约1000mg/kg,、或约75至约500mg/kg、或约100至约200mg/kg)的维生素C;(b)以组合物干重计，至少约300IU/kg(或约300至约2000IU/kg、或约500至约1400IU/kg、或约600至约1100IU/kg、或约700-800IU/kg)的维生素E;(c)以组合物干重计，少于约25%(或少于约20%)的蛋白质；(d)以组合物干重计，少于约1.0%(或少于约0.75%、或少于约0.60%)的磷。在一个这种实施方案中，组合物还可例如包含至少一种以下成分(a)约0%至约75%的碳水化合物，(b)约2%至约50%的脂肪，(c)约0%至约40%的月善食纤维，(d)约0%至约15%的一种或多种营养平衡剂。在另一个实施方案中，组合物包含约25至约2000mg/kg的维生素C、约300至约20000IU/kg的维生素E、约14%至约23%的蛋白质和约0.2%至约0.75%的磷。食物组合物可用技术人员熟知的常规食物制备方法制备成罐装形式或湿润形式。通常，将磨碎的动物蛋白质组织与其它成分如鱼油、冲泉谷、平4軒成分(balancingingredient)、特歹朱用途添力口剂(例如维生素和矿物质混合物、无机盐、纤维素和甜菜废丝、疏松剂等)和水各以足够进行加工的量进行混合。将这些成分在适合于加热同时掺合各组分的容器中混合。混合物的加热用任何合适的方式实现，例如直接蒸汽喷射或使用装有热交换器的容器。在最后一种成分加入后，将混合物加热到约50°F至约212QF的温度。这个范围以外的温度可以接受，但如果使用其它加工助剂的话可能在商业上不切实用。当加热到适当的温度时，物料通常会为浓稠液体的形式。将浓稠液体充入罐头中。加盖将容器密封。然后将密封罐头放入设计成对内容物进行灭菌的常规/没备中。灭菌通常通过加热到大于约230°F的温度保持适当的时间来实现，时间长度取决于所用的温度、组合物和类似因素。本发明的组合物可在制备之前、过程中或之后加入到食物组合物中。食物组合物可用技术人员熟知的常规方法制备成干燥形式。通常，将干燥成分如动物蛋白质、植物蛋白质、谷物等磨碎并混合在一起。接着将潮湿或液体成分，包括脂肪、油、动物蛋白质、水等加入到干燥混合料中并与之混合。然后将混合物加工成粗磨物(kibble)或类似的干品。粗磨物往往用挤出方法形成，按该方法，干燥成分和潮湿成分的混合物在高压力和温度下经历机械功作用，被迫通过小开孔并被旋转刀片切断成为粗磨物。然后将潮湿的粗磨物干燥，任选涂以一种或多种局部涂料，如香料、脂肪、油、粉末等。粗磨物还可用烘烤方法从面团制作而不是用挤出方法制作，按该方法，将面团放入模盘中然后进行干热加工。食物组合物可以是用类似于上述制作干燥食物的挤出或烘烤方法制作的零食(treat)的形式，或者是如美国专利第5，339,771号和第5,419,283号所描述的玩具(toy)。本发明的组合物可在制备之前、过程中或之后加入到食物组合物中。零食包括给予动物以诱使该动物在非进餐时间吃食的组合物，例如给犬科动物的狗骨头。零食可具有营养性，其中组合物包含一种或多种营养物，或者可具有类似食物的组成。非营养性零食涵括任何其它无毒的零食。组合物或各成分涂敷在零食上，掺入到零食中或者同时进行涂敷和掺入。本发明的零食可通过类似于用以制作干燥食物的挤出或烘烤方法来制备。还可使用其它方法，以将组合物涂敷在现有零食形式的外部，或者将组合物注入现有零食形式中。补充物包括饲料，其与另一詞料一起使用以改进总体的营养平衡或性能。补充物包括这样的组合物，其作为补充物未加稀释供给其它饲料，以便于自由选4奪单独可获取的动物口粮的其它部分，或者加以稀释并与动物的平常饲料混合生产出完全的祠料。AAFC0例3口在AmericanFeedControlOfficials,Inc.OfficialPublication,第220页(2003)中提供了有关补充物的论述。补充物可以是各种不同的形式，包括例如粉末、液体、糖浆、丸剂、胶嚢化组合物等。本发明的抗氧化剂可在配方的加工过程中，如在混合组合物的其它组分的过程中和/或之后，掺入到组合物中。这些组分向组合物中的分配可通过常规手#爻实现。在另一方面，本发明提供还包含一种或多种肾脏药物的本发明组合物和食物组合物。可用于本发明的肾脏药物是技术人员熟知可用以改善肾功能或抗击肾病的任何肾脏药物。优选的药物包括如美国专利号(USPN)6，589,748中所述的溶酶体活化化合物，如USPN6,784,159中所述的三辟(烯)皂普类，如USPN6，599,876和美国专利申请号(USPAN)20020028762中所述的激活蛋白抑制剂，如USPN6,492,325中所述的整联蛋白受体抑制剂和TGF抑制剂，如USPN6,458,767中所述的TGF激活抑制剂和如USPN5,723,441中所述的胰岛素样生长因子(IGF)。最优选的药物包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、雄激素、促红细胞生成素和钙三醇。血管紧张素和内皮素是强有力的全身性血管收缩剂，具有特异性的肾内作用，造成渐进的肾损伤。有多种肾脏药物用来减轻这些血管收缩剂的作用。血管紧张素转换酶抑制剂(依那普利一EnacardandVasotec和贝那普利-Lotensin)与蛋白尿严重程度的减少和肾衰竭进展的减慢有关联。ACE抑制剂依那普利(Enacard,Vasotec)能限制肾小球和全身高血压、蛋白尿及肾小球和肾小管间质损害。血管紧张素阻断剂和内皮素抑制剂对肾病具有有益作用。血管肽抑制剂也能抑制ACE和中性内肽酶，中性内肽酶是参与利尿钠肽、肾上腺髓质素和緩激肽的分解的酶。这些肾脏药物能降低II型血管紧张素的产生和增加血管舒张剂的积累。患全身性高血压的肾病动物能响应钙通道阻断剂如氨氯地平(Norvasc)。尿毒性胃炎(食道炎、胃炎、胃溃疡和出血)用以下药物治疗IC受体拮抗剂(西咪替丁-Tagamet,法莫替丁-P印cid)、质子泵阻断剂(奥美拉唑-Prilosec)、细胞保护剂(米索前列醇-Cytotec)和能作用于呕吐中枢的止吐药(氯丙。秦-Thorazine、丙氯拉嗪-Compazine、曱氧氯普胺-Reglan)。雄激素或促合成代谢类甾醇(Stanozol,Winstrol-V)被用来治疗慢性肾衰竭伴随出现的贫血。使用重组人(或其它物种)促红细胞生成素(Epoetinalpha,Epogeh,Procrit)的激素替代疗法是肾衰竭伴随出现的严重贫血的治疗选择。磷酸盐结合剂(氢氧化铝-Amphojel、碳酸铝-Basaljel)被用来控制高磷酸盐血症和继发性肾曱状旁腺功能亢进。钙三醇(l,25-二羟胆钩化醇)(Rocaltrol)和维生素D类似物能引起甲状旁腺激素(PTH)的《丐非依赖性抑制。已建议对慢性肾衰竭给予磷酸盐结合剂、钩三醇和相关化合物来预防PTH引起的多系统毒性。钾缺乏和低钾血在患慢性肾衰竭的猫中常见。推荐以葡糖酸钾(TumilK,RenaKare,Kolyum)或柠檬酸钾的形式口服补充钾。本发明也包括整体(holistic)肾脏药物和组合物。优选的整体肾脏药物包括蔓越桔提取物和甘露糖。蔓越桔提取物目的在于减少尿路感染的流行，尿路感染是肾功能长期下降的常见风险因素。肾脏药物包括典型的小分子药物、小蛋白质、大分子蛋白质和分子以及抗体，还包括设计来改善肾功能和/或预防肾病的疫苗。抗体包括多克隆抗体和单克隆抗体及免疫球蛋白片断如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2,或者能与抗原相互作用和能执行天然抗体的相同生物功能的其它抗原结合抗体亚序列。肾脏药物用任何适用于肾脏药物的方法给予动物，给予的量为技术人员熟知的足以改善肾功能和/或预防肾病的量。在又一个方面，本发明提供用以改善肾功能的方法。所述方法包括使动物保持包含组合物的膳食，所述组合物包含肾功能改善量的一种或多种抗氧化剂以及量比通常给同一物种或品种的健康动物推荐的最大量低的蛋白质和磷。将所述组合物饲喂动物足够长的一段时间以改善肾功能，例如直到该动物显示血清氮水平降低和/或GFR改进。用于所述方法的组合物所含有的抗氧化剂的量以及蛋白质和磷的量是本文给出的用于改善肾功能组合物的量。所述方法特别适用于易遭受或已遭受因衰老、生物异源物质或病原体所致肾病的动物。—般来说，所述方法包括让动物保持包含抗氧化剂、蛋白质和磷的膳食，抗氧化剂、蛋白质和磷的量为本文对本发明组合物给出的量。在一个实施方案中，本发明包括给予动物组合物或优选食物组合物，其包含约25至约2000mg/kg的维生素C、约300至约2000IU/kg的维生素E、约14%至约23%的蛋白质和约0.2%至约0.75%的磷。所述组合物用任何合适的方法给予动物，优选通过将所述组合物饲喂给动物来给予。1又一种方法是将本发明的组合物或食物组合物与一种或多种肾脏药物联合给予。通常，卫生保健专业人员例如医生和兽医对动物进行肾病诊断，并开出肾脏药物(任何可用于预防或治疗动物肾病的药物)来治疗该疾病。给予动物肾脏药物，直到症状停止和疾病被认为治愈。一般来说，在疾病被认为治愈后不再给予肾脏药物。只有在动物肾病复发的情况下才恢复给予肾脏药物。在本发明中，组合物和肾脏药物在治疗过程中联合给予动物。停止给予肾脏药物后，还将组合物给予动物以防止疾病复发。在另一个实施方案中，组合物只有在停止使用肾脏药物后才给予动物以防止疾病复发。任何用以评估肾功能的合适诊断方法都可用来确定是否发生了改善。在一个实施方案中，肾功能通过组织或生物流体样品中的一种或多种生物标志的水平来评估。本文中特别有用的诊断方法是测量尿液的清蛋白含量。尿液中清蛋白水平升高，具体的说被称为微量清蛋白尿的水平轻度至中度升高，是例如在初期肾病中出现的肾功能下降的指标。在又一个方面，本发明提供适合于将用以改善肾功能的组合物给予动物的成套装置。所述成套装置在单一包装中的单独容器中或者在虚拟包装中的单独容器中(视对成套装置组分适宜而定)，包含至少一种抗氧化剂和以下之一或多者(l)一种或多种不同的抗氧化剂，(2)—种或多种适合于动物消费的成分，所述成分所含的蛋白质和/或磷的量相比于通常给同一物种或品种的健康动物推荐的蛋白质和/或磷的最大量而言是减少的，(3)—种或多种肾脏药物，(4)一种或多种肾脏诊断装置，(5)关于如何将各抗氧化剂、各成分和其它各组分进行组合以产生用以改善肾功能的组合物的说明，和(6)关于如何使用本发明的各抗氧化剂和其它各组分来改善肾功能的说明。当成套装置包括虛拟包装时，该成套装置限定于虛拟环境下的说明与一种或多种有形成套装置组分的组合。成套装置含有的各抗氧化剂、各成分和其它各组分的量为本文描述的足以改善肾功能的量。通常，将各抗氧化剂、各成分和其它合适的各成套装置组分在动物即将消费之前进行混合。成套装置可含有任何各种组合和/或混合物形式的各成套装置组分。在一个实施方案中，成套装置包含小包(packet)和食物容器，该小包含有一种或多种抗氧化剂，该食物具有相对减少量的蛋白质和/或磷以供动物消费。成套装置还可装有另外的物品，如用以混合各抗氧化剂和各成分的装置或者用以装盛混合物的装置如食物碗。在另一个实施方案中，将各抗氧化剂与另外的营养补充物如维生素和矿物质混合，以促进动物的良好^:康。在一些实施方案中，成套装置还包括一个或多个肾脏诊断装置，所述装置用以测定动物的肾功能和评估肾病的存在和严重程度。可用于本发明的肾脏诊断装置包括任何适合于测定动物的肾功能和评估肾病的存在和严重程度的装置。优选的诊断方法包括血清尿素氮(SUN)、肌酸酐水平、尿液比重和DNA损伤，包括对清蛋白的尿液化验(如USPN6,589,748、USPN6,447,989和USPAN20050026225中所述)和彗星试验。诊断方法基于已知技术，包括(l)血液标志，如升高的血尿素氮浓度、升高的肌酸酐浓度、高磷酸盐血症、高钾血症或低钾血症、代谢性酸中毒和低清蛋白血症，(2)尿液标志，如削弱的尿浓缩能力、蛋白尿、管型尿、肾性血尿、不适当的尿液pH、不适当的尿液葡萄糖浓度和胱氨酸尿，(3)物理标志、成像标志和诊断标志，如大小、形状、位置和密度，(4)单核苷酸多态性(SNP),如WO2004113570A2中所述，("指示肾病的遗传i普(geneticprofile),(6)指示肾病的蛋白质组谱(proteomicprofile)和(7)指示肾病的代谢谱(metabolicprofile)。基于这种方法的这些诊断方法和装置(例如试验片、ELISA试验和彗星试验)是技术人员如科学家和卫生保健专业人员平常可获得的，有许多也是消费者可获得的，例如HeskaCorporation(FortCollinsColorado)的检测尿液中少量清蛋白(;f敖量清蛋白尿)的E.R.D,HealthScreenUrineTests。成套装置还包括信息使用本发明的组合物和方法将会改善肾功能。在一些实施方案中，成套装置还包括在单独包装中的一种或多种肾脏药物。在其它实施方案中，成套装置还包括在单独包装中的一个或多个肾脏诊断装置，所述装置用以测定动物的肾功能和评估肾病的存在和严重程度。可用于本发明的肾脏诊断装置包括任何适合于测定动物的肾功能和评估肾病的存在和严重程度的装置。优选地诊断方法包括血清尿素氮(SUN)、肌酸酐水平、尿液比重和DNA损伤，包括对清蛋白的尿液化验(如USPN6,589,748、USPN6,447,989和USPAN20050026225中所述)和彗星试验。诊断方法基于已知技术，包括(l)血液标志，如升高的血尿素氮浓度、升高的肌酸酐浓度、高磷酸盐血症、高钾血症或低钾血症、代谢性酸中毒和低清蛋白血症，(2)尿液标志，如削弱的尿浓缩能力、蛋白尿、管型尿、肾性血尿、不适当的尿液pH、不适当的尿液葡萄糖浓度和胱氨酸尿，(3)物理标志、成像标志和诊断标志，如大小、形状、位置和密度，G)单核苷酸多态性(SNP),如WO2004113570A2中所述，(5)指示肾病的遗传谱，(6)指示肾病的蛋白质组谱和(7)指示肾病的代谢谱。基于这种方法的这些诊断方法和装置(例如试验片、ELISA试验和普星试验)是技术人员如科学家和卫生保健专业人员平常可获得的，有许多也是消费者可获得的，例如HeskaCorporation(FortCollinsColorado)的检测尿液中少量清蛋白(微量清蛋白尿)的E.R.D.-HealthScreenUrineTests。成套装置还包括信息使用本发明的组合物和方法将会改善肾功能。本发明的成套装置含有任何各种组合的组合物、组合物各组分、食物组合物、食物成分、肾脏药物和肾脏诊断装置。例如，一种成套装置包括食物组合物与肾脏诊断装置或肾脏药物或这两者的组合，所述食物组合物包含一种或多种食物成分和组合物的混合物。另一种成套装置包括在单独包装中的组合物各组分和在一个或多个单独包装中的一种或多种食物成分，加上或不加上在单独包装中的肾脏药物或肾脏诊断装置。技术人员可以创建出众多这种组合。在另一个方面，本发明提供用以传达关于以下之一或多者的信息或指导的工具(l)使用包含肾功能改善量的一种或多种抗氧化剂和减少量的蛋白质和/或磷的组合物来改善肾功能，(2)混合和给予以下之一或多者组合物、组合物各组分、食物组合物、食物成分和肾脏药物以及关于使用本发明的肾脏诊断装置的信息或指导，和(3)使用本发明的成套装置来改善肾功能。所述工具包括含有所述信息或指导的文件、数字存储介质、光存储介质、音频显示或视频显示。在某些实施方案中，传达工具包括含有所述信息或指导的文件、数字存储介质、光存储介质、音频显示或视频显示。优选地，传达工具是含有这种信息或指导的显示的网站或小册子、产品标签、包装插页、广告或视频显示。有用的信息包括以下之一或多者(l)合并和给予组合物、组合物各组分、食物组合物、食物成分和肾脏药物的方法和技术，(2)关于使用肾脏诊断装置的信息，(3)关于组合使用本发明与其它药物可能导致的副作用的详情和(4)在对本发明及其应用有疑问的情况下关于动物使用的联系信息。有用的指导包括剂量、给予量和频率及给予途径。传达工具可用于指导有关动物使用本发明的好处和传达给予动物本发明的认可方法。在又一个方面，本发明提供包含肾功能改善量的一种或多种抗氧化剂和减少量的蛋白质和/或磷的组合物用于制备药物的用途，所述减少量是相比于通常给同一物种或品种的健康动物推荐的蛋白质和磷的最大量而言的。在另一个方面，本发明提供这种组合物用于制备用以改善肾功能的药物的用途。一般来说这样制备药物将化合物或组合物与赋形剂、緩冲剂、粘合剂、增塑剂、着色剂、牙希释剂、压缩剂(compressingagent)、润滑剂、矫口未剂、湿润剂和才支术人员熟知可用于生产药物的其它成分进行混合，然后配制出适合于给予动物的药物。本发明组合物、方法和成套装置可用于给易遭受或已遭受肾功能低下的动物降低发病率和死亡率和用于改善肾功能。实施例本发明可通过以下的其优选实施方案的实施例作进一步的说明，不过应认识到，加入这些实施例仅出于说明的目的，并不意在限制本发明的范围，除非另外具体指明。实施例1对二十四只老年狗进行初始GFR评估，称重，然后分配三种食物之一。大约在研究前两个星期，所有的狗都检测微量清蛋白尿，测量血压，由血清石典海醇清除估计GFR和完成DEXA分析。本研究所用的三种食物是第一对照食物、第二对照食物和干燥一年的试验食物。对照食物1模仿美国典型的干狗粮的营养复合物。对照食物2与对照食物1类似，但限制磷和钙，增强维生素E和C。试验食物与对照食物1和2类似，但限制蛋白质、钙和磷，增强维生素E和C。在研究的第1天，给动物受试者抽血，然后祠喂适当的食物。记录初始体重，并在整个研究过程中记录每日食物摄取量。伺喂动物以在为期一年的研究中保持体重。在本研究的第120天或差不多120天，所有的动物都用五^f介钩端螺i走体菌苗(fivewayleptovaccine)进行接种(都是灭活疫苗)。大约两个星期后，给动物抽血，确定接种反应。再给动物接种一次，确定二级反应。在本研究的大约六个月后，估测动物的GFR，完成DEXA分析，量取血压和进行血液分析。从本研究开始起大约一年后，执行相同的这一套分析。对照食物和试验食物的成分在表l中描述。表1对照食物和试验食物的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>本试验的结果在表2中显示。如表2所示，饲喂试验食物的狗在一年的试验过程中显示GFR提高。饲喂无营养物限制和抗氧化剂增强的对照食物1的狗，显示轻孩么的GFR提高，但该增加显著低于饲喂试验食物的狗。最后，祠喂限制磷和增强抗氧化剂的对照食物2的狗，在本研究的前六个月过程中显示GFR提高，但接着在本研究的后六个月过程中GFR显著降低。而且如表2所示，狗显示出肌酸酐浓度与血清尿素氮浓度的正相关性——随着肌酸酐浓度的下降，血清尿素氮浓度也下降。同样，狗显示出磷浓度与血清尿素氮浓度的正相关性。相反，狗显示出血清尿素氮浓度与GFR的负相关性一一随着血清尿素氮浓度浓度的下降，GFR提高。表2血清尿素氮浓度的变化血清尿素氮浓度的变化<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在本说明书中公开的是本发明典型的优选实施方案，而且虽然采用了特定的术语，但它们只是以一般的和非限制的意义使用而不是出于限制目的使用，故本发明的范围由以下权利要求书阐明。显然，根据以上教导，有可能作出本发明的许多修改和变化。因此应认识到，本发明除可按具体的描述实施外，还可在所附权利要求书的范围内实施。权利要求1.一种适合于改善动物的肾功能的组合物，所述组合物包含肾功能改善量的一种或多种抗氧化剂和减少量的蛋白质和/或磷，所述减少量是相比于通常给同一物种或品种的健康动物推荐的蛋白质和磷的最大量而言的。2.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含至少约10mg/kg的一种或多种抗氧化剂。3.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含约14%至约23%的蛋白质。4.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含约0.2%至约0.75%的磷。5.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含至少约10mg/kg的一种或多种抗氧化剂、约14%至约23%的蛋白质和约0.2%至约0.75%的磷。6.权利要求l的组合物，其中所述抗氧化剂是P-胡萝卜素、励、辅酶QIO(泛醌)、叶黄素、生育三烯醇、大豆异黄酮、S-腺苷甲硫氨酸、谷胱甘肽、牛磺酸、N-乙酰半胱氨酸、维生素E、维生素C、a-硫辛酸和L-肉碱。7.权利要求1的组合物，其中所述抗氧化剂是维生素C和維生素E。8.权利要求7的组合物，其中所述组合物包含约25至约2000mg/kg的维生素C、约300至约2000IU/kg的维生素E、约14%至约23%的蛋白质和约0.2%至约0.75%的磷。9.权利要求l的组合物，其中所述动物是犬科动物或猫科动物。10.—种用以改善动物的肾功能的方法，所述方法包括使动物保持包括食物组合物的膳食，所述食物组合物包含一种或多种抗氧化剂以及蛋白质和磷，所述蛋白质和磷的量低于通常给同一物种或品种的健康动物推荐的最大量。11.权利要求10的方法，其中所述组合物包含至少约10mg/kg的一种或多种抗氧化剂。12.权利要求10的方法，其中所述组合物包含约14%至约23%的蛋白质。13.权利要求10的方法，其中所述组合物包含约0.2%至约0.75%的磷。14.权利要求10的方法，其中所述组合物包含至少约10mg/kg的一种或多种抗氧化剂、约14%至约23%的蛋白质和约0.2%至约0.75%的磷。15.权利要求10的方法，其中所述抗氧化剂是|3-胡萝卜素、硒、辅酶Q10(泛醌)、叶黄素、生育三烯醇、大豆异黄酮、S-腺苷曱硫氨酸、谷胱甘肽、牛磺酸、N-乙酰半胱氨酸、维生素E、维生素C、a-硫辛酸和L-肉碱。16.权利要求10的方法，其中所述抗氧化剂是维生素C和维生素E。17.权利要求17的方法，其中所述组合物包含约25至约2000mg/kg的维生素C、约300至约2000DJ/kg的维生素E、约14%至约23%的蛋白质和约0.2%至约0.75%的磷。18.权利要求10的方法，其中所述动物是犬科动物或猫科动物。19.一种适合于将用以改善肾功能的组合物给予动物的成套装置，所述成套装置视对成套装置组分适宜而定，在单一包装中的单独容器中或者在虚拟包装中的单独容器中包含至少一种抗氧化剂和以下之一或多者(l)一种或多种不同的抗氧化剂，(2)—种或多种适合于动浙消费的成分，所述成分所含的蛋白质和/或磷的量相比于通常给同一物种或品种的健康动物推荐的蛋白质和/或磷的最大量是减少的，(3)—种或多种肾脏药物，(4)一种或多种肾脏诊断装置，(5)如何将各抗氧化剂、各成分和其它各组分进行组合以产生用以改善肾功能的组合物的说明，和(6)如何使用本发明的各抗氧化剂和其它各组分来改善肾功能的说明。20.权利要求19的成套装置，所述成套装置包含一个容器中的至少约25至约2000mg/kg的维生素C、单独容器中的约300至约2000IU/kg的维生素E、和单独容器中的包含约14%至约23%的蛋白质和约0.2%至约0.75%的磷的食物组合物。21.—种用以传达信息或指导的工具，所述信息或指导用于以下之一或多者(1)使用包含肾功能改善量的一种或多种抗氧化剂和减少量的蛋白质和/或磷的组合物来改善肾功能，(2)混合和给予以下之一或多者组合物、组合物各组分、食物组合物、食物成分和肾脏药物以及有关使用本发明的肾脏诊断装置的信息或指导，和(3)使用本发明的成套装置来改善肾功能，所述工具包括含有所缘信息或指导的文件、数字存储介质、光存储介质、音频显示或视频显示。22.权利要求21的工具，所述工具选自显示的网站、小册子、产品标签、包装插页、广告或一见频显示。23.组合物在制备用以改善肾功能的药物中的用途，所述组合物包含肾功能改善量的一种或多种抗氧化剂和减少量的蛋白质和/或磷，所述减少量是相比于通常给同一物种或品种的健康动物推荐的蛋白质和磷的最大量而言的。全文摘要本发明提供用以改善肾功能的组合物，所述组合物包含肾功能改善量的一种或多种抗氧化剂和减少量的蛋白质和/或磷，所述减少量是相比于通常给同一物种或品种的健康动物推荐的蛋白质和磷的最大量而言的，本发明还提供用以改善肾功能的方法，所述方法包括将这种组合物给予易遭受或已遭受肾病或肾功能受损的动物。在一个优选的实施方案中，所述组合物是可用于改善肾功能的食物组合物。文档编号A23K1/18GK101132700SQ200580048785公开日2008年2月27日申请日期2005年12月29日优先权日2004年12月29日发明者D·E·朱厄尔申请人:希尔氏宠物营养品公司